Colangitis Biliar Primaria (CBP). Nuevas opcionesterapéuticas.

XVII Jornadas de Avances en Hepatología.

Unidad de Aparato DigestivoHospital Universitario Fundación Alcorcón.

Malaga, 18 y 19 de Mayo de 2018

Conrado Fernández Rodriguez

CBP y respuesta incompleta al AUDC.

1. Levy C Am J Gastroenterol 2018; 113:56–57; 2. Lammers WJ et al . Neth J Med 2016;74:240–246.

• Alrededor del 30% de pacientes con CBP presentan una respuestainsuficiente al AUDC1

• La identificación precoz de este subgrupo es clave porque se asocia a peorsupervivencia libre de transplante: 60% vs. 87% con una mediana deseguimiento de 8,8 años2

• Por lo tanto, estos pacientes deben ser valorados para segunda línea detratamiento.

Farmaco Estudio Eficacia Seguridad ReferenciaAzatioprina Aleatorizado ,

multicéntrico, doble ciego con placebo (n=236).

No clara Leucopenia, neoplasia Crowe et al Gastro 1980

Clorambucil Aleatorizado con observación (n=24)

Bioquimica Mielosupresión Hoofnagle et al Gastroenterology1986

Ciclosporina vs Placebo

Aleatorizado (n=29) Supervencia Disfunción renal, HTA Wiesner et al NEJM 1990

AUDC+Placebo Vs AUDC+Prednisolona

Aleatorizado con placebo (n=30)

Histologica Osteoporosis, Sindrome de Cushing

Leuschner 1996

Budesonida+AUDC vs AUDC

Aleatorizado n=77Aleatorizado (n=62)

Histologica no bioquímicaBioquimica no histologica

Disminución de la DMO. Trombosis portal

Rautianinen Hepatol 2005Hirchfeld et al EASL2018

Metotrexate + AUDC vs Placebo + AUDC

Aleatorizado (n=263) No Mielosupresión, fatiga, fibrosis pulmonar

Coombes Hepatologyu 2005

Micofenolato Piloto (n=25) No Anemia, leucopenia, disnea, dolor toracico

Talawalkar et al J Clin Gastroenterol2005

Rituximab Piloto (N=14) No Pénfigo mucocutaneo, disnea, Steven‐Johnson, NecrolisisEpidermica tóxica

Myers et al AM J Gastro 2013

Ustekinumab Fase II (n)=20 No No EEAA graves Hircschfeld GM et al Hepatology 2016

Evidencia a favor de la eficacia del AUDC en la CBPEn pacientes con respuesta bioquímica

adecuada, el AUDC:

• Mejora la bioquimica hepatica• Retrasa la progression histológica• Incrementa la supervivencia libre de trasplante y la 

supervivencia global

Mecanismo de acción del AUDC• “Diluye” el pool de AB hidrofobicos y termina

predominando el AUDC• Estimula la secrecion de AB• Citoproteccion (Estabiliza la membrana de los

hepatocitos”• Inmumomodulador (Anti‐inflamatorio)

1. Poupon RE, et al. Gastroenterology. 1997;113:884‐890. 2. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009;51:237‐267.

UDCA(n=273)

Efecto de la respuesta al AUDC en la supervivencia

Responders

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Survival

0  2  4  6  8  10  12  14  16

Mayo Score

Standardized Population

UDCA Responders

Time (years)

Survival

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.50  2  4  6  8  10  12  14  16

Time (years)

Mayo Score

Standardized Population

UDCA Nonresponders

Nonresponders

• Patients receiving UDCA have a delayed rate of histological progression to cirrhosis1

• Using Barcelona criteria, biochemical response to UDCA after 1 year is associated with a similar survival to the matched control population2

• Survival of patients without biochemical response was lower than that estimated for the Spanish population (P<0.001) although higher than that predicted by the Mayo model2

1. Poupon R. J Hepatol. 2010;52(5):745‐758;2. Parés A, et al. Gastroenterology. 2006;130(3):715‐720.

Descenso en la tasa de trasplantes y de nuevos candidatos a trasplante por CBP desde la introducción  del AUDC

Lee J et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5 1313–1315

Criterios bioquimícos de respuesta óptima al AUDC 

1. Parés A, et al. Gastroenterology. 2006;130(3):715‐720. 2. Corpechot C, et al. Hepatology. 2008;48(3):871‐877. 3. Kuiper EMM, et al. Gastroenterology. 2009;136(4):1281‐1287. 4. Kumagi T, et al. Am J Gastroenterol. 2010;105(10):2186‐2194. 5. Angulo P, et al. Liver. 1999;19(2):115‐121. 6. Momah N, et al. Liver Int. 2012;32(5):790‐795. 7. Corpechot C, et al. J Hepatol. 2011;55(6):1361‐1367. 8. Zhang LN, et al. Hepatology. 2013;58(1):264‐272. 

Endpoint Criteria 1 Year After UDCA

ALP Bilirubin Other

Response Criteria

Barcelona1 40% decrease or normalization ‐ ‐

Paris I2 ≤3x ULN ≤1 mg/dL AST ≤2x ULN

Rotterdam3 ‐ Normalization Albumin normalizationa

Toronto Ib,4 <1.67x ULN ‐ ‐

Mayo Ic,5 <2x ULN ‐ Mayo risk score <4.5

Modified Response Criteria

Mayo II6 ≤1.67x ULN ≤1 mg/dL ‐

Paris II7 ≤1.5x ULN ≤1 mg/dL AST ≤1.5x ULN

Early Biochemical Response8

Biochemical response (Paris, Barcelona, or Toronto criteria) as early as 6 months after UDCA therapy predicts long‐term 

outcomes of PBC

aAlbumin and bilirubin normalization when 1 or both were abnormal at baseline; albumin OR bilirubin normalization when both were abnormal at baseline.bDetermined after 2 years of UDCA therapy.cDetermined after 6 months of UDCA therapy.

Peor pronostico Mejor pronosticoEdad< 50 años Edad > 50 añosHombre MujerPresencia de síntomas Ausencia de síntomasAlbumina baja y bilirrubina elevada Albumina y bilirrubina normalesElastografía de transición >9,6 Kpa o progresión ≥ 2,1 KPa/anual

Elastografía de transición 9,6 Kpa o progresión < 2,1 KPa/anual

ANA+ (SP‐100 y GP‐210) Ausencia de ANA +Ductopenia No ductopeniaHepatitis de la interfase Ausencia de hepatitis de la interfaseFibrosis avanzada Fibrosis leve

Estudio Global en CBP: Objetivos (“End‐points”) sobre valoración del pronóstico en CBP.

• Objetivo: Determinar el significado pronostico de los niveles sericos de FAL y BT y su utilidad como marcadoresindirectos para estudios clinicos de CBP. 

• Poblacion del estudio: Pacientes tratados y no tratados con AUDC y diagnosticados de CBP segun las guias Europeas y Americanas.

• Diseño: Metaanalisis de datos de 4845 pacientes realizado mediante “Global PBC Study”, un estudio internacional y multicentrico entre 15 centros, 8 Europeos y Nortemericanos.

• Objetivo primario: Compuesto de transplante hepatico y fallecimiento.

Lammers WJ, et al. Gastroenterology. 2014;147(6):1338‐1349.e5. 

Marcadores pronósticos: Los niveles mas bajos de FAL y BT se asocian a mayor supervivencia libre de trasplante

• Lower ALP and bilirubin levels were associated with longer transplant‐free survival time

Lammers WJ, et al. Gastroenterology. 2014;147(6):1338‐1349.e5. 

“Alkaline phosphatase and bilirubin levels strongly correlate with the ultimate outcomes of death and liver transplantation in patients with PBC; the lower the alkaline phosphatase and bilirubin levels the better the transplant‐free survival times. This robust analysis suggests that these variables can reasonably beregarded as useful surrogate end points in clinical trials.” – Global PBC Study Group

Capacidad pronóstica reforzada de la combinacion FAL y Bilirrubina

Lammers WJ, et al. Gastroenterology. 2014;147(6):1338‐1349.e5. 

http://www.globalpbc.com/globe

AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; AP, alkaline phosphatase; EASL, European Association for the Study of the Liver.Lindor KD, et al. Hepatology. 2009;50(1):291‐308. 2. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009;51(2):237‐267.

Los tres pilares del manejo de la CBP

*E.g. Fibrates, budesonideEASL CPG PBC. J Hepatol 2017;67:145–72

Primary biliary cholangitisPrevent end‐stage liver disease and manage associated symptoms

1. Stratify risk and treat

UDCAFor all (13–15 mg/kg/day)

UDCA responder (low‐risk disease)

Individualized follow‐up According to symptom burden and disease stage

Monitoring based on Bilirubin, ALP, AST, albumin, platelet count, 

and elastography

Inadequate UDCA responder

? Features of AIH

2. Stage and survey

Disease staging Serum liver tests, US, elastography

Cirrhosis

bilirubin and/or decompensated 

disease

Refer to expert centre/transplant 

centre

Clinical audit standards Reference network consultation

HCC + varices screening

3. Manage actively

Symptom evaluation/active management 

• Pruritus • Fatigue • Sicca complex • Bone density • Co‐existent autoimmune disease

Actively manage as per guidelinesOffer information about patient support 

groups

Intractable symptoms

Refer to expert centre

Assess biochemical response at 1 year 

goal: identification of low‐ and high‐risk patients

Add 2nd‐line therapyObeticholic acid

Off‐label*Clinical trials

Acido Obeticólico: Agonista potente FXR como nueva opción terapéutica en la CBP

1. Eloranta JJ, Kullak‐Ublick GA. Physiology (Bethesda). 2008;23:286‐295. 2. Modica S et al. Nucl Recept Signal. 2010;8:e005. 3. Lefebvre P et al. Physiol Rev. 2009;89(1):147‐191. 4. Claudel T et al. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(8):867‐878. 5. US Food and Drug Administration [página de inicio en Internet]. Intercept advisory committee briefing document. [actualizado el 7 de abril de 2016; citado el 17 de abril de 2016]. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/gastrointestinaldrugsadvisorycommittee/ucm494110.pdf.

Los mecanismos descritos para el FXR no necesariamente se han demostrado para OCALIVA

PROCESOS BIOLÓGICOS INFLUIDOS POR LA ACTIVACIÓN 

DEL FXR

HOMEOSTASIS DE LOS ÁCIDOS BILIARES INFLAMACIÓN FIBROSIS

• inflamación hepática• inflamación intestinal

• de la síntesis de ácidos biliares• de la excreción de ácidos biliares• de la absorción/recaptación de ácidos biliares

• inhibe la progresión de la fibrosis hepática y favorece la curación

• inhibe la actividad de las células estrelladas del hígado

Hígado

Intestino

HígadoHígado

Intestino

Evaluación de la eficacia y de la tolerancia de OCA en los pacientes con CBP de alto riesgo

Criterios de inclusión

• Diagnóstico de CBP

– Tratados con AUDC durante ≥12 meses (dosis estable durante ≥3 meses)

O– Intolerancia al AUDC (sin AUDC

desde ≥3 meses antes)

• Nivel de FA ≥1,67 x LSNY/O

• Nivel de Bb total > LSN <2 x LSN

Placebo (n = 73)

OCA, 10 mg/día (n = 73)

Ajuste de dosis (n = 70) Mantenimiento con 5 mg/día (n = 36)

Aumento hasta 10 mg/día (n = 33)

Mes

12 meses de tratamiento doble ciego (población ITT, n = 216)

+/- AUDC

«Ajuste de dosis»: la dosis se incrementó de 5 mg a 10 mg a los 6 meses si no se había alcanzado el criterio de valoración principal compuesto y si la tolerancia era satisfactoria

Nevens F, et al. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):631‐43

Criterio compuesto de eficacia: 

Porcentaje de pacientes que alcanzan a los 12 meses un nivel de:

FA <1,67 LSN Y Disminución de FA ≥15 % (desde el valor basal) Y Bilirrubina total ≤ LSN

*+/‐ UDCAMissing values were considered a non‐response. P‐value obtained using CMH test stratified by randomization strata factor.Nevens F, et al. Presented at The EASL International Liver Congress 2015; April 9‐13, 2014; London, United Kingdom (abstract O168).

7/733270

3473

Estudio Fase III POISE. Tasa de alcance del objetivo primario

OCA mejora los marcadores de colestasis, lesión hepatocelular inflamatorios e inmunológicos.

* * *

GGT (U/L) ALT (U/L) AST (U/L)

Evol

ució

n de

los

mar

cado

res

anal

ítico

s de

sde

bas

al

hast

a el

mes

12

(med

ia +

/ des

v. e

st.)

Nevens F, et al. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):631‐43

Beneficio clínico en los pacientes que no cumplen el criterio compuesto de eficacia del POISE

Estimated Risk Change After 12 Months of Treatment

• 12 Months of OCA treatment was associated with a significant benefit in projected risk in patients not achieving the POISE response criteria using both risk scores (p<0.01 for both)

IQR: Interquartile range**p<0.01 for both OCA treatment groups for UK‐PBC and Global PBC prognostic models. p‐value for comparing active treatments to Placebo is obtained using the Wilcoxon rank‐sum test.Harms M, et al. Presented at EASL, 52nd International Congress; 2017; Amsterdam, Netherlands (Poster 378).

-10

-5

0

5

10

Years5 10 15

Variación en la estimación del riesgo tras 12 meses de tratamiento en los pacientes que no cumplen el criterio compuesto de eficacia del POISE

Seguridad y efectos adversos: Incidencia de prurito. 

20

Nevens F, et al. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):631‐43

0-6 Months >6 Months

*+/‐ AUDCMayo MJ et al. Presentado en The EASL International Liver Congress 2016; 13‐17 de abril de 2016; Barcelona, España (resumen 357). 

Bajo porcentaje de discontinuaciones en los diferentes grupos a pesar de la frecuencia del prurito.

(28/73)

(45/73)

(31/70)

(38/70)

(1/70)

(22/73)

(44/73)

(7/73)

* * *

Retirada del tratamiento a causa del prurito

The Majority of Patients had Reversal or Stabilization in Fibrosis Stage after 3 Years of OCA Treatment

• Six patients (46%) showed reversal in fibrosis (1 stage, n=4; 2 stages, n=2), while 2 patients (15%) showed fibrosis worsening by 1 stage

• All 4 patients with baseline cirrhosis showed reversal of fibrosis by at least 1 stage and 3 (75%) improved to fibrosis without cirrhosis

F0=no fibrosis; F1=periportal fibrosis; F2=bridging fibrosis with rare septa; F3=bridging fibrosis with many septa; F4=incomplete cirrhosis; F5=cirrhosis

Bowlus CL, et al. Presented at EASL, 53rd International Congress; 2018; Paris, France (Poster LBP‐014).

Fibr

osis

Sta

ge

Cirrhosis

Fibrosis

• 46% mejoraron• 38% permanecieron igual• 16% empeoraron

Fibratos (Bezafibrato/Fenofibrato)

Globe and UK‐PBC scores for predicting risk in PBC patients treated with UDCA ± bezafibrate (BF)

*Globe and UK‐PBC scores calculated using data at baseline and after 1 year of treatment.Tanaka A, et al. ILC 2018, #PS‐002

• Globe and UK‐PBC scores have not been validated in patients treated with UDCA plus adjunctive drugs

• This study retrospectively validated these scores* in 890 eligible patients treated with UDCA±BF (671, 207 and 3 patients treated with UDCA only (75.4%), UDCA+BF (23.3%), and BF only)

• ‘Real’ outcomes compared to those predicted by Globe and UK‐PBC score

ROC curves for 5‐year survival

1‐specificity0.0

0.0

0.4

0.6

0.8

1.0

0.2

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Sensitivity

Globe score; AUROC = 0.886

UK‐PBC score; AUROC = 0.865

95.8%80.2%

89.1%60.9%

83.2%45.6%

UK‐PBC scoreGlobe score

Predicted by

LTx‐free survival comparison

00.0

0.4

0.6

0.8

1.0

0.2

5 10 15

LTx‐free

 survival ra

te

Follow‐up (years)

P<0.001

P=0.022

NS NS

Globe scoreUK‐PBC score

P<0.001

P=0.012

890 540 221 86Number at risk

00.0

0.4

0.6

0.8

1.0

0.2

5 10 15Follow‐up (years)

‘Real’ outcomes

LTx‐free

 survival ra

te

5 years97.8%

10 years94.8%

15 years88.6%

• Conclusions: adjunctive BF therapy in the second line significantly improved long‐term outcomes vs. those predicted by the Globe score

Bezafibrato 400 mg/día. Resultados de eficacia y seguridad: Cambios en FA y prurito (n=48)

Reig A, et al. Am J Gastroenterol. 2017 Oct 10. doi: 10.1038/ajg.2017.287.

Complete ALP RespondersN=26

Incomplete ALP RespondersN=22

ALP, alkaline phosphatase; UNL, upper normal level.

Respondedores (54%):• Rigidez 7,3 KPa, • Albúmina más alta• Edad>53 a.• APRI más bajo• UK‐PBC y Global scores más bajos

NR: Fallecimiento (n=1), transplante (n=3) o hepatocarcinoma (n=1)

Budesonide (BUD) add‐on therapy in PBC patients with an incomplete response to UDCA: Phase 3 trial

*Dose adjustment down to BUD 3 mg bid allowed if AST normal; †Data from patients with paired biopsies onlyHirschfield G, et al. ILC 2018, #GS‐011

Budesonida: Estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (NCT00746486)

• Primary objective: efficacy, safety and tolerability of UDCA + BUD vs. UDCA + placebo• 62 patients randomized and treated (ITT population) with 36 months of treatment withUDCA (12–16 mg/kg body weight/day) with or without BUD (3 mg tid*)

Improved liver histology† Improved liver function

• Pruritus: 15% (6/40) in BUD group and 31.8% in placebo group (7/22)

• SAEs: 10 in BUD group and 7 inplacebo group

Mean change from baseline (SD)

Placebo (n=40)

BUD(n=22)

ALT (U/L) –0.16 (46.8) –12.1 (30.2)

AP (U/L) –8.9 (176.94) –94.5 (166.3)

Total bilirubin (mg/dL) 0.59 (2.2) –0.02 (0.4)

29,4

42,5

0

20

40

60

80

100

Placebo (n=22) BUD (n=40)

Patie

nts (%)

p=0.225

Otros fármacos en desarrollo:

• Seladelpar. Agonista PPAR‐δ.• Tropifexor (Agonista FxR, no acido biliar).

Sin embargo, se asoció a elevación grado III de ALT

Phase 2 study (CLJN452X2201) of the efficacy and safety of tropifexor in patients with PBC

*p<0.05, †p<0.01, ‡p<0.001 vs. placeboSchramm C, et al. ILC 2018, #LBO‐007

• Exploratory study of safety and efficacy of tropifexor in PBC patients on, but with an inadequate response to, UDCA therapy

• Tropifexor is a potent, investigational, non‐bile acid FXR agonist

• Tropifexor improved cholestasis and fibrosis in preclinical trials

• Treatment with 30–90 µg tropifexor for 4 weeks• Significant dose‐dependent reduction in GGT (primary endpoint), AP, ALT and AST over time• No discontinuations due to itch and no incidence of severe itch

Tropifexor 30 µg qd Tropifexor 60 µg qd Tropifexor 90 µg qd Placebo qd Treatment period

Absolute ALT

ULN

Time (days)

Mea

n A

LT (U

/L)

14 84217

100

80

40

60

00

20

28 56

*‡

**†

‡‡‡‡‡

Absolute GGT

Mea

n G

GT

(U/L

)

Time (days)14 842170 28 56

300

250

100

150

0

50

200

†

‡‡‡

‡ ULN

**

‡‡

‡‡

‡

‡

El AUDC se asocia a mayor supervivebncia libre de trasplante en pacientes con CBP:  Incluso en ausencia de mejoria bioquimica.

Harms MH, et al. ILC 2018, #PS‐008

• Global PBC study, n=3902 patients, 90% UDCA‐treated

• IPTW‐adjusted Cox regression analyses

• Overall IPTW‐adjusted HR of UDCA: 0.46 (IQR 0.40–0.52, p<0.001)

Reduction after 1‐year UDCA No reduction after 1‐year UDCA No treatment

• Conclusion: UDCA independently associated with prolonged transplant‐free survival

Adj. HR 0.61 (IQR 0.46–0.81)

P<0.001 for all comparisons

Alkaline phosphatase

0

60

80

100

70

90

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time (years)

Bilirubin

Adj. HR 0.55 (IQR 0.45–0.67)

P<0.001 for all comparisons

0

60

80

100

70

90

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time (years)

Adj. HR 0.61 (IQR 0.46–0.81)

P<0.001 for all comparisons

Alkaline phosphatase

0

60

80

100

70

90

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time (years)

100

0 2 4 5 6 7 8 9 10

transplant‐free survival 

En pacientes con CBP y respuesta incompleta al AUDC

• La identificación precoz de los pacientes con CBP no respondedores es clave en el manejo de esta patologia.

• El acido Obeticólico reduce los niveles de FA y estabiliza la BT. Esta respuesta perdura en el tiempo y ofrece beneficio clínico en todos los sub‐grupos a largo plazo incluso en los NR por los criterios del EC POISE. No se observaron EEAA graves, el prurito es el EA mas frecuente, pero la tolerancia al mismo fue mayor en la dosis titulada y mejora a largo plazo en ambos brazos de OCA.

• El bezafibrato es una alternativa terapeutica eficaz y segura para mejorar la respuestaincompleta al AUDC.

• El uso del AUDC independientemente de la calidad de la respuesta, aporta beneficios a largo plazo con respecto al no tratamiento.