como ejercen las drogas su efecto terapeutico
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F A R M A C O D I N A M I A : Tema 8
INDICE DEL CAPÍTULOINDICE DEL CAPÍTULOINDICE DEL CAPÍTULOINDICE DEL CAPÍTULO
•TEMA 7TEMA 7TEMA 7TEMA 7: Fundamentos y principios históricos: obtención e interpretación de las : Fundamentos y principios históricos: obtención e interpretación de las : Fundamentos y principios históricos: obtención e interpretación de las : Fundamentos y principios históricos: obtención e interpretación de las
curvas dosis curvas dosis curvas dosis curvas dosis –––– respuesta. Farmacología de agonistas y agonistas parcialesrespuesta. Farmacología de agonistas y agonistas parcialesrespuesta. Farmacología de agonistas y agonistas parcialesrespuesta. Farmacología de agonistas y agonistas parciales
•TEMA 8TEMA 8TEMA 8TEMA 8: Antagonismo y Sinergismo Farmacológico: Antagonismo y Sinergismo Farmacológico: Antagonismo y Sinergismo Farmacológico: Antagonismo y Sinergismo Farmacológico
•TEMA 9TEMA 9TEMA 9TEMA 9: Caracterización del complejo droga : Caracterización del complejo droga : Caracterización del complejo droga : Caracterización del complejo droga –––– receptorreceptorreceptorreceptor
•TEMA 10TEMA 10TEMA 10TEMA 10: ¿Cómo se unen las drogas a sus receptores?: ¿Cómo se unen las drogas a sus receptores?: ¿Cómo se unen las drogas a sus receptores?: ¿Cómo se unen las drogas a sus receptores? Estudios de ligamen del Estudios de ligamen del Estudios de ligamen del Estudios de ligamen del
complejo droga complejo droga complejo droga complejo droga –––– receptorreceptorreceptorreceptor
C A P Í T U L O 2: ¿Cómo las drogas ejercen sus efectos terapéuticos?
complejo droga complejo droga complejo droga complejo droga –––– receptorreceptorreceptorreceptor
•TEMA 11TEMA 11TEMA 11TEMA 11: Adaptación celular al uso crónico de drogas: Adaptación celular al uso crónico de drogas: Adaptación celular al uso crónico de drogas: Adaptación celular al uso crónico de drogas
TEMA 12TEMA 12TEMA 12TEMA 12 Desarrollo de drogas sitioDesarrollo de drogas sitioDesarrollo de drogas sitioDesarrollo de drogas sitio----dirigidas, principios de la terapia génicadirigidas, principios de la terapia génicadirigidas, principios de la terapia génicadirigidas, principios de la terapia génica
•TEMA 13TEMA 13TEMA 13TEMA 13 RECAPITULACIÓN DE CONCEPTOS: Pavimentando mi Camino a la RECAPITULACIÓN DE CONCEPTOS: Pavimentando mi Camino a la RECAPITULACIÓN DE CONCEPTOS: Pavimentando mi Camino a la RECAPITULACIÓN DE CONCEPTOS: Pavimentando mi Camino a la
ClínicaClínicaClínicaClínica
Principios de farmacodinamia:La farmacodinamia explica los mecanismos de acción de las drogas. Losestudios farmacodinámicos están dirigidos a dilucidar cuales son los“receptores biológicos” donde actúan las drogas y entender los mecanismosfisiológicos y moleculares que explican la actividad de las drogas en lasdistintas células, y en definitiva en el ser humano. Algunos conceptos propiosque investiga la farmacodinamia son:
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la potencia de las drogas para producir su efecto,
la afinidad y estero-especificidad de su unión a los receptores,
la actividad intrínseca o la eficacia de las drogas,
mecanismos de acción intra o extracelular.
Tipos de receptores fisiológicos y oportunidades para el desarrollo de agonistas
y antagonistas
La farmacodinámia se refiere al estudio de mecanismos de acción de las drogas, los que implica un acabado conocimiento de la biología celular y de la estructura y función de proteínas.
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Esta parte de la farmacología se enriquece con los nuevos descubrimientos de la biología celular, porque permite utilizar estos hallazgos para interpretar la acción de los medicamentos a nivel celular y molecular.Sin embargo, todos los hallazgos que se hagan en sistemas celulares deben ser evaluados en animales de experimentación y eventualmente en el hombre.
Las 4 familias principales de receptores fisiológicos:
1. Canales iónicos activados por ligando
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2. Acoplados a proteína G
3. Con actividad enzimática tirosina quinasa
4. Nucleares que cambian la expresión génica
Esquema simplificado de los 4 principales tipos de receptores fisiológicos
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B: Mas de 50% de los fármacos en uso hoy interactúan con este tipo de receptores e incluyen: antagonistas de histamina, acetilcolina,
A: Drogas que interactúan con estos canales iónicos incluyen agonistas y antagonistas nicotínicos, antieméticos, ansiolíticos, etc.
Medicamentos que interactúan con los distintos tipos de receptores.
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incluyen: antagonistas de histamina, acetilcolina, o ß2-agonistas y opioides
C: Drogas que interactúan con esta familia de receptores incluyen antineoplásicos, la insulina y el desarrollo de nuevos AINES etc.
D: Medicamentos relacionados con estos receptores incluyen esteroides con propiedades antiinflamatorias, glucocorticoides y la amplia familia de esteroides sexuales
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El receptor de trombina pertenece a una nueva familia de receptores que se caracterizan porque el segmento amino
terminal es hidrolizada por una proteasa, lo que determina su activación.
Propiedades de los receptores:1. Gran afinidad y selectividad por
sus ligandos2. Estereo-selectividad de ligamen3. Cascada de señalización
Acuñó el término receptores” al referirse a “the receptive substance fot
nicotine” (1906)
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3. Cascada de señalización intracelular
4. Efecto multiplicador: un ligando muchos 50-100 mensajeros intracelulares
5. Síntesis y reciclaje en la membrana
6. Modulación y regulación por ligandos
J.N.LangleyJ.N.Langley
Los medicamentos tienen distintos blancos en la célula:
1. Proteínas de membrana (receptores, canales, transportadores, enzimas, etc)
2. Proteínas intracelulares: enzima
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2. Proteínas intracelulares: enzima citosólicas,enzimas de membrana de organelos.
3. Organelos intracelulares: ribosomas, mitocondrias, etc
4. Ácidos nucleicos5. Otros
Desde la perspectiva de la farmacodinamia, los medicamentos son:
1.Agonistas: interactúan con proteínas y promueven su actividad como si fueran
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promueven su actividad como si fueran actividades endógenas o sustratos.
1.Antagonistas: se unen a proteínas y bloquean su actividad biológica
J. A. CLARK planteó la teoría de la ocupación, el primer mecanismo de acción de
las drogas:Clark postuló que las drogas se unen a receptores biológicos de acuerdo con el siguiente
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acuerdo con el siguiente equilibrio:
Dependiendo de la concentración, las drogas ocuparían todos los receptores; el efecto final depende del número de receptores ocupados.
D + R (DR) efecto biológico
Los primeros resultados experimentales apoyan las ideas de Clark
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De acuerdo a esta teoría, si la concentración de la droga, o la dosis, espequeña, se forma poco complejo, y por lo tanto, la respuesta es pequeña.A medida que aumenta la dosis, el efecto es proporcional y linealmentemayor, hasta llegar a la respuesta máxima, que corresponde a la ocupaciónde todos los receptores del tejido.
Antagonista competitivo Ach vs atropina
Datos de la literatura reafirman validez de los postulados de Clark y abren aplicaciones a la clínica.
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Esta formulación matemática de Clark,
relaciona la concentración de la droga con el efecto,
permitiendo comparar las drogas por sus Kds, o las potencias relativas.
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o las potencias relativas.
La determinación de las Kds, permitió, por primera vez, dilucidar algunas características del complejo droga-
receptor.
Derivación gráfica de las Kds, a través de las curvas dosis-respuesta
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Existen varias formas para calcular gráficamente las Kds. La gran mayoría de los estudios usan curvas semilogarítmicas (% efecto vs log dosis), que generan curvas sigmoideas cuya parte central es una recta.
Derivación gráfica de la potencia de las drogas basados en la Teoría de Clark, y clasificación de las drogas basadas en su
estructura química.
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Primeras conceptualizaciones de la estructura de los receptores, las realizaron
los farmacólogos mucho antes de su clonación
Potencia relativa de análogos estructurales de la acetilcolina, definen los requisitos estructurales
de su unión al receptor muscarínico
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Caracterización y especificidad de un receptor para nucleótidos en las plaquetas
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Aplicación de
conceptos:
¿Cuál de estos compuestos es el más activo? y ¿por qué?
Comparación de la potencia relativa y la eficacia de
dos drogas estructuralmente similares (A y B).
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Aplicación de conceptos:
Compare los resultados de las drogas A y B del gráfico A y los gráfico B.
Defina la naturaleza farmacodinámica de cada droga.
De la curva dosis respuesta se obtienen 4 parámetros clásicos:
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1: Potencia de la droga que determina la afinidad de la droga por su receptor. La potencia se define como 1/Kd2: La eficacia de una droga, que se refiere a la cuantía del 2: La eficacia de una droga, que se refiere a la cuantía del efecto máximo.3: La pendiente de la curva da alguna idea de su eventual toxicidad4: De las curvas dosis respuesta hay que separar el efecto beneficioso de una droga de sus efectos secundarios, por ejemplo en el caso de la morfina hay que separar su efecto analgésico de la depresión del centro respiratorio que causa la toxicidad de esta droga.
AGONISTAS PARCIALES:
Estas drogas se caracterizan porque su eficacia(respuesta máxima) es menor que la de drogasestructuralmente símiles. Algunos agonistasparciales tiene además menos potencia que el
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parciales tiene además menos potencia que elcompuesto prototipo. En clínica se usan tantoagonistas completos como agonistas parciales.Entre los agonistas parciales investigue a lacodeína, la succinilcolina, y algunos antagonistasbeta-adrenérgicos.
LOS AGONISTAS PARCIALESSustituyentes alquilos en el grupo éster de la acetilcolina demostró que el óptimo era el metilo. Cadenas mas largas aumentan la Kd, y pueden disminuir la potencia y la eficacia. Estas drogas se
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eficacia. Estas drogas se llaman agonistas parciales.
Aplicación de concepto:
Deduzca aspectos de la interacción
de estos compuestos con el receptor
nicotínico. ¿Por qué cadenas con 6-
8 carbones disminuyen tanto la
potencia como la eficacia?
La codeína, un analgésico oral que actúa como un agonista parcial
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La sustitución de un grupo OH en la morfina por un grupo OCH3 , como en la
codeína, hace que ésta sea un agonista parcial. La codeína es menos potente y eficaz que la morfina. Además, esta droga se administra por vía oral.
¿Por qué?
Agonistas inversos, un nuevo mecanismo de acción para células que sobre expresan
receptores.
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Algunas benzodiazepinas y antagonistas como el losartán y la famotidina son agonistas inversos. Su uso clínico implica
novedades farmacodinámicas.
Estereo-especificidad de las drogas
Este concepto dice que los receptores reconocen en formaestereo-selectiva las drogas. Muchas drogas presentan centrosquirales (carbono asimétrico). Químicamente es posible separar
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quirales (carbono asimétrico). Químicamente es posible separarcada enantiómero; uno de ellos es generalmente mucho maspotente que el otro. Es decir, los dos enantiómeros no forman elmismo complejo DR.
¿Por qué? ¿Qué agrega este hallazgo a la formación del complejo DR de acuerdo con
Clark?
Potencia relativa de los enantiómerosF A R M A C O D I N A M I A : Tema 7
Las drogas que tienen centros quirales generalmente se utilizan como compuestos
racémicos.
Uno de los enantiómeros es generalmente el
compuesto activo; su actividad farmacodinámica
puede ser modificado por el otro enantiómero.
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Este es el caso del labetalol , uno de los isómeros del
labetalol es un agonista α-adrenérgico mientras otro es
un antagonista α-adrenérgico; sin embargo la potencia
del antagonista es mayor que la del agonista.
Por eso esta droga es un antagonista β-adrenérgico con
actividad como antagonista α-adrenérgicos.