Cáncer de Pulmón Estadísticas mundiales: (Globocan, 2008) durante los últimos años se ha visto que el cáncer de pulmón posee una incidencia muy parecida a su mortalidad, lo que quiere decir que realmente existe poca prevalencia de la enfermedad, casi el mismo número de pacientes que se están diagnosticando por año, se están muriendo por año (a diferencia de otros tipos de cáncer como el de mama, en el que la incidencia es muchísimo mayor que la mortalidad).

Epidemiología: Hace 100 años correspondían únicamente al 1% de los tumores diagnosticados en autopsia, sim embargo este porcentaje ha ido aumentando con el pasar de los años. Actualmente se considera una incidencia de 52.5/100000 personas por año, en EU se diagnostican aproximadamente 1.5 millones de casos y hoy en día es el segundo tipo de cáncer más frecuente a nivel mundial y el de mayor mortalidad.

En la imagen adjunta, se pueden observar lo regiones de mayor incidencia en color rojo: EU, Canadá, Europa, China (asociado a la industria del tabaco)

Con respecto a la mortalidad, como se mencionó anteriormente es muy parecido a la incidencia, 48.7/100000 personas por año, siendo el cáncer de mayor mortalidad a nivel mundial y representando ⅓ de las muertes por cáncer en Europa.

Etiología: tabaco (factor más importante), predisposición genética, exposición ocupacional o ambiental.

❖ Tabaco: • Para 1929, el doctor Lickint publica un artículo donde se menciona que los cáncer de pulmón están

asociados a personas fumadoras. • La incidencia de fumado se dispara para la Segunda Guerra Mundial, ya que era un estímulo por parte

del gobierno para los soldados que iban a la guerra. • Posterior a la guerra se empezó a ver publicidad relacionada al tabaco y su consumo, juguetes,

recomendaciones de médicos acerca de cual marca utilizar, programas televisivos donde se observa el uso del tabaco, etc.

• El doctor Richard Doll fue el primero en documentar la relación del cáncer de pulmón y el fumado, al realizar un estudio grande entre trabajadores en Inglaterra, valorando que tanto se fumaba y que tanto compromiso de la salud se asociaba al fumado, encontrando una tendencia disparada del uso del tabaco, con un aumento en la incidencia del cáncer de pulmón 20 años más tarde. Posteriormente se publicaron otros estudios con los mismos resultados, por lo que se considera una relación bien documentada.

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• El riesgo de cáncer de pulmón se duplica para quienes inician el fumado antes de los 15 años, mientras el tabaquismo pasivo contribuye en 20-30% en los casos en personas no fumadoras (difícil de documentar).

• ¿Qué sucede con el tabaquismo? Se induce la expresión del receptores y vías como por ejemplo el factor del crecimiento similar a insulina 1, AKT, K-ras, que van a llevar a un proceso de oncogénesis.

• Se ha visto que entre más se fume, mayor incidencia de cáncer existe.• Lo que mata es el tabaquismo prolongado, importante los pacientes que iniciaron siendo jóvenes,

independientemente dela cantidad de cigarros. Empezar de joven y no parar es muy dañino, sin embargo parar de fumar sí funciona, se considera que 20 años después del cese la incidencia se acerca a la del no fumador, pero nunca va a ser igual, siempre existirá un pequeño riesgo.

• Incidencia de un 15% en fumadores pasivos.

❖ Predisposición Genética: • Existe un aumento de 2-3x del riesgo de cáncer de pulmón en parientes de primer grado de pacientes

que tienen ésta enfermedad, principalmente en pacientes menores de 60 años.• Riesgo es mayor en familiares de pacientes no fumadores que desarrollan la enfermedad a edad temprana.

• Se ha asociado una alteración del cromosoma 6q con el riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores.

❖ Exposición Ambiental / Ocupacional: • Se ha asociado a asbesto, sílice, compuestos orgánicos como cloro metil-éter, diesel y polución

ambiental, metales, radón (no se mide en CR).• Partículas se pueden alojar a nivel profundo, bronquios y alveolos, y pueden alterar la función celular,

lo que lleva al desarrollo del tumor.

Histología: en términos generales, el 20% corresponde a cáncer de pulmón de células pequeñas, mientras que el resto corresponde a cáncer de pulmón de células no pequeñas, que en la actualidad se han dividido en adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas o epidermoides, carcinoma de células grandes y mixto. No usar el término de carcinoma bronquioalveolar, está en desuso y no es correcto.

Clínica: es importante ya que hay diferencias en la presentación con respecto al tipo histológico del cáncer en cuestión, la extensión de la invasión locoregional, localización del tumor y tamaño de la lesión, número de metástasis. Es un tumor muy difícil de diagnosticar meramente por clínica, y la clínica se da generalmente por evolución, son paciente con mucho tiempo de evolución de tos o disnea, por ejemplo.

Abordaje: historia y examen físico, saber desde cuando ha tenido sintomatología, cómo ha sido dicha sintomatología, laboratorios, imágenes (radiografía de tórax, TAC de tórax con contraste IV para valorar la extensión pulmonar, mediastinal, suprarrenal y hepática), pruebas de función pulmonar (importante en pacientes que requieren cirugía o radioterapia, que se necesita saber como se encuentran los pulmones), broncoscopía, gamma óseo (metástasis a hueso), TAC/RMN cerebral, PET, biopsia.

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La biopsia es de vital importancia ya que define cual va a ser el abordaje del paciente. Puede ser citología de líquido pleural o de un ganglio periférico, o una biopsia propiamente dicha de masa pulmonar (por broncoscopía, toracoscopía, mediastinoscopía, guiada por TAC) o de masa metastásica, para poder saber realmente ante que tipo de tumor estamos al frente.

Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas (SCLC)Epidemiología: anteriormente llamado carcinoma oat-cell (célula en avena), corresponde al 20% de los cánceres de pulmón, más frecuente en hombres que en mujeres, altamente asociado al fumado, histología más agresiva del cáncer de pulmón (rápido crecimiento, alto índice de metástasis -principalmente óseo y de SNC-).

Clasificación: limitada (a nivel de tórax) o extensa.

❖ Limitada: • Corresponde al 30%.• Es aquella que se puede incluir en un único campo de radiación.• Se pueden tener ganglios que estén en el mismo tórax: ganglios ipsilaterales, contralaterales, hiliares,

mediastinales y supraclaviculares.• Pacientes con derrame pleural ipsilateral.• Corresponde a I-III en la nueva clasificación TNM.

❖ Extensa: • Corresponde al 70%.• Corresponde a IV en la nueva clasificación TNM.

Sobrevida de acuerdo al TNM: la clasificación por estadio se realiza ya que no solamente brinda un parámetro de como tratar al paciente, si no que también brinda un pronóstico del mismo, siendo la sobreviva menor conforme aumenta el estadio.

Tratamiento: es un tumor altamente quimiosensible, lo que quiere decir que responde rápidamente a la quimioterapia.

❖ Limitada: • Quimioterapia y radioterapia concomicante.

❖ Extensa: • Quimioterapia, al ser una enfermedad sistémica. Si hay metástasis en SNC se da radioterapia, ya que la

quimioterapia no ingresa de manera efectiva por acción de la barrera hematoencefálica.

¿Rol de la cirugía? acá no se toma en cuenta, realmente no se considera una práctica apta.

Cuando existe enfermedad localizada y se va a utilizar tanto quimioterapia como radioterapia, se da además profilaxis a SNC, ya que la incidencia de metástasis en esta zona es muy alta, más de un 50% de pacientes con SCLC van a presentar metástasis intracraneales. La profilaxis ha logrado disminuir en 25% la incidencia

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de metástasis a 3 años, con u aumento de la sobrevida de 5.4%. Se utilizan dosis de 25 Gy en 10 fracciones o de 36 Gy en 18 fracciones. La quimioterapia utilizada se basa en Platino-Etopósido.

La respuesta al tratamiento es bastante buena, 70-90% en enfermedad limitada y 60-70% en enfermedad extensa, el problema son las recaídas, donde la mediana de sobrevida para enfermedad limitada es de 14-20 meses y de enfermedad extensa de 9-11 meses, con una tasa de sobrevida a 2 años de 40% para enfermedad limitada y menos del 5% para enfermedad extensa, y la mediana de sobrevida con más tratamiento es de 4-5 meses.

Existen múltiple esquemas que se han probado pero que no han logrado dar el beneficio que se obtiene con el Platino-Etopósido, tratamiento que se utiliza desde los 80s.

Cáncer de Pulmón de Células NO Pequeñas (NSCLC)Epidemiología: corresponde al 80% restante de cánceres de pulmón, su incidencia y mortalidad va en aumento (aunque en los últimos años se ha mantenido).

Presentación Clínica: 40% de los pacientes diagnosticados con cáncer pulmonar presentan inicialmente signos y síntomas de extensión intratoráxica, es decir que ya vienen con enfermedad fuera del tórax, lo que hace que los pacientes llegan a consultar ya con la enfermedad avanzada. Casi ⅓ de los signos y síntomas están dados por enfermedad metastásica. Aproximadamente 10% de los pacientes desarrollan síndromes paraneoplásicos como hipercalcemia, Secreción Inapropiada de Hormona Antidiurética, Síndrome de Cushing.

Histología: se subclasifica en adenocarcinoma, escamoso, células grandes e inespecíficos o mixtos. Esto es importante ya que da una idea del pronóstico y del tratamiento, y del manejo que se le debe dar al paciente.

❖ Pronósticos por histología: Se sabe que el adenocarcinoma probablemente tiene una sobrevida mejor que los otros tipos de cáncer, como se puede observar en el gráfico adjunto con datos del HSJD hasta el 2008.

Estadiaje: se considera fundamental para el cáncer de pulmón. En el estadiaje T se ve la parte del tumor primario, también se debe considerar la infiltración o no de la pleura lo cual es muy frecuente. El estadiaje N es para ver los ganglios, si existen ganglios hiliares ipsilaterales, mediastinales, hilares contralaterales, etc., los cuales ya se tienen clasificados por estaciones ganglionares, con lo que con los reportes se puede saber su ubicación exacta. A nivel del M se habla de metástasis, recordando que pulmón contralateral se considera una enfermedad metastásica, así como derrame pleura con un líquido por citología positivo. Una vez realidad el TNM se clasifica al paciente en un estadio específico.

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Estaciones Ganglionares

Como se mencionó anteriormente, es importante el estadiaje ya que define la sobrevida que va a tener el paciente, como por ejemplo en el caso del estadio IV donde se puede ver que la mediana de sobrevida es de apenas 6 meses, mientras que tumores pequeños como de estadio IA la sobrevida es hasta de 60 meses o 5 años.

Tratamiento: • IA: tratamiento quirúrgico sin tratamiento ayudante.• IB-IIB-IIIA (operados): tratamiento quirúrgico con quimioterapia adyudante en pacientes de peor

pronóstico (tumor mayor de 4cm, invasión vascular, pobremente diferenciado, compromiso pleura visceral, paciente en donde no se pudo realizar una buena disección ganglionar, etc.).

• IIIA-IIIB: tratamiento con quimioterapia y radioterapia concomicante definitivo, se ha visto que tiene igual eficacia que la cirugía y menor mortalidad.

• IV: tratamiento quimioterapia más terapia blanco.

Se considera que aproximadamente el 80% de los pacientes que vienen con NSCLC llegan en estadio IIIB o IV.

Volviendo a la histología con respecto al tratamiento, muchas veces se ven casos muy agresivos y esto va a dar una idea de como debe manejarse el paciente, si se le debe o no debe dar tratamiento, ya que muchas veces se tienen síntomas muy inespecíficos que se pueden manejar desde el hogar, pero hay otros pacientes que tienen histologías agresivas que el tratamiento no será tan efectivo.

¿Cómo ha sido la evolución del tratamiento en cáncer de pulmón? Probablemente en los años 70s nadie se trataba, los pacientes eran diagnosticados y enviados a cuidado paliativo y luego fallecían entre 4-6 meses posterior al diagnóstico (lamentablemente esto aún es una realidad en CR). Empezaron a tratarse con quimioterapias como los Platinos pero realmente no se sabía que se podía utilizar o en que se podía mejorar, hasta que el 2002 la dra. Schiller publica un estudio en donde compara los 4 tratamientos de quimioterapia que más se utilizaban para ese momento: (1) Cisplatino + Paclitaxel, (2) Cisplatino + Gemcitabina, (3) Cisplatino + Docetaxel, (4) Carboplatino + Paclitaxel, y los resultados dieron prácticamente igual en cuanto a sobreviviencia y tiempo para progresión, la diferencia fue en cuanto a la toxicidad de los fármacos, por lo que en muchos lugares se ha tomado como base Cisplatino más Paclitaxel.

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❖ BEVACIZUMAB: Se empezaron a introducir nuevos tratamientos, como el Bevacizumab, que actúa inhibiendo la unión de factor de crecimiento del endotelio vascular a su receptor en la superficie de células endoteliales a nivel del tumor, proteína involucrada en la formación vascular embriológica y angiogénesis. Al realizarse los estudios comparativos de utilizar Bevacizumab con quimioterapia, versus quimioterapia sola, se vio un mejoría en la sobrevida del primer grupo.

❖ PEMETREXED: tipo de quimioterapia con poco efectos secundarios, primera opción para mesoteliomas, actúa a nivel de múltiples enzimas: timidilato sintetasa, DHFR, Glicinamida ribonucleótido transformilasa, Aminoimidazol carboxamida ribonucleótido transformilasa; actúa inhibiendo el paso de G1 a S. En un estudio del dr. Scagliotti, se comparan dos esquemas de quimioterapia, uno de ellos asociado a Pemetrexed, donde encontró una diferencia en la respuesta en pacientes con histología diferentes a un tratamiento versus el otro, respondiendo mejor el Adenocarcinoma, por lo que a partir de este momento muchas personas empezaron a considerar que el esquemas con Pemetrexed y Cisplatino es el más adecuado para este tipo histológico y no para el tipo escamoso, por ejemplo

Por estas razones es que actualmente se necesita tener claro que es lo que está sucediendo con el tumor, que el patólogo establezca un tipo histólogo y no simplemente

decir que es un NSCLC, porque con la diferenciación se puede dirigir mejor la terapia, tratando el cáncer de pulmón de acuerdo a la histología.

Posteriormente se empezó a ver que además de la diferenciación entre el tipo escamoso y no escamoso, se presentaron ciertas mutaciones asociadas a los cánceres de pulmón, lo que dio paso a tener subtipos moleculares de cáncer de pulmón, los cuales tienen traducción tanto predictiva como pronóstica, y el valor

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de este descubrimiento al final de cuentas es a nivel terapéutico, buscar la mejor sobrevida de los pacientes. Se empezó a ver que habían adenocarcinomas que se presentaban en no fumadores, por lo que se dio la interrogante acerca de pacientes con cáncer de pulmón no fumadores, por lo que al realizar los estudios moleculares se vio que habían un grupo de pacientes dentro del gran grupo de los adenocarcinomas con una mutación a nivel del k-ras (20-25%), además se ha encontrado mutación del EGFR, hoy en día se conocen múltiples mutaciones bien documentadas, consideradas mutaciones conductuales, mutaciones que ocurren y que llevan a la formación del tumor. La importancia de

esto radica en que en la actualidad se están buscando tratamientos dirigidos contra mutaciones específicas. Existen en la actualidad dos mutaciones con blanco terapeutico: EGFR y AML4-ALK, y otra bien documentada pero aún sin blanco terapéutico: k-ras.

❖ EGFR: recceptor del factor de crecimiento epidermal, tipo de tirosin kinasa, importante por su mecanismo de transducción de señal. Normalmente se tienen los receptores en la membrana que tienen ligando específicos que al activarse conllevan a una cascada de señales que llegan al núcleo y provoca acciones específicas de acuerdo al receptor que se está estimulando. En el caso del EGFR se generan señales que van a estimular el crecimiento celular, la síntesis de proteínas y la sobrevida celular, todo este proceso normalmente muy bien controlado. En los pacientes con la alteración o mutación, los receptores empiezan a dar señales constantes al núcleo, a pesar de la ausencia de ligando, lo que promueve la oncogénesis y la producción del tumor por aumento en la diferenciación y el crecimiento celular. Esta mutación existe en diferentes eones, principalmente el 19 y el 21 (80%), más frecuente en asiáticos (30-50%), mientras que en los latinos hasta 30%. Se ha asociado principalmente a adenocarcinomas y pacientes no fumadores, pero no es exclusivo, se puede ver en tumores epidermoides y en fumadores. Se están desarrollando inhibidores de tirosin kinasa para EGFR, terapia blanco. En el 2004 se desarrolló el Gefitinib, en el que estudios demostraron buena respuesta clínica al uso de este fármaco. Actualmente existen 3 tratamientos en contra de esta mutación: GEFITINIB, ERLOTINIB, AFATINIB. Estudios con dichos fármacos han demostrado que pacientes específicamente con las mutaciones han tenido mejor sobreviva comparado contra la quimioterapia base, y que en pacientes que no tienen la mutación no sirve de nada y más bien les va mejor con la quimioterapia.

❖ AML4-ALK: fusión/translocación de dos genes en el cromosoma 2, AML4 y ALK, que lleva a la producción de enzimas oncogénicas. Ocurre entre 0.5-7.5% de NSCLC. Asociado a pacientes jóvenes, adenocarcinoma y no fumadores. Señales alteradas que van a llevar a la proliferación y sobrevida celular. Actualmente existe un único medicamento aprobado: CRIZOTINIB, donde pacientes con la mutación tienen mejor respuesta ante este tratamiento.

❖ K-ras: es la mutación más frecuente, sin embargo hasta la fecha no es un blanco terapéutico , 20-30% de NSCLC, asociado a fumado, no tiene validez para evaluar respuesta. Se ha visto que probablemente tenga alguna relación con la formación de trombosis, esto se encuentra en estudio, recordar que el cáncer de pulmón es de los que más frecuentemente dan trombosis junto al cáncer de páncreas, entonces se ha visto que paciente con mutaciones del K-ras se podría pensar en darles profilaxis contra esto.

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Entonces, ¿cuál tratamiento se debe elegir? Lo primero es diferenciar si es un tumor NSC escamoso o no escamoso, en los no escamosos tenemos que valorar las mutaciones, mientras que en los escamosos se da quimioterapia, por lo que es fundamental la diferenciación entre escamoso y no escamoso por parte del patólogo. Para aquellos pacientes que vienen con una histología no escamosa, actualmente es obligatorio analizar las mutaciones para valorar si el paciente es candidato o no a una terapia dirigida, si tiene una mutación del EGFR se elige entre Erlotinib, Gefitinib o Afatinib, mientras que si viene con la mutación del AML4-ALK se le trata con Crizotinib. Si el paciente no viene por una mutación se le da quimioterapia, donde hay varios esquemas posibles.

Es importante que a pesar de tener tratamientos dirigidos que tienen buenas repuesta, se debe pensar en la toxicidad eventual de dichos tratamientos y que pueden existir respuestas variables dependiendo del paciente. Al final todos los pacientes tratados van a progresar, ya que se trata de pacientes con una enfermedad avanzada, pacientes con una enfermedad que no se considera curable. Por esto se habla de heterogeneidad de la respuesta, por razones como mutaciones, modificadores genéticos, etc.

Se necesita un excelente abordaje biopsia para obtener un diagnóstico preciso y así ofrecer mejor tratamiento individualizado.

En el HSJD se tiene un grupo multidisciplinario para cáncer de pulmón en el que participa Oncología Médica, Patología, Neumología, Cirugía de tórax, Radiología, Radio-oncología; con reuniones semanales desde noviembre del 2011. Se valoran todos los pacientes con sospecha de cáncer de pulmón, para definir que manejo se le va a dar, con resultados estadísticamente significativa en cuanto a sobrevida en pacientes que contaron con el manejo multidisciplinario.

Transcripción por Jorge Rodríguez Rodríguez** Se incluyeron datos importantes suministrados en la presentación de Ca de Pulmón del Dr. Corrales, 2015 **

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