clase 5 neurotransmisores
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7/26/2019 Clase 5 Neurotransmisores
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NeurotransmisoresDr. Rodrigo Varas.
Neurociencia
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7/26/2019 Clase 5 Neurotransmisores
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Clase anterior:
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7/26/2019 Clase 5 Neurotransmisores
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El objetivo de la clase de hoy es
Identificar y caracterizar distintos sistemas de neurotransmisores
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Sistemas de neurotransmisores
GABA
GLUTAMATO
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Glutamina + H2O Glutamato + NH3Glutaminasa
-cetoglutarato + NADPH + NH4+ Glutamato + NADP++ H2O
Glu deshidrogenasa
(cido glutmico)
Neurotransm iso r excitator io ms abun danteen SNC.
Amino cido cido (pKa ~4, ionizado a pH 7,4) .
Muy abundante e hidrosoluble.
No atraviesa la barrera hemato-enceflica.
Sntes is lo cal a part ir de vas m etablic as:
i) glucosa (ciclo Krebs).
ii) glutamina (astrocitos)Acido glutmico
-cetoglutarato + - amino cido Glutamato + -oxo cido
GABA-transaminasa
Glutamato
Glutamina sintasa
Neurona
Astrocito
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/5d/L-Glutamin_-_L-Glutamine.svg -
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Receptores Ionotrpicos:
Gen ancestral, estructuralmente distintos aotros receptores ionotrpicos: tetrmeros, 4TM.
Canales cat inicos no select ivos.Clasificados farmacolgicamente en dosgrandes grupos:
i) receptores NMDA
ii) receptores no-NMDA.
NMDA
Receptores NMDA:
~6 subtipos; tetrmeros; 4TM (*TM2).
Dependenc ia de vo ltaje(bloqueo por Mg2+).
Numerosos sitios de regulacin.
Alta permeabilidad a Ca2+(plasticidad)Asociados a plas tici dad sinpti ca y LTP.
Antagonistas: memantina (Alzheimer)
amantadina (Parkinson)
fenilciclidina (PCP, alucingeno)
~95-100 kDa
Glutamato
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Receptores no-NMDA:
Gran diversidad (RNA splicing )~9 subtipos; tetrmeros; 4TM (*TM2).
Dos grandes grupos: i) Receptores AMPA
ii) Receptores Kainato.
Receptores AMPA:
El ms abun dan te de lo s GluRs.
Heterotetrmeros (parejas de dmeros).
4 sitios de unin, con 2 ocupados se abre.
Cinticas d e apertu ra y ci err e muy rpida.
Subunidad GLU2 permeabilidad a Ca2+.
Junto con NMDARs se asocia a LTP.
Antagonista: A. kinurnico (derivado Trp)
- anticonvulsionante
Receptores Kainato:
Los menos conocidos.
5 subunidades; tetrmeros (diversidad).
Gran segmento N-termin al(sitio de unin).
Baja permeabilidad a Ca2+.
Inestable en estado abierto.
Receptores Ionotrpicos:
Glutamato
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El msdivergentede la superfamilia GPCRs.
Sitio de unin en cadena N-terminal.Larga cadena C-terminal.
8 subtipos de mGluRs (854 a 1179aa).
Clasificados en 3 grupos:
Grupo I:mGluR1 y mGluR5.
Activacin por a .quisculico.
Gq/11 PLC/PKC.
Usualmente postsinpticos.
Pueden tener efectos inhibitorios.
Grupo s II y III:
Grupo II: mGluR2 y mGluR3.
Grupo III: mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8.Generalmente va Gi (-) AMPc/PKA .
Comunes en terminal presinptico.
Antagonista mGluRs II: LY341495
hiperlocomocin por anfetaminas.
Receptores Metabotrpicos (mGluRs):
Glutamato
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Principal mecanismo
de inactivacin
Carga de Glu:
H+
-ATPasa
Principal mecanismo
de regulacin
Fundamental en regularlos niveles de Glu
Glutamato
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Papel protagnico en la gran mayora de las sinapsisexcitatorias en el SNC.NMDARs, AMPARs y mGluRs participaran en LTP
aprendizajey memoria
Episodios epilpticos, Isquemias, E. de Alzhemier:asociado conacum ulacin Glu extracelular(Sistemas de recaptura/muerte celular)
Enfermedad de Huntington (neurodegenerativa)asociado a hipersensibilidad a Glu
Antagonistas glutamatrgicos(memantina NMDARs)PAPEL NEUROPROTECTOR
J Comp Neurol. 2005; 487(1):15-27
mGluR2 y mGluR3
NMDARs
Acido glutmico: Acidoasprtico:
* El amino cido aspartatotambin esconsiderado un neurotransmisor
excitatorio: agonista de NMDARs
Sinapsis glutamatrgicasDistribudas extensivamente en el SNC:
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6e/L-aspartic-acid-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6e/L-aspartic-acid-skeletal.png -
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Glutamato GABA
Glutamato
descarboxilasaGABA -
transaminasa
Succinato
El neuro transm iso r inhib itorio ms abund anteen SNC.
Derivado del metabolismo de la glucosa (ciclo de Krebs).
Su precurso r inmediato es el glutamato(!)
Enzima clave: Glutamato descarboxilasa (GAD).
Isoformas descritas GAD65 y GAD67 (cofactores).
Particularidad en la sntesis de GABA:
+ -cetoglutarato
GABA-T es una enzima clave tanto en la sntesis como en la degr adacin de GABA!
(GABA shunt permite controlar los niveles de GABA)
GABA es un zwitterion a pH 7,4
Acido -amino butrico: GABA
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Estructuralmente muy similares a nAChRs.
Pentamricos (221): ~275kDa.
Canal select ivo al anin cloru ro(Hill= 2).
Subunidad formadora de poro.
Isoformas predominantes en SNC: 1, 2, 2.
Benzodiazepinas(y otros ansiolticos):
aumentan afinidad por GABA (/).
Barbitricos(ansiolticos, hipnticos):
aumentan afinidad por GABA ().
Picrotoxina, bicuculina (convulsionantes).
antagonistas selectivos GABAARs.
Cl-
GABA
GABA
Cl
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Receptor GABAC: subtipo de GABAARs?
Farmacolgicamente distintos.
Subunidad , neuronas bipolares retina.
Receptores Ionotrpicos: GABAARs
Acido -amino butrico: GABA
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GPCRs con alta homologa con mGluRs.
GABAB1Rs y GABAB2Rs.
Isoformas GABAB1ay GABAB1b.
Funcionalmente: heterodmeros GABAB1/2Rs.
Generalmente va Gi (-) AMPc(+) IK+.
(menos comn) (-) ICa2+.
Pre- y postsinpticos (autorreceptores inhibitorios)
GABA K+
Baclofeno: antiespamdico (esclerosis mltiple, neuralgias, etc.)agonista select ivo GABABRs.
GABABacofleno
Receptores Metabotrpicos: GABABRs
Acido -amino butrico: GABA
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/80/BaclofenStructure.png -
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Factor limitante en lasntesis (marcador)
Baja especificidad(glicina);H+
Regulacin de laliberacin.
Inactivacin.
Ciclo de vida del GABA
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Distribuidas ex tensvamen teen el SNC (interneuronas).
Corteza prefrontal (funcin ejecutiva).Hipocampo (memoria).Cerebelo (movimientos).Cuerpo estriado (control movimientos, cognicin).
Enfermedad Huntington
Regulacin de otros circuitos (vigilia, etc.).
Bajos niveles de GABAdesrdenes bipolares (c.Valproico inhibe la GABA transaminasa).
Asociadas a ansiedad y depresin (BZD y barbitricos).
Sinapsis GABArgicas
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Sinapsis GABArgicas
Propofol
Diprivan (AstraZeneca).
Agente hipntico, induccin de anestesia.
Aumenta actividad GABAARs.
Vasodilatacin (hipotensin) y apnea.
Causa de muerte?
Lorazepan
Benzodiazepina
Agente anisoltico, amnsico, relajante muscular.Aumenta actividad GABAARs.
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Serina
Neurotransmisor inhibitorio ms importante en mdula esp in al.
El amino cido ms simple.Derivado del amino cido serina (Ser hidroximetil transferasa).
Recept or io no trpic o pentamric o, canal de clor ur o.
Alta homologa con GABAARs (bloqueo por picrotoxina).
Estr icninaes potente antagonista de GlyRs.
Sistema glicinrgico involucrado en percepcin sensor ia l(visin, audicin) y func in motora(mdula espinal).
GlyRs en mdula es p in alterapia con tra el dolor.
Mutacin en subunidad GlyR1Hiperesplexia congnita.
Descrito solamente en vertebrados...
Glicina
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3f/Glycine-2D-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e2/L-serine-skeletal.png -
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El primer neurotransmisor descrito (Otto Loewi, 1921) y el msestudiado (unin neuromuscular).
En Sistema Nervioso Autnomo:Neuronas pre-ganglionaresNeuronas parasimpticas post-ganglionares.
EnSistema Nervioso Central:
Distribucin restringida (ncleos basales).
El precursor Acetil CoA deriva del piruvato proveniente delmetabolismo de la glucosa:
Acetil-CoA + Colina Acetilcolina + CoA SH
Colina-
acetiltransferasa
Acetilcolinesterasa
Acetato + Colina
ACh: ester de colina ycido actico
(ChAT)
Acetilcolina
Factor limitante en labiosntesis
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El modelo ms estudiado de receptoresionotrpicos.
Pentamricos (subunidad poro)~290kDa.
Canal catinico no selectivo(subunidad PCa2+).
nAChRs musculares y nAChRs neuronales:
nAChRs muscu lar: 2; 2(Hill = 2).
antagonistas: curare, atracurio, succinilcolina
nAChRs neuronal: 23; homopentmero (Hill =2/5).antagonistas: -bungarotoxina (7)
Receptores Nicotnicos:
Acetilcolina
GPCRs(7TM); sitio de unin ACh (TM3)enterrado.
5 subtipos (m1-m5).Diversidad en el 3er loop intracelular(Protena G): i) m1, m3, m5: Gq/11
PLC/PKC
ii) m2, m4: Gi (-) AMPc /PKA
Los ms comunes en SNC: m1, m3, m4
(m2 corazn).Agonistas: ACh, muscarina, pilocarpina(glaucoma)
Antagonistas: atropina, pirenzepina (m1)
Pre- y postsinpticos.
Amanita muscaria
Receptores Muscarnicos:
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/32/Amanita_muscaria_3_vliegenzwammen_op_rij.jpg -
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Derivado del piruvato,etapa limitante en la
sntesis de ACh.Muy abundante y activa
Liberacin Ca2+dependiente
Alta afinidad (Na+)
Ciclo de vida de la acetilcolina
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S.N. Perifrico S.N. Central
S.N. Somtico y S.N. Autonmico
Liberacin de hormonas.
Contraccin muscular.
Regula la liberacin de otros neurotransmisores
E. Alzheimer: bajos niveles ACh (Meynert)
inhibidores AChE
(galantamina, rivastigmina).
Sinapsis colinrgicas
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Dopamina, noradrenalina y adrenalina.
Formadas en pasos enzimticos sucesivos.
Derivadas de los aminocidosfenilalanina y t i rosina.Tirosina h idroxi lasa(TH): marca catecolaminrgica.
Catecolamina inhibe TH (competencia por cofactor).
Phe Tyr
cintica muy rpida(bajos niveles DOPA)
baja especificidad
requiere sustratoespecifico como
metil-donor
Catecolaminas
Phe-hidroxilasa
FAOH
Dficit en la FAOH (hgado) puederesultar en fenilcetonuria(oligofrenia)
por acumulacin de fenil-derivados
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/42/L-phenylalanine-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/42/L-phenylalanine-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/42/L-phenylalanine-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/42/L-phenylalanine-skeletal.png -
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Catecolaminapredominanteen SNC.
Los niveles de DA estn regulados principalmente por:
L-DOPADopamina
NE
AADC DH
VMAT
Receptoresdopam inrg ic os
GPCRs (7TM), sitio de unin (TM3/TM5) enterrado.
2 subtipos (diversidad en el loop intracelular TM6-TM7):
i) Recept or es D1 (D1, D5): (+) AMPc/PKA .
ii) Recept or es D2 (D2, D3, D4): (-) AMPc/PKA.
Modificaciones post-transduccionales (glicosilacin; S-S)
Agonistas: apomorf ina(adiccin, Parkinsons).
Antagonistas: domperidona, haloperidol (esquizofrenia).
Pre- y postsinpticos.
Dopamina
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Sistema n igrostr iadoMovimiento
E. Parkinson: bajos niveles de DA en Sust. Nigra(tratamiento con L-DOPA exgeno)
Sistem a meso (cort ico )lmbic oRecompensa, refuerzo y anticipacinpsicosis y esquizofrenia
(antisicticos: bloqueadores D2)
AdiccinCocana (y anfetaminas) inhiben recaptura de DA
Sinapsis dopaminergicas
T d l d di ti i d lib i d
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Todas las drogas adictivas inducen liberacin dedopamina en el ncleo accumbens
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Sntesis :
N- metil
transferasa
DA NE
DH
VMAT
Adrenalina
NET
Consideradas hormonas de estrs
En Sistema Nervioso Autnomo:Neuronas simpticas post-ganglionares.fight or flight
Noradrenalina/ adrenalina
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R t d i
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Slo receptores metabotrpicos: GPCRs (7TM)
Adrenalina y noradrenalina como ligandos endgenos.
Sitio de unin: residuos en TM3, TM5, TM6 y TM7.
Receptores -ad renrg ic os:
i) 1Rs (3 subtipos): Gq/11PLC/PKC.
ii) 2Rs (3 subtipos): Gi(-) AMPc/PKA.
Receptores -ad renrg ic os:(3 subtipos): Gs(+) AMPc/PKA.
Ms abundantes en SNC: 2Rs (autorreceptores) y 1Rs .
Fentolamina (vasodilatador): antagonista Rs.
Propanolol (hipertensin): antagonista selectivo 2Rs.
Salbutamol (asma): agonista selectivo 2Rs.
Receptores adrenrgicos
S t i
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Trp-hidroxilasa
Triptfano 5-hidroxi-Trp
L-AADC
5-hidroxitriptamina
Monoamina derivada del triptfano.
Originalmente descrita como vasoconstrictor en suero sanguneo.En SNC restringida a los Ncleo s d el Rafe(Formacin Reticular)
fisiologa del sueo, comportamiento sexual y apetito.desordenes bipolares, migraa, depresin, anorexia.
Sntesis:
Elevado nivel plasmtico Trpen di eta afecta 5-HT en SNC
Similar a TH Cintica muy rpida
5-hidroxitriptamina
Serotonina
R t t i i
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5-HT1Prot Gi/o cAMP
5-HT2Prot Gq/11 IP35-HT4Prot Gs cAMP
5-HT5Prot G no est totalmente identificado
Receptores 5-HT3 Receptores 5-HT1(A-D), 5-HT2(A,B) y 5-HT4
Pentamricos (similares a nAChRs).
Catinico inespecfico (Hill =2)
Alta permeabilidad a Na+
5-HT LSD Psilocina Mescalina DMT
Receptores serotoninrgicos
Ci l d id d l t i
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7b/Psilocin_chemical_structure.png -
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No atraviesa barrera hemato-enceflicaCompite con otros Aa aromticos
Precursor de melatonina(fotoperodo, conducta sexual)
VMAT2(catecolaminas)
Principal vainactivacin
Ciclo de vida de la serotonina
Si i t i i
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Sinapsis serotoninrgicas
Proyecta extensivamente a todo el SNC: tlamo, corteza prefrontal, cerebelo.
Involucrados en funciones bsicas (apetito, vigilia, locomocin).
Actividad vigilia-dependiente y conectividad con PFCx y vas espinales motoras.(5,7-DHT) disminucin de las entradas 5-HTrgicas favorece memoria aversiva.
Papel en percepcin (LSD, psilocina, mescalina, MDMA).
Fluoxetina (antidepresivo)inhibe larecaptura de serotonina
Histamina
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Amina biognica, hidroflica y vasoact iva.
Derivada del amino cido histidina.
Involucrada en respuestas inmunes locales.En el SNC restringida al:
Hip otlamo Pos teri or(N. Tuberomamilar)ciclo sueo/vigilia, atencin, motivacin.
Sntesis:
Diamina-oxidasa
Histamina
Receptores histaminrgicos
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Receptores H1
Antihistamnicos:Clorfenamina
Cetirizina
Receptores H2Agonista Betazola(funcin gstrica)
Receptores H3
Presinptico
Receptores H4GPCRs
Descritos en el 2001
Receptores histaminrgicos
Sinapsis histaminrgicas
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Ncleo Tuberom amilar(N.T)Proyecta extensivamenteen todo el SNC
Exceso de Histamina (histadelia) asociado a hiperactividadRegulacin delmetabol ismo general
Lesin en N. Tuberomamilar asociado a hypersomniaRegul acin del c ic lo sueo/v ig ila
Neuronas tuberomamilares:Descarga alta frecuen ciaVigil ia
Descarga baja frecuenc iaDescanso
No d escargansueosREM y no-REM
Sinapsis histaminrgicas
Neuropptidos
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Ms de 100 ppt idos neu roact ivosdescritos en SNC
Receptores metabotrpicos(GPCRs)
Respuestas complejas, excitatorias o inhibitorias
En general son co-almacenadoscon neurotransmisoresconvencionales
Acetilcolinacon VIP y/o Sustancia P.
Serotoninacon Encefalina y/o Sustancia P.
GABAcon Somatostatina (hipocampo), CCK,Neuropptido Y (ncleo Arcuato).
Dopaminacon Neurotensina y/o CCK.
Noradrenalina: Galanina, Neurotensina y/o Neuropptido Y.
Expresin gnica
Flujo sanguneo localSinaptognesis
Glas
Neurotensina
Sustanc ia P
Neuropptidos
Ciclo de vida de un neuropptido
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Incorporacin delpptido precursor
Ciclo de vida de un neuropptido
Diferencias con neurotransmisores:
Sntesis principalmente en el cuerpo celular.
No responden rpidamente a demanda (neurotransmisores s).
Productos de degradacin pueden ser activos:
Angiotensina I Angiotensina IIA.C.E.
Opioides endgenos
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(endomorfinas, endorfinas, encefalinas, dinorfina)
R. - Opioides
R. - Opioides
R. - Opioides
Opioides endgenos (hipotlamo y glndula pituitaria)
Analgsi cos natu rales accin sobre receptores opioides:
Las ms estudiadas:endomorf inas.
endomorfina 1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2): afinidad por -Rs.
endomorfina 2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2).
Encefal inas: (Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met/Leu)-NH2): agonista -Rsy -Rs
Endorf inas: (~31 Aa) includa en la va de la ACTH (corticoides).
Dinorf inas: (~14 Aa) agonistas -Rs(adiccin a cocana).
Degradadas por aminopeptidasas.
Opio(morfina), Herona(diacetilmorfina) agonistas
Morfina Heroina
Naltrexona/ Met ad ona
Opioides endgenos
Orexina
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7b/Heroin-2D-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/64/Morphine-2D-skeletal.png -
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Existen dos isoformas (Orexinas A y B) formadas desde un mismo precursor.
Sintetizada en neuronas del area h ipot almica lateral.
Se han descritos dos receptores (GPCRs): OX1R y OX2R.Proyecciones hacia TMN, LDT/PPT, entradas desde VLPO y SCN:
papel central en tran si ci on es su eo/v ig ilia
(hipocretina)
Orexina
Mecanismo orexinrgico de estabilizacindel ciclo sueo/vigilia
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Neurotransmisores no convencionales
Adenosn trifosfato (ATP)
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La principal moneda enrg eti ca del metabolismo celular.
Principales vas biosintticas:i) Gliclisis (citoplasma).
ii) Ciclo TCA (mitocondria).
iii) Kinasas de nuclesidos bifosfato.
Incorporado a vesculas junto a otros neurotransmisores.
En medio extracelular, degradado por ectonucleot idasas.
Muy comn en sealizacin neurona-glia.
Papel central en quimiorreceptores.
Adenosn 5-trifosfato
Adenosn trifosfato (ATP)
Receptores purinrgicos
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/10/ATP_chemical_structure.png -
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Receptores Iono trpicos (P2X):
Trmeros: cada subunidad 2TM, C- y N- terminal intracelular.
7 subunidades (P2X1-7): 30-50% homologa peptdica.TM1: unin de nucletidos; TM2: poro del canal
Receptores Metabotrpic os (P2Y):
GPCRs (7TM); 8 subtipos (P2Y1,2,4,6, 11-14).
Alta homologa en TM3, TM6, TM7.Divergencia en C-terminal; sitios de regulacin.
La adenosinatambin es un transmisor, que sealiza atravs de receptores GPCRs (A1, A2a, A2b, A3Rs)
Receptores purinrgicos
Sinapsis purinrgicas
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Sinapsis purinrgicas
Oxido ntrico
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El NOes ungassoluble altamente reactivo (genera radicales l ibres)Generado por mltiples reacciones qumicas en la atmsfera y como producto de combustinde motores (contaminante)
Sntesis en sistemas biolgicos:
:N=:
.e-desapareado
L-Arginina
NOSintasaNO
+ O2 Guanilil ciclasa
cGMP
Vida mediacorta
eNOS : en vasos de resistencia
iNOS: en sistema inmune
nNOS: en SNC y SNP
Oxido ntrico
Oxido ntrico
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Muy reactivo, vida media corta
efectos locales
Potentevasodi latador(NOS endotelial presente en vasos de resistencia)
Donadores de NOcomo nitroglicerina, amil-nitrato:
papel cardioprotector(dilatacin arteria coronaria)
Inhib idoresde lacGMP-PDE(PDE5) como sildenafil:
disfuncinercti l
hipertensin arterial pulmonar/ edema pulmonar de altura
EnSNC, elNOpuede difundir a numerosas neuronas vecinas (liposoluble).
mecanismo neurotransmisor atpico
Sobreproduccinde NO es altamente neurotxica(radicales libres)enfermedades neurodegenerativas, inflamacin.
en el sistema nervioso
Oxido ntrico
Ciclo de vida del xido ntrico
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Ciclo de vida del xido ntrico
Endocanabinoides
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Debate: el us o teraput ico d el cannab is
Derivan decidos gras os es enc ialesy otros precursoreslipdicos de la membrana (fosfolipasas -PLC-, N-alquil transferasas).
Los principales anandamida(araquidoniletanolamida) y2-araquidonil-gl icerol(2-AG). Vida media corta.
FAAH: enzima que degrada anandamida y 2-AG.
GCPRs: CBR1 (SNC) y CBR2 (periferia)descubiertos por ser los sitios de accin del 9-THC,
la principal sustancia psicoactiva presente en
cannabis.Comunes en seali zac in ret rg rad a:
participacin en fenmenos de plas tic idad sinpti ca.
Anandamidaagonista endgeno receptores vani l lo ides(TRPV)inflamacin y dolor agudo.
inhibidores de la FAAH en terapia contra el dolorFAAH-KO: fenotipo analgsico
Rimonabant:droga anti-obesidad (retirada del mercado).
Ago nista inversode CBR1
Endocanabinoides
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Manipulacin farmacolgica del ciclo de vida de losneurotransmisores: potencial herramienta teraputica
Depresin y antidepresivos
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Vincent van Gogh
1890
Sntomas: abatimiento, baja autoestima, irritabilidad, etc.~10-20% poblacin mu nd ial(150 millones de personas)
~ dob le de prevalencia en m ujeresrespecto de hombresPrdidas asociadas a US$ 100 mil millones/da.
Factores Involucrados40% -50% genticos(mltiples genes)No genticos (estrs, traumas, infecciones virales, etc.)
TratamientosAntidepresivos clsicos remisin en 80% pacientes(en 50% de los casos revierten las depresiones leves)Psicoterapias y antidepresivossinergismoLa mayora de los cuadros de depresinse asocian a unadisminucin en los niveles de monoaminasen diversas regiones delSNC
Tod os l os an tidep resivos clsic os actan so bre lossis temas de transm isin m onoam inrgic os
Depresin y antidepresivos
Depresin y antidepresivos
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Neurotransmisores monoaminrgicos
Depresin y antidepresivos
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Monoam ino OxidasasCatalizan la oxidacin de monoaminas (desaminacin produce H2O2)
En humanos hay dos isoformas:MAO-Ay MAO-BEnneuronasyastrocitos (asociadas a mitocondr ias).Papel fundamental en todas las sinapsis monoaminrgicas
Monmero deMAO-A
Depresin y antidepresivos
Depresin y antidepresivos
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Inhibid ores de la MAO (IMAOs )Amplio rango de usos teraputicos, el ms estudiado es el potencialefecto antidepresivo
IMAOsde 1rageneracin: no selectivos e irreversiblesfenelzina, trani lcip rom ina
IMAO-As (RIMAs) de 2dageneracin: reversibles y selectivosmo clobem ida, brofarom ina
Efectos secundarios?
Aumento en los niveles de monoaminas:
agitacin, dolor de cabeza, crisis hipertensivas
fenelzinamoclobemida
Depresin y antidepresivos
dopamina
serotonina
Depresin y antidepresivos
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An tidepres ivo s tricclic os (TCAs )Inhiben la recaptura de monoaminas (5-HT y NE).Eficaces en tratamiento de:
desrdenes de hiperactividad y dficit atencionalEfecto analgsico en dolores neuropticosEjemplos: amitr ipt i l ina, imipramina, clomipramin a
AmitriptilinaEfectos secundarios?
Aumento en los niveles de monoaminas:
agitacin, dolor de cabeza, crisishipertensivas
agonistas parcialesmAChRs y 5-HT1Rs
Inhibid ores selectivo s d e la recaptacin de 5-HT (SSRIs)Particularmente exitosos en tratamiento de:
depresiones, ansiedad, trastornos de personalidad
Tratamiento por varias semanasEjemplos:f luoxet ina, sertralina
OCH3
N
F3C
Fluoxetina
Efectos secundarios?
Disfuncin sexual, nauseas, prdida de apetito
Depresin y antidepresivos
serotonina
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Depresin y antidepresivos
Sntesis de dopamina y sus metabolitos por MAO-A y MAO-B
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En modelos animales de depresin caen los niveles deBDNF.
(efecto mediado por corticoides) Esto promovera retr acc in s inpt ica.
Antidepresivos revierten dicho efecto:
(+) va CREB BDNF
Otros tratamientos: m ecanismos trf icos
Nuevas estrategias anti-depresin (pre-clnico):
Drogas que activen la va de sealizacin porBDNF.
ep es y a dep es os
Enfermedad de Alzheimer
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Alois Alzheimer
(1864-1915)
Enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un deteriorocognitivo progresivo (demencia).
3% pob lac in s ob re 70 aos (100.000 en Ch ile)
20% p ob lac in so bre 80 aos (OMS)No existe tratamien toque cure la demencia, pero hay frmacosque ofrecen beneficios sintomticos (amnesia de corto plazo).
Se asocia con bajos niveles de ACh en el cerebro.
Inhibid ores de la aceti lcol ines terasa (AChEi)
Promueven aumento de la actividad colinrgica en el cerebro (ncleosbasales) lo que disminuye los sntomas, pero no detiene laprogresin de la enfermedad.
donepezil, galantamina(fase temprana), r ivastagmina
An tagonistas de NMDARs
Previenen efecto neurotxico de la liberacin desregulada de glutamato. Sueficacia clnica es moderada
memant ina
Actualmente, estudios a nivel pre-clnico:
-secretasa (proteasa de aspartato) actuara sobre pptido -amiloide
Tetrahidrocanabidol
bloqueara la formacin de la placa amieloide
OMS: prevalencia de E. Alzheimer
Enfermedad de Parkinson
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Enfermedad neurodegenerativa del SNC : deterioro en el controldel sistema muscular: temb lores, po stu ra, habla
2% p ob lac in so br e 50 aos (OMS)
No existe tratamiento, pero algunos frmacos (en conjunto conotros tratamientos -ejercicios, etc) reducen los sntomas.
Bajos n ivelesde dopaminaen el Sistema Nigro str iado
Admin istracin exgena de L-DOPA (levodop a)
El precursor de dopamina atraviesa la barrera hematoenceflica.
Solo el ~5% L-DOPA exgeno entra a las neuronas dopaminrgicas, el resto esmetabolizado en otras regiones (numerosos efectos secundarios: adiccin)
+ Inhibidoresde laL-DOPA decarboxi lasaprevienen la rpida formacin de dopamina
carbidopa, benserazida, entacapone
Inhibidores s elect ivos de la MAO-B:ms efectivo en etapas tempranas
selegilina
L-DOPAdecarboxi lasa
L-DOPA Dopamina
James Parkinson
(1755-1824)
Esquizofrenia
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/4/4f/Bleuler.png -
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Enfermedad mental caracterizada por alucinaciones (auditivas),ilusiones, problemas motivacionales, cognitivos y de conducta social.
1% pob lacin mu ndial .
Sndrome heterogneo , trat am ien tos parc ialm ente exit os os .
Asociado a un aumentode actividad dopam inrg ic a meso lmbic a.
cocana, anfetaminas pueden gatillarla.
Ant is ict icos de pr im era generacin: antagonistas D2Rs:
Cloropromazina, haloperidol, perfenazina.desordenes neurolgicos menores (rigidez, distona)
Ant is ict icos de segun da generacin: antagon istas 5-HT2ARs:
Clozapina, olanzapina.
efectos adversos: hipotensin, obesidad.
Evidencias de participacin de glutamato y GABA:PFC: aumento de la expresin GAD65 y GAD67.
Agonistas NMDARs inhibe algunos sntomas.
Antagonista NMDARs (PCP) imita sus sntomas.
Eugen Bleuler
(1857-1937)
John F. Nash
Premio Nobel
q
En resumen, muchas terapias farmacolgicasbuscan
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/91/John_f_nash_20061102_3.jpghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/4/4f/Bleuler.png -
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p gmanipularel cic lo de vidade un neurotransmisoren particular
Captacinprecursores
Enzima degradacin
Transportadores de membrana(alta afinidad)
Inactivacin metablica
MAOantidepresivos
AChEAlzheimer
TCAs, SSRIsantidepresivos
Antagonistas NMDARs
E. Alzheimer
L-DOPA exgena
E. Parkinson
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