5. neurotransmisores
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Son sustancias que depositadas en las hendiduras sinápticas, pueden actuar sobre los receptores postsinápticos e iniciar o inhibir los potenciales de acción postsinápticos.
Pueden ser: - Aminas biógenas- Aminoácidos- Neuropéptidos- Nucleótidos- Gases- Prostaglandinas
Criterios para clasificar a una molécula como Neurotransmisor
Criterios para un neurotransmisor
1. La molécula se sintetiza en la neurona.2. La molécula se halla en la neurona presináptica y se libera
sobre la despolarización en cantidades fisiológicamente significativas.
3. Cuando de administra por vía exógena como fármaco, la molécula exógena mimetiza los efectos del neurotransmisor endógeno.
4. Un mecanismo de las neuronas o de la hendidura sináptica actúa para eliminar o desactivar el neurotransmisor.
Es el proceso por el que una neurona libera un neurotransmisor, que se une al receptor de otra neurona.
Es un proceso al que afectan la mayoría de los fármacos utilizados en psiquiatría.
Los neuromoduladores modulan la respuesta de una neurona a un neurotransmisor.
El efecto modulador puede perdurar durante más tiempo para una molécula neurotransmisora. De este modo, una sustancia Neuromoduladores puede tener un efecto sobre una neurona durante un período de tiempo prolongado, dicho efecto se relaciona con un ajuste fino que con la activación o inhibición directa de la generación de un potencial de acción.
Una neurohormona se diferencia por que se libera en el torrente circulatorio. Es por eso que puede difundirse en el espacio extraneuronal, y producir sus efectos sobre las neuronas.
Los 3 tipos principales de neurotransmisores del cerebro son:
Las aminas biogénicas Aminoácidos Péptidos
Las aminas biogénicas son los neurotransmisores mejor conocidos.
Los aminoácidos se encuentran en más de un 70% de las neuronas.
Los peptídicos son intermedios en cuanto al porcentaje de neuronas que contiene un neurotransmisor de este tipo. Sólo poco de estos péptidos cumplen todos los criterios de los neurotransmisores.
Datos recientes han llevado a la identificación de por lo menos otras 4 clases de neurotransmisores. (nucleótidos, gases, eicosanoides y anandamidas) y han insinuado receptores para otros, como los llamados receptores sigma ∑.
Así, las actuales sustancias psicofarmacológicas influyen únicamente sobre una pequeña fracción de las neuronas del cerebro.
Se sintetizan en un núcleo concreto de neuronas cuyos axones se proyectan por todo el cerebro y la médula espinal. Por lo tanto, ejercen una influencia desproporcionada sobre la actividad del cerebro.
Son de vital importancia en el tratamiento farmacológico de los trastornos del pensamiento, del estado de ánimo y ansiedad.
*Las 6 aminas biógenas que actúan como neurotransmisores son: La dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, Acetilcolina e
histamina.
La dopamina, noradrenalina y adrenalina son sintetizados por el mismo precursor de aminoácidos, la tirosina y constituyen la categoría de las catecolaminas.
Mientras que la serotonina, Acetilcolina e histamina provienen de distintos precursores.
Una característica común de todas las aminas biógenas neurotransmisoras es que se sintetizan en el axón terminal.
Los 3 tractos dopaminérgicos más importantes son:
El nigroestriatal, el mesolímbico-mesocortical y el tuberoinfundibular.
- El nigroestriatal envía proyecciones desde los cuerpos celulares de la sustancia negra al cuerpo estriado.
Cuando los receptores D2 situados al final de este tracto son bloqueados por fármacos antipsicóticos, aparecen efectos secundarios parkinsonianos.
En la enfermedad de parkinson el tracto nigroestriatal se degenera
y causa los síntomas motores de la enfermedad.
Los receptores D2 del núcleo caudado suprimen la actividad de este núcleo.
Las neuronas del caudado regulan actos motores por apertura y cierre de canales, con lo que se llevan a cabo actos intencionados.
La ausencia de actividad de receptores D2 permite al caudado reducir excesivamente la actividad motora, que produce la bradicinesia característica del parkinsonismo.
En el otro extremo, la actividad excesiva de la dopamina en el caudado elimina el control de la apertura y cierre de canales y puede producir actos motores extraños, como los tics.
El tracto mesolímbico-mesocortical envía proyecciones de los cuerpo celulares al área tegmental ventral (ATV), situada adyacente a la sustancia negra, a la mayor parte de áreas de la corteza cerebral y al sistema límbico.
- Los cuerpos celulares de la vía tuberoinfundibular se sitúan en el núcleo arqueado y en el área periventricular del hipotálamo, envían proyecciones al infundíbulo y a la adenohipófisis.
- La dopamina actúa como un factor que inhibe la liberación en el tracto por medio de la inhibición de la liberación de prolactina procedente de la adenohipófisis.
Primero, la dopamina puede ser devuelta a la neurona presináptica y reciclarse como neurotransmisor, esta vía es un mecanismo de recaptación, que tiene lugar mediante el paso de la molécula de dopamina procedente del espacio sináptico a través del transportador de dopamina, al espacio intracelular, donde se empaqueta en vesículas.
En segundo lugar, la dopamina puede metabolizarse.
Las dos principales enzimas implicadas en el metabolismo de la dopamina son:
La monoaminoxidasa (MAO) y, de menor importancia, la catecol-ORTO metil-transferasa (COMT).
La MAO se localiza en la membrana mitocondrial externa, en la terminación presináptica, donde actúa sobre la dopamina que se ha introducido en la terminación presináptica pero que aún vuelve a ser empaquetada en vesículas.
- La COMT es una enzima soluble localizada en el citoplasma de la
célula postsináptica.
Cuando la dopamina es metabolizada extra neuronalmente por la
COMT, los metabolitos producidos son devueltos a la neurona y
posteriormente metabolizados por la MAO.
*Hay dos tipos de MAO.
El subtipo MAOA metaboliza noradrenalina y adrenalina, así como serotonina.
La MAOB metaboliza selectivamente la dopamina.
El primer metabolito de la dopamina es el ácido homovanílico.
Los 5 subtipos de receptores de dopamina pueden clasificarse en dos grupos.
- El primer grupo, los receptores. D1 y D5 estimulan la formulación AMPc mediante la activación de la proteína G estimuladora.
- La diferencia entre ambos es que el receptor D5 tiene mayor afinidad por la dopamina que el D1.
El segundo grupo de receptores de dopamina lo forman los receptores; D2, D3 y D4.
El receptor D2 inhibe la formación de AMPc por medio de la activación de la proteína G inhibidora, y algunos datos indican que los receptores D3 y D4 actúan de un modo similar.
Una de las diferencias entre los receptores D2, D3 y D4 es su distribución diferencial.
El receptor D2 predomina en el estriado (núcleo caudado y putamen).
El receptor D3 se concentra en el núcleo accumbens. El receptor D4 se concentra en la corteza frontal.
El bloqueo de los receptores de dopamina: el receptor D2, se ha asociado con la eficacia de los fármacos antipsicóticos, la administración prolongada de antagonistas del receptor de dopamina produce aumento del número de receptores de dopamina presentes.
El incremento puede estar implicado en la aparición de la discinecia tardía.
Una nueva clase de sustancias anti psicóticas efectivas, denominadas los antagonistas serotonina-dopamina bloquean principalmente el tipo serotoninérgico 5HT2, en menor grado los receptores D2 relacionado con un riesgo muy reducido de aparición de efectos secundarios y discinecia tardía.
No sólo sirven para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia, tratados por antagonistas del receptor D2 (Psicosis, alucinaciones, agitación), si no que mejoran los síntomas negativos de (embotamiento efectivo, ambivalencia y catatonía).
Otras sustancias que afectan el sistema de dopamina son las anfetaminas y la cocaína.
Las primeras provocan la liberación de dopamina, y la segunda bloquea la recaptación de dopamina. De este modo, estas sustancias aumentan la cantidad de dopamina presente en la sinapsis.
La cocaína y la metanfetamina se hallan entre las sustancias más adictivas.
La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia procede de que los fármacos que bloquean los receptores de dopamina (ej. Haloperidol) tienen actividad anti psicótica.
Los fármacos que estimulan la actividad de la dopamina (ej. anfetamina) pueden inducir síntomas psicóticos en personas no esquizofrénicas cuando se administran en dosis elevadas.
La dopamina también puede estar implicada en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo.
La actividad de la dopamina puede ser reducida en la depresión y elevada en la manía.
La noradrenalina, es el más importante y abundante de estos dos neurotransmisores en el cerebro, aunque en el suero es más abundante la adrenalina de procedencia suprarrenal.
Se hace la referencia al sistema de la noradrenalina y al de la adrenalina como sistema adrenérgico.
No obstante, los receptores se denominan receptores Adrenérgicos tanto para la adrenalina como para la noradrenalina.
La principal concentración de cuerpos celulares noradrenérgicos (y adrenérgicos) que envían proyecciones hacia el cerebro se localizan en el locus caeruleus compacto de la protuberancia.
Los axones de estas neuronas se proyectan a través del haz de prosencéfelo media hacia la corteza cerebral, el sistema límbico, el tálamo y el hipotálamo.
Las catecolaminas se sintetizan a partir de la tirosina y la enzima limitante es la tirosina hidroxilasa.
En las neuronas que liberan noradrenalina, la enzima dopamina β-hidroxilasa convierte la dopamina en noradrenalina; las neuronas que liberan carecen de esta enzima.
Las neuronas que liberan adrenalina, la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) transforma la noradrenalina en adrenalina.
Las neuronas que liberan dopamina o noradrenalina no tienen (PNMT).
Una vez que se forma noradrenalina o adrenalina, unas proteínas transportadoras específicas las trasladan en vesículas sinápticas, de las que se liberan en la despolarización de la terminación axónica.
Las 2 vías principales de desactivación: Son la absorción por la neurona presináptica y el metabolismo por parte de la MAO y la COMT.
El subtipo MAOA metaboliza noradrenalina y adrenalina, así como serotonina.
Los receptores adrenérgicos, son los receptores α-adrenérgicos los β-adrenérgicos.
Clasificados en 3 tipos de receptores;› α1 (α1A, α1B, α1D),› α2 (α2A, α2B, α2C).› β (β1, β2, β3).
Todos los receptores α1 vinculados al sistema de recambio fosfoinositol, los receptores α inhibirían la formación de AMPC.
Desde hace tiempo se dispone que los receptores β1 y β2, regulan la función de casi todos los órganos del cuerpo, a menudo en antagonismo con los efectos de los receptores α.
Psicofármacos mas relacionados son los antidepresivos clásicos, los fármacos triciclicos e inhibidores de la MAO (IMAO) y recientemente, Venlafaxina, la Mirtazapina, el Bupropión y la Nefazodona.
Estos bloquean la recaptación de noradrenalina, en la neurona presináptica, y los IMAO bloquean el catabolismo de la noradrenalina.
Puesto que los antidepresivos requieren de 2 a 4 semanas para ejercer efectos terapéuticos.
El sistema α-adrenérgico participa en la producción de algunos de los efectos adversos.
El bloqueo de los receptores α1 se asocia con sedación e hipotensión postural. Otro fármaco que afecta al sistema α-adrenérgico es la clonidina, antagonista de los receptores α.
Los receptores α2 se localizan en la neurona presináptica del SNC y su activación disminuye la producción y liberación de noradrenalina.
Se basó en la observación de que los fármacos triciclicos y los IMAO son eficaces para aliviar los síntomas de depresión.
Tractos serotoninérgicos del SNC.-- La localización de los cuerpos celulares serotoninérgicos
es la parte superior de la protuberancia; los núcleos medianos y dorsales del rafe y, en menor grado, el locus caeruleus caudal, el área postrema y el área interpeduncular.
- Estas neuronas envían proyecciones a ganglios basales, al sistema límbico y corteza cerebral.
Se sintetiza en la terminación axónica. El aminoácido precursor es el triptófano. La disponibilidad de triptófano es la función limitante, y la
enzima triptófano hidroxilasa no es limitante. Por tanto, las variaciones alimentarías en el triptófano pueden afectan a la concentración de serotonina en el cerebro.
=Ejemplo: Disminución de triptófano causa Irritabilidad e ira Aumento causa sueño, alivio de la ansiedad y aumento
de la sensación de bienestar.
Ya sintetizada la serotonina se empaqueta en vesículas para su liberación con la llegada del potencial de acción.
La acción sináptica finaliza con la recaptación en la terminación presináptica por parte del transportador de la membrana plasmática.
La enzima clave que interviene en el metabolismo es la MAO, MAOA y el metabolito primario acido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
Los fármacos triciclicos y los IMAO, bloquean la recaptación y el metabolismo de la serotonina y noradrenalina, y aumentan la concentración de ambos neurotransmisores en la hendidura sináptica.
La fluoxetina es uno de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que se utiliza en el tratamiento de la depresión.
La Venlafaxina bloquea la recaptación de serotonina y de noradrenalina.
En cuanto a la serotonina, la Trazodona como la nefazodona bloquean la recaptación de serotonina y son antagonistas directos de los receptores 5-HT2, y su efecto neto estimula los receptores 5-HT1.
La serotonina también participa en el mecanismo de dos sustancias de abuso:
La di etilamina del acido lisérgico (LSD) y la 3,4 metilendioximetanfetamina (MDMA), conocida como éxtasis.
El sistema de serotonina es el principal sitio de acción del LSD, pero no están claros sus efectos.
El MDMA tiene efectos dobles: Bloquea la recaptación de serotonina e induce la liberación masiva de los contenidos de serotonina de las neuronas serotoninergicas.
La principal asociación entre la serotonina y una enfermedad psicopatológica se observa en la depresión.
La depresión se relaciona con una escasez de serotonina, y la manía, con un exceso de serotonina.
Una baja concentración de serotonina permite una concentración anómala de noradrenalina y causa depresión o manía.
Tractos Colinérgicos del SNC. Un grupo de neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert envía proyecciones a la corteza cerebral y el sistema límbico.
La Acetilcolina se sintetiza en la terminación axónica colinérgica a partir de la acetilcoenzima A (Acetil-Co A) y colina mediante la enzima colina acetiltransferasa. Una vez sintetizada, la Acetilcolina se empaqueta en vesículas de almacenaje para su liberación cuando sean estimuladas por un potencial.
La Acetilcolina es metabolizada en la hendidura sináptica por la acetilcolinesterasa, y la colina producida se devuelve a la neurona presináptica y se recicla para la formación de nuevas moléculas de Acetilcolina.
La acetilcolinesterasa se ve afectada por los fármacos que se administran para el tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.
Los 2 subtipos principales son: Muscarínicos y Nicotínicos.
La atropina y los fármacos anticolinergicos son antagonistas de los receptores Muscarínicos.
Los receptores nicotínicos son canales iónicos controlados por ligando que tienen el sitio del receptor directamente sobre el propio canal iónico.
El receptores nicotínico consta de 4 subunidades (α, β, γ y δ).
El uso más habitual de fármacos anticolinergicos en psiquiatría es en el tratamiento de las anomalías motoras causadas por la administración de antipsicóticos clásicos (ej. Haloperidol).
La eficacia de los fármacos para esta indicación esta determinada por el equilibrio entre la actividad de la Acetilcolina y dopamina en los ganglios basales.
El bloqueo de receptores colinérgicos Muscarínicos es un efecto farmacodinámico habitual de muchos psicofármacos y provoca efectos adversos como: visión borrosa, boca seca y dificultades para iniciar la micción.
El bloqueo excesivo de los receptores colinérgicos del SNC causa confusión y delírium.
Los fármacos que aumentan la actividad colinérgica al bloquean la degradación por parte de la acetilcolinesterasa (ej. Donepezilo) mismo que ha mostrado eficacia en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer.
La Acetilcolina se relaciona habitualmente con la demencia de tipo Alzheimer y otras demencias.
Las sustancias anticolinérgica pueden alterar el aprendizaje y la memoria en personas sanas.
La Acetilcolina también puede estar relacionada con trastornos del estado de ánimo y del sueño.
•El GABA, fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor
inhibidor desde 1950.
•El GABA se encuentra en todo el cerebro, su mayor concentración está en la sustancia negra y en el núcleo del
globo pálido de los ganglios basales.
Es un aminoácido no esencial, es decir que puede ser fabricado por el propio cuerpo a partir de otro aminoácido
(la glutamina).
•En el encéfalo, las neuronas GABAérgicas están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras
límbicas.
•La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y
anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus
receptores.
•El Gaba está presente en alrededor de un 30% de todas las células nerviosas.
•Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en la inhibición de GnRH (Hormona Liberadora de las Gonadotrofinas). •Se ha demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento de Glutamato coinciden con la liberación elevada de GnRH durante la pubertad.•Actúa como un freno, de los neurotransmisores exitatorios que llevan ala ansiedad.
El GABA es sintetizado a partir de la
descarboxilación del Glutamato, mediada por
la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD).
Una vez sintetizado, el GABA es introducido en
vesículas y está listo para salir de la neurona
presináptica.
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Cuando se produce el estímulo nervioso, el GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB.
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El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado ya sea por la célula presináptica o por las células gliales.
Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato.
El GABA procede de la neo corteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrió palidal. De allí parten fibras GABAérgicas inhibidoras destinadas al locus niger y al núcleo interpeduncular.
Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túberoinfundibular gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico.
A nivel del tálamo óptico existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo neurorreticular central y el núcleo geniculado lateral.
Del núcleo del rafe caudal parten fibras GABAérgicas que ascienden por el haz procencefálico dorsomedial.
• GABAareceptores iónotropicos, activación canales de cloro por medio de un ligando; produce efectos inhibitorios rápidos. Post Sinaptico.
Agonista: Benzodiazepinas BZD ; Antagonista: Bicuculina flumacetilo.
GABAb: receptores metabotropicos por activación de segundos mensajeros y Proteína G; participa en la recepción de potenciales inhibitorios lentos. Pre y post sinaptico.
Agonista: Baclofén; Antagonista: Faclofen
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Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso (HIPERPOLARIZA).
Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro.
Los receptores GABAb ejercen muchas de sus acciones fisiológicas vía la modulación del adenilato ciclasa o proteínas G activadas por canales de potasio y calcio.
La unión de un agonista al receptor GABA-B postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.
Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las Benzodiazepinas, los barbitúricos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestésicos.
El Valproato sódico, es un inhibidor de la semialdehído succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa, su mecanismo de acción consiste en inhibir enzimas que están relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA necesarios.
Bloquear la recaptación de GABA por las neuronas presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el ácido nipocótico y la guvacina.
Antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente producirían estados convulsivos: la Picrotoxina.
Agonistas que son los compuestos que se unen a los receptores GABA y potencian su función (como el Diazepam y otros ansiolíticos).
Antagonistas que son Los compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen acción aparente pero que inhiben competitivamente la unión del agonista a su receptor (como el Flumazenil) .
Agonistas inversos, son los ligandos que disminuyen la función del GABA al unirse al receptor ( son ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta como las Betacarbolinas).
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Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia. Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla disminuida en áreas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos, estos se han observado en Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en la esquizofrenia.
Anormalidades sutiles en el balance entre GABA y Glutamato explicarían los defectos en la cognición, la conducta social y la coordinación motora reportados en las etapas pre-psicóticas de la esquizofrenia.
Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos.
A la mutación de los receptores GABAa se les ha implicado en la génesis de la epilepsia idiopática generalizada, esto implicando los mecanismos de activación del receptor, la expresión, y trafico de los receptores sobre la superficie celular.
El consumo agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por disminución de la conductancia catónica a través del receptor NMDA.
Inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico de etanol, lleva a una reducción de la función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica.
la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas como en el sistema noradrenérgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.
Las Benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes. Por ello se usan para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia alcohólica y espasmos musculares.
para tratar los estados de pánico causados en las intoxicaciones por alucinógenos.
medicamento Marcas registradas
Efectos centrales
Alprazolam Xanax, Trankimazin, Zamoprax, Xanor, Tafil, Alprox, Adax
ansiolítico antipanico
Clonazepam Klonopin, Klonapin, Rivotril
ansiolítico, anticonvulsivo
Diazepam Valium, Apzepam, Stesolid, Apozepam, Hexalid, Valaxona, Diazepan
ansiolítico
Midazolam Dormicum, Versed, Hypnovel
ansiolítico, hipnótico
Sinopsis de Psiquiatría “Ciencias de la Conducta, Psiquiatría Clínica”, Harold I. Kaplan/Benjamín J. Sadock, 8ª Edición, Editorial Médica Panamericana
Sinopsis de Psiquiatría “Ciencias de la Conducta, Psiquiatría Clínica”, Harold I. Kaplan/Benjamín J. Sadock, 10ª Edición, Editorial Médica Panamericana