chiesi fa tot 517 11 - medical-reprints.com · 1. manejo ambulatorio ... dr..arnes p b ......

A S T H M A

Temas candentes en asma

Fenotipos y endotipos de asma Dr. V. Plaza

Manejo ambulatorio del paciente asmático Dr. L. Pérez de Llano

Asma de difícil control Dr. B. García-Cosío

La pequeña vía aérea en asma y EPOC. Últimas evidencias con terapia combinada extrafina Dr. P. Barnes

Edición especial Diciembre 2011

© 2011 Content Ed Net. Todos los derechos reservados.

Esta edición especial ha sido publicada con permiso de Future Science Group. Esta publicación no forma parte de la edición original de la revista.

Esta publicación no puede ser reproducida ni total, ni parcialmente y en ningún formato, ni electrónico, ni mecánico, incluyendo fotocopias, grabación y cualquier sistema, sin el permiso por escrito de Content Ed Net.

ES-CH-CH-051711-MF

A v d a . B u rg o s , 9 O f i c i n a 4

2 8 0 3 6 M a d r i d

Te l : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 5 3 3 0 8 - F a x : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 3 0 6 7 2

a d m i n @ c o n t e n t e d n e t . c o m

www.expert-reviews.com iii

FenotiposyendotiposdeasmaDr.V.Plaza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

ManejoambulatoriodelpacienteasmáticoDr.L.PérezdeLlano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

AsmadedifícilcontrolDr.B.García-Cosío. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

LapequeñavíaaéreaenasmayEPOC.ÚltimasevidenciasconterapiacombinadaextrafinaDr.P.Barnes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Índice

CONTENT ED NET

CONTENT ED NET

www.expert-reviews.com 1

Edición especial

Vicente Plaza [email protected] Director del Servicio de Neumología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Fenotipos y endotipos de asmaExpert Rev. Resp. Med. Ed. especial. Diciembre 2011

Fenotipos del asmaLacuestióndelosfenotiposessindudauntemade actualidad. En una búsqueda de la palabraphenotypesenPubmed,unoencuentraunapro-gresiónascendenteenlosúltimos30añosenelnúmerodepublicaciones,quepasandelas2.856de1980a7.383en1990,a14.750en2000ya26.597en2010.Deuntotalde339.614publi-caciones identificadas con este términodebús-quedaencualquier ámbitode lamedicina,hay2.543quecorrespondenaladepresióny501quecorrespondenalaEPOC,queesprobablementeloprimeroquevienealamentedelamayoríadeneumólogos actualmente al hablar de fenotipo,perotambiénhay3.031relativasalasma.

El asma es una enfermedad compleja, condiferentes mecanismos fisiopatológicos todavíahoy no bien conocidos que intervienen de

diversas formas para determinar el grado desíntomasdeasmaquepadeceráunapersonaysucontrol.Entreestosdiferenteselementos,hayaspectos de inmunidad, fenómenos de repara-ción,aspectosexternos, lafunciónpulmonareinclusootroscomoelgradodepercepciónoelpeso(Figura 1)[1].Cadaunodeestosfactoresestáregulado,asuvez,pordiferentesgenes.Elcasodel asma es un ejemplo de lo que podríamosllamarelfracasodelagenética.Hacediezañosseesperabamuchodelagenética,peroaunqueestáclaroqueenunelevadonúmerodepacien-tes hay un componente hereditario, no se haconseguido demostrar de forma fehaciente lapresencia de una única alteración o un grupode alteraciones fundamentales que expliquenla enfermedad. Como puede apreciarse en laTabla 1, el número de genes candidatos que sehan propuesto para cada uno de los factorescomentadosesmuyelevado.

Dehecho, sehaapreciadoqueno todos lospacientes asmáticos son iguales, sino que pre-sentandiferenciasencuantoasutipoyfrecuen-cia de síntomas; curso evolutivo; respuesta altratamiento;intensidaddelaobstrucciónbron-quial; y tipo de inflamación bronquial. Estosaspectos,yotrosmuchoshacenquecadaasmá-ticotengasuformaparticulardelaenfermedad.

Estohallevadodemaneracrecienteygenerala los expertos a contemplar el asma, no tantocomounaenfermedadsinomásbiencomounsíndrome.LapropiaGEMA2009, ademásdeutilizar una definición tradicional, la definetambiéncomo“unsíndromequeincluyediver-sos fenotipos que comparten manifestacionesclínicas similares, pero de etiologías probable-mente diferentes. Desde un punto de vistapragmáticoselapodríadefinircomounaenfer-medadinflamatoriacrónicadelasvíasrespirato-rias, en cuya patogenia intervienen diversascélulasymediadoresde la inflamación,condi-cionada en parte por factores genéticos y que

IMC, nutrición, desarrollo intrauterinoFunción pulmonarResolución y reparaciónIn�amopatologíaVías efectoras inmunitariasSupresión y tolerancia inmunitariasExacerbaciones, humo, entornoPercepción de disnea

AEA

In�amación

Remodelado

HumoIrritantes

ambientales

Resolución yreparaciónASM

Adaptativa

Congénita

AHR

FEV1

IMCNutriciónDesarrollointrauterino

Percepción

Treg<>Th17

Síntomas/control

+

Anderson GP. Lancet 2008; 372: 1107-1119

Figura 1. Procesos relacionados con la presentación del asma. (Reproducido de [1], con permiso de Elsevier Ltd.).

CONTENT ED NET

2 Expert Rev. Resp. Med.Ed.especial.Diciembre2011

Edición especial

cursaconhiperrespuestabronquialyunaobstrucciónvariabledel flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por laacciónmedicamentosaoespontáneamente.

Probablemente,dentrodel vehículo comúnque es el asma,encontramos diversos tipos emparentados pero diferenciables,comoasmaalérgica,asmaporAINE,asmaneutrofílica,asmadeinicioprecozoasmaocupacional.

Entreotrasmanifestacionesdiferencialesentrepacientes, lascaracterísticasclínicas,losgradosderespuestaaltratamientoyeltipodeinflamaciónbronquialsubyacentehanotorgadoargu-mentos para proponer diversos fenotipos diferenciales de laenfermedad.

Losensayosclínicosrealizadosenelasma,probablementedeforma involuntaria, han utilizado unos criterios de inclusión/exclusión que seleccionan de forma sesgada a un grupo muyconcreto de pacientes con asma. Por ejemplo, en un recienteensayoclínicodelasma,queutilizabaunoscriteriosde inclu-siónbastantehabituales,comounFEV1≥50%y≤80%;unareversibilidaddealmenosun12%;unapuntuacióncombinadaACQ≥1,5puntos;ysernofumadoroexfumador,larelacióndecriteriosdeexclusióneraamplísima,ycontemplaba32moti-vos posibles. En un examen de esta cuestión publicado porTraversycols.[2]seestimóque,comoconsecuenciadeloscri-terios habitualmente aplicados, solamente se incluye en los

ensayosclínicosaunmáximodel6%deltotaldelapoblaciónasmática.

Estohasidotambiénunmotivoparaintroducirtambiénenelasmaelconceptodefenotipo,quehasidoutilizadoenmúl-tiples publicaciones y con diversas opiniones al respecto.Algunas técnicas modernas de bioestadística, como el cluster analysis o análisis en racimo,han confirmado la existenciadediferentesagrupacionesdepacientesconasmadediversostipos.

Engeneral,losfenotiposquesecontemplansonlossiguien-tes, aplicando para definirlos diferentes tipos de criterios [3]:a)fenotiposclínicoofisiológico(definidoporlagravedad,pro-pensoalaexacerbación,porlarestriccióncrónica,resistentealtratamiento; por la edad de inicio); b) fenotipos relacionadosconlosdesencadenantes(ácidoacetilsalicílicooAINE,alérge-nos ambientales, alérgenos o irritantes ocupacionales, mens-truación, ejercicio); c) fenotipos inflamatorios (eosinofílico,neutrofílico,paucigranulocítico).

Elanálisisdetalladodetodosestosfenotipospropuestoquedafueradelalcancedeestetrabajo,perosíanalizaremosalgunosdefenotiposdemayorinteréspropuestos.

Fenotipo definido según la edad de inicioSehapropuestounadistinciónentreunfenotipodeiniciopre-coz(antesdelos12años)yotrodeiniciotardío(despuésdelos

Tabla 1. Genes asociados a los procesos relacionados con la presentación del asma. Genética Biología

Función pulmonar: FEV1 basal, hiperrespuesta de vías aéreas, músculo liso de vías respiratorias

EDN1, ADAM33, B2ADR, CREB, CCR5, COL29A1, CSTA, CYSLTR1, CYSLTR2, EP2, FCER2, GSTM, HNMT, KCNS1, LELP1, MMP, MUC7, MLCK, NK2R, PDGFRA, PLA2, PLAU, PTGDR, PTGER, PTGIR, TBX21, VDR

CREB, GSNOR, NOS, NR3C1

Inmunidad FLG, IL17F, TGFβ, IL6, RORα, RORγ, BDNF, chemokines, CD14, CD40, CD86, DPP10, FCER2, FLG, HLA-G, ICOS, IGHG, IL12B, IL2, IL4, IL6, IL9, IL10, IL13, IL16, IL17, IL18, IL27, IL33, IRAKM, ITK, MICB, MMP, MRP1, MUC1, NOD, PHF11, PLA2, PPARG, PTGDR, PTGER, RIP2, RUNX1, SFTPC, SOCS, SPP1, STAT6, TBX21, TIM1, VDR, VEGFR

CREB, HCK, IL23, IL33, LYN, NFATc, NOS, NR3C1, PTEN, RIP, ROR, SHIP, SHP, TSLP

Inflamación y remodelado EDN1, ADAM33, IL17A, IL17F, NRF2, SOD, CREB, VDR, CAT, chemokines, COL29A1, CSTA, DPP10, ECP, EP2, FYN, GSTM, IGHG, IL2, IL5, IL9, IL13, IL17, IL18, IL33, PLA2, PLAU, SOCS, STAT6, TNFA, UTG, VEGFR

AMCase, ARG, C3AR1, c-kit, C3\5, EGFR, CSF2 (=GM-CSF), HCK, HMGB1, LYN, NOS, NR3C1, NRF2, PTEN, RAGE, RIP, SCF, SHIP, SHP, SOD, TIMP, TSLP.

Resolución y reparación VDR, LEP IL-10, FAS, NR3C1, RAGE, TIMP, Lipoxin A4 (15LOX, 5LOX), fosfatos preescualeno

Exacerbaciones, humo e irritantes ambientales

VDR, AOAH, CAT, CYP24A1, GSNOR, HLA-G, IL12B, IL2, IL6, IL12, IL17, IL23, IL33, IRAKM, MMP, MRP1, NOD, SFTPC, UTG, NRF2

CD200, EGFR, IFN, NR3C1, SOD, TIMP

IMC y nutrición ADRB2, FABP, NR3C1, VDR, FABP4, NR3C1

Percepción KCNS1, GAD65

Genes de función desconocida de linkage

DCNP1, GCLM, ORMDL3, SCGB3A2

Anderson GP. Lancet 2008; 372: 1107-1119. (Reproducido de [1], con permiso de Elsevier Ltd.).

CONTENT ED NET


Edición especial

12 años) [4]. En el primero es más frecuente la presencia deatopiaydesíntomasalérgicos,quesedantambiéneneldeini-cio tardío,pero conmenos frecuencia.Enunestudiodeunacohorteamplia[4]seobservaquelosantecedentesfamiliaresylapresenciadedermatitisatópicasonfrecuentesenlospacientesde inicio precoz y son infrecuentes en los de inicio tardío.Finalmente,laeosinofiliayelaumentodeleucotrienosenorinason solamentemoderados en los casosde inicioprecoz y sonaltosenlosdeiniciotardío.Laaplicacióndetécnicasdeanálisiscluster en la seriede1.895pacientesdelECRHSIIhaconfir-madorecientementelaexistenciadeestasdosagrupacionesdepacientes en función de la edad de inicio [5], con diferenciassignificativas entre sí en las variables identificadas ya en losestudiosclínicos,engenerallasindicativasdelaanergia,comolapresenciadeeccema,rinitisoatopia.

Fenotipo de asma ligada a ácido acetilsalicílico o AINEEstetipoespecíficodeasmaligadoalaintoleranciaalosAINEseha conocido ya tradicionalmente desde hace tiempo, con unasmanifestacionesmuycaracterísticas,ydehechoseutilizóhaceyaañoscomomodeloexperimentalenhumanosdeuntipoconcretodeasma.Ellohatenidoalgunasconsecuenciaspositivas,porcuantoesprobablementeunode los fenotiposde los que tenemosmásinformación,porejemploencuantoasupatogeniaorespuestaaltratamiento.Afectaaun5%-18%de lapoblaciónasmáticayesconsecuenciadeunadisregulacióndelmetabolismodelácidoara-quidónicoalserinhibidalaenzimaCOX.Elperfildeestospacien-tesesbienconocido.Se trataconmás frecuenciademujeres; eshabituallapresenciadeafectacióndelasvíasaéreasaltas,conrinitispoliposa;suelehabereosinofiliayunaIgEelevada;yconrelativafrecuencialaspruebasalérgicassonnegativas.Estefenotipocom-porta unas consideraciones terapéuticas características, como la

necesidaddeevitacióntotaldelosAINE;laposibilidaddequeciertos fármacos tenganunefectopreventivo,ocuandomenospalia-tivo;elposibleusodedesensibilización;yelempleodeantileucotrienos.

Fenotipo inflamatorio neutrofílico Enlosúltimosaños,enlasinvestigacionesdel asma se ha prestado un interés cre-cientealasmaneutrofílica,enlaqueinter-vienenmediadoresinflamatorioscomoelTNF-αo la IL-8 (Figura 2) [6].Dehecho,parece que cuanto más grave es el asma,más probable es la identificación de estefenotipo. En una revisión de un amplionúmerodeestudiosrealizadosenelasmagrave [7], se observó que, en promedio,un50%de lospacientespresentabanunasmanoeosinofílica.

Unexamenmedianteanálisiscluster de726pacientesconasmagraveparaidenti-ficar posibles fenotipos, utilizando como

criterioselFEV1basal(≥68%,<68%),elFEV1máximoylaedaddeinicio(<40o≥40años),permitiódefinir5agrupacio-nesdepacientes(Figura 3),conlassiguientescaracterísticas,alasquehedenominadocomosigue[8]:

1)Infantil alérgica menos grave: inicio precoz; atopia; fun-ción pulmonar normal; < 2 medicamentos; ↓ recursossanitarios

2)Infantilalérgicagrave:inicioprecoz;atopia;funciónpul-monarnormal;>2medicamentos;↑recursossanitarios

3)Obesidad:iniciotardío;mujeres;obesidad;funciónpulmo-narafectada;frecuentescrisis;necesidaddecorticoidesora-les

4)Eosinofílica: inicio precoz; atopia; obstrucción del flujoaéreo;hiperreactividadbronquial;>2medicamentos;eosi-nófilosenesputo

BasalFEV1

Edad de Inicio

Grupo 1 Grupo 1 Grupo 1 Grupo 1 Grupo 1

≥68% ≥68%

<108%

≥65%

<65%

≥108%

<40 años <40 años

MAX FEV1

Moore W et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181(4):315-323

MAX FEV1

Figura 3. Fenotipos de asma grave. (Reproducido de [8], con permiso de American Thoracic Society).

Virus

Células epiteliales

Elastasa MMP-9 neutrofílica

Células calicilares

Hipersecreción de moco

AlérgenosCélula

dendrítica

Neutrófilos

Fibroblastos

Fibrosis

IL-17 IL-23Th-17

TGF-β

IL-8, GRO-αTGF-α

Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1055-62

IL-8

Figura 2. Asma neutrofílica. (Reproducido de [6], con permiso de Elsevier Ltd.).

CONTENT ED NET


Edición especial

5)Neutrofílica:iniciotardío;menosatopia;intensaobstruc-ción; hiperreactividad bronquial; > 2 medicamentos;↑recursossanitarios;neutrófilosenesputo

Esdedestacaresteúltimotipo,queconstituyeunsíndromedesolapamientoentreEPOCyasma,puestoquesetratadeunasmaconmuchaneutrofilia,produccióndesecreciónyobstruc-ciónintensadelflujoaéreo.

Fenotipos de la exacerbación asmáticaRecientementesehaplanteadotambiénlaexistenciadediferen-ciaseneltipodecélulasinflamatoriaspredominantesqueper-mitiríanestablecerfenotiposnoyadelasmasinodelasexacer-bacionesasmáticasconcretas[9],observándoseunasproporcionesde fenotipos neutrofílico, eosinofílico, granulocítico mixto ypaucigranulocíticodiferentesenniñosyadultosconasmaesta-bleoasmaaguda.Enelasmaestable,tantodeniñoscomodeadultos predominarían las formas paucigranulocíticas (49,0%enniños,51,7%enadultos),mientrasqueenelasmaagudadelosniñospredominaríaeltiponeutrofílico(enhastaun81,8%)y en el asma agudade los adultos el tipo eosinofílico (50%),seguidodelgranulocíticomixto(35,7%).

Inflamación y asmaEn el concepto que utilizamos para explicar la patogenia delasmadesempeñaunpapelcentrallainflamaciónTh2delasvíasaéreasqueacabaprovocandosuobstrucción.Elmodelotradi-cionalmenteaceptadoexplicaesainflamacióncomodesencade-nadaporinductores,comoalérgenos,sensibilizantesquímicos,contaminantes, infecciones víricas, etc. Esta inflamación con-duceaunahiperreactividadbronquialque,porefectodedesen-cadenantescomoalérgenos,ejercicio,airefrío,SO2,partículas,etc., causa una obstrucción de las vías respiratorias, a la quecontribuyetambiénelefectodirectodelainflamación.Laobs-trucciónylainflamacióndanlugaralossíntomasdetos,sibi-lancias,opresióntorácicaydisnea(Figura 4).

Sinembargo,losplanteamientosmásrecientesestánempe-zandoaapartarlainflamaciónTh2deesepapelcentralenlapatogeniadelasma,alavistadeunaseriedeobservacionesquevanencontradeello,comolassiguientes:a)lahiperreactivi-dadbronquialy la remodelaciónnoestánenrelacióndirectacon la inflamación; b) hay una mala relación entre síntomasclínicos,funciónpulmonareinflamación;c)losfármacosanti-Th2tienenunescasoimpactoclínico;d)seproduceunaper-sistencia de una enfermedad residual a pesar de optimizar eltratamientoantiinflamatorio;e)existencasosdeasmadecon-troldifícil;f )existencasosdeasmanoeosinofílica;g)nohayrelaciónentrelaintensidaddelainflamacióneosinofílicaylagravedaddelasma;yh)hayfactoresderiesgogenéticosquesoncomunescon laEPOC.Muchos investigadorescreenqueunpapelcentraldelainflamaciónTh2puedeexplicarelmodelode asma alérgica, pero los demás tipos quedan insuficiente-menteexplicados.

Endotipos del asmaEneste contexto,Anderson introdujohacedos años el con-ceptodeendotipo,conobjetodeclasificaralospacientesenfunción del mecanismo funcional o fisiopatológico concretoqueexplicalapatogeniadesutrastorno.Dehechoelendotipoesunavariantedelfenotipo,esdecir,unaformaenlaquesepresentanlospacientesquecompartenunmecanismopatogé-nico común. Recientemente se ha publicado un estudioimportante [10] en el que, tomando el concepto original deAnderson,ungrupodeexpertosavalanesaideaydanunpasomás estableciendo siete variablesútiles para la identificaciónde endotipos (clínica, biomarcadores, función pulmonar,genética, anatomía patológica, epidemiología, respuesta altratamiento), al tiempo que señalan que no deben utilizarseparaelloloscriteriosdegravedad,comorbilidad(rinitis,obe-sidad) o características del paciente (adhesión, tabaquismo,psicopatología), que no tienen relación con el mecanismopatogénico. Estos autores sugieren que tienen un mismoendotipo los pacientes que comparten 5 de las 7 variablesconsideradas.Conelempleodeestoscriterios,identificanseisendotiposdiferentesdeasma,talcomosemuestraenlaTabla

2,asaber:asmaporintoleranciaaAINE,aspergilosisbronco-pulmonaralérgica,asmaalérgica,niñosconíndicepredictivode asma elevado, asma grave eosinofílica de inicio tardío yasmadeesquiadordefondo.

Segúnesteconcepto,encadaendotipodeasmapodríancon-templarse ciertos tratamientos,node forma exclusiva,pero sípreferencial,demaneradiferenteencadagrupo.Nollegaaserun tratamiento individualizado, pero cuando menos intentatratarlapatogeniadelasmadecadapaciente.Esposiblequeenel futuro se puedan identificar dianas terapéuticas específicasparacadaendotipo[11].

INDUCTORESAlérgenos, sensibilizantes químicos,contaminantes, infecciones víricas

Hiperreactividadbronquial Obstrucción VRI

DESENCADENANTESAlérgenosEjercicio

Aire frío, SO2Partículas

SÍNTOMASTos, Sibilancias

Opresión torácicaDisnea

In�amaciónTH2

Figura 4. Inflamación y asma.

CONTENT ED NET


Edición especial

ConclusiónElasma,másqueunaenfermedad,esunsíndrome.Losfenoti-pos (y los endotipos, recientemente introducidos) ayudan aidentificar lasvariantesespecíficasdelasmay la identificaciónde diferentes endotipos puede permitir la caracterización dedianas terapéuticas selectivas para cada uno de ellos. En elfuturolautilizacióndefármacossebasaráenladeterminaciónrigurosadel fenotipo/endotipodelasmade lospacientesa losquesevanaadministrar;esposiblequeestoempieceasernece-sarioenbreve,conlosnuevosfármacosquevanaintroducirseen lospróximosdos años.Encualquier caso, estas conjeturasdeberánaclararseconunmayoresfuerzodeinvestigaciónenelasma.

Bibliografía(1) AndersonGP.Endotypingasthma:newinsightsintokeypathogenic

mechanismsinacomplex,heterogeneousdisease.Lancet2008Sep20;372(9643):1107-1119.

(2) TraversJ,MarshS,WilliamsM,WeatherallM,CaldwellB,ShirtcliffeP,etal.Externalvalidityofrandomisedcontrolledtrialsinasthma:towhomdotheresultsofthetrialsapply?Thorax2007Mar;62(3):219-223.

(3) WenzelSE.Asthma:definingofthepersistentadultphenotypes.Lancet2006Aug26;368(9537):804-813.

(4) WenzelS.Severeasthmainadults.AmJRespirCritCareMed2005Jul15;172(2):149-160.

(5) SirouxV,BasaganaX,BoudierA,PinI,Garcia-AymerichJ,VesinA,etal.Identifyingadultasthmaphenotypesusingaclusteringapproach.EurRespirJ2011Aug;38(2):310-317.

(6) BarnesPJ.Newmoleculartargetsforthetreatmentofneutrophilicdiseases.JAllergyClinImmunol2007May;119(5):1055-62;quiz1063-4.

(7) DouwesJ,GibsonP,PekkanenJ,PearceN.Non-eosinophilicasthma:importanceandpossiblemechanisms.Thorax2002Jul;57(7):643-648.

(8) MooreWC,MeyersDA,WenzelSE,TeagueWG,LiH,LiX,etal.IdentificationofasthmaphenotypesusingclusteranalysisintheSevereAsthmaResearchProgram.AmJRespirCritCareMed2010Feb15;181(4):315-323.

(9) WangF,HeXY,BainesKJ,GunawardhanaLP,SimpsonJL,LiF,etal.Differentinflammatoryphenotypesinadultsandchildrenwithacuteasthma.EurRespirJ2011Sep;38(3):567-574.

(10)LotvallJ,AkdisCA,BacharierLB,BjermerL,CasaleTB,CustovicA,etal.Asthmaendotypes:anewapproachtoclassificationofdiseaseentitieswithintheasthmasyndrome.JAllergyClinImmunol2011Feb;127(2):355-360.

(11)AdcockIM,CaramoriG,ChungKF.Newtargetsfordrugdevelopmentinasthma.Lancet2008Sep20;372(9643):1073-1087.

Tabla 2. Endotipos de asma.

Clínica Biomarcador Función pulmonar Genética Patología Epidemiología

Respuesta tratamiento

Asma x intolerancia AINE

Poliposis ↑ síntomas

Eosinofilia ↑LT

BroncoC x AINE

Polimorfismos de genes LT

Infiltrados eosinófilos

Adultos, grave, prevalencia 5%

Anti-LT

ABPA Grave, ↑ secreciones

Eosinofilia IgE

Menos reversible

HLA Bronquiectasias Eosinófilos

Adultos, grave, Peor pronóstico

GCO, antifúngicos

Asma alérgica Rinitis, otros síntomas

Prick-test +, IgE, FeNO

BroncoC específica

TH2 SNP

Eosinófilos ↑ Memb. Basal

Niños, eczema ICS, omlizumab, posible anti-IL4/13

Niños IPA ↑ > 3 crisis/año Prick-test +, IgE Eosinofilia

Pérdida progresiva FP

Desconocida Desconocida Antecedentes familiares

ICS

Asma grave eosinofílico inicio tardío

Crisis graves Eosinofilia Resistencia a BD

Sin evidencia ↑ Eosinófilos sangre y tejidos

20% población asma grave

GCO, anti-IL5

Asma esquiador fondo

Síntomas ejercicio

↑LTE4 orina HRB Desconocida Neutrófilos 15-25% esquiadores élite

↓ entrenamiento

ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica FP: función pulmonarGCO: glucocorticoides oralesICS: glucocorticoides inhalados IPA: índice predictivo de asma SNP: polimorfismo nucleótidoBasado en parte en Lötvall J. et al. JACI 2011; 127: 355-360.

CONTENT ED NET


Edición especial

Luis A. Pérez de LlanoPresidente del Comité de Investigación Hospital Lucus Augusti, Lugo

Manejo ambulatorio del paciente asmáticoExpert Rev. Resp. Med. Ed. especial. Diciembre 2011

El objetivo del tratamiento del asma se debecentrar en conseguir un control clínico de laenfermedad,yaqueellorepercuteenunamejorcalidad de vida del paciente. Además, se debeminimizarel riesgofuturoparaevitaragudiza-ciones,eldeterioroclínicoyeldesarrollodeunaobstrucción bronquial irreversible. El controlactual, que no es más que conseguir que elpaciente se encuentre bien, lo definimos enfuncióndelossíntomas,laactividadquerealizaelpaciente,elusodemedicacióndealivioylafunción pulmonar que presenta. Por lo que

respecta a la reducción del riesgo futuro, esdecir,queelpacientesesigaencontrandobien,ladefiniciónsebasaenlaevitacióndelempeo-ramiento/inestabilidad, las exacerbaciones, ladisminucióndelafunciónpulmonarylosefec-tosadversosdeltratamiento.

Control actual del asma Para medir el control actual, disponemos dealgunasherramientasmuysencillas,basadasencuestionarioscomoelACT(Figura 1),elATAQo

el ACQ. El ACT, que define la falta decontrol del asma por una puntuación≤19,tienelaventajademostrarunamuybuenacorrelaciónconalgunosinstrumen-tos de medición de la calidad de vidacomo el mini-AQLQ y varios de susdominios (correlacióndeACTconpun-tuación global de mini-AQLQ, 0,78 encomparaciónconlacorrelacióndeATAQconmini-AQLQde-0,67).Estos instru-mentostienenciertaslimitaciones,debidopor ejemplo a que en su valoración hayuna considerable carga de subjetividad,puesto que se basan simplemente en laopinióndelpropiopaciente.

Enunrecienteestudioenelque46pa-cientes utilizaron varios tratamientossucesivos [1] en un diseño cruzado, seobservó una mejoría significativa delFEV1consalbutamolcuandoéstasecom-paró con la obtenida con placebo inha-lado, falsa acupuntura o ninguna inter-venciónterapéutica.Encambio,alvalorarla mejoría subjetiva expresada por elpaciente después de las diferentes inter-venciones,nosehallarondiferenciassigni-ficativas en los resultados obtenidos consalbutamol, acupuntura o placebo inha-lado, en todos los casos sensiblementemejoresquelamejoríaapreciadaconlano

1. Contesten cada pregunta y escriban el número de la respuesta en el cuadro que aparece a la derecha de la pregunta.

2. Sumen sus respuestas y escriban el puntaje total en el cuadroTOTAL que se muestra abajo.

3. Hablen con su doctor sobre sus resultados.

1. En las últimas 4 semanas, ¿cuánto tiempo le ha impedido su asma hacertodo lo que quería en el trabajo, en la escuela o en la casa?

3. Durante las últimas 4 semanas, ¿con qué frecuencia sus síntomas del asma (respiración sibilante o un silbido en el pecho, tos, falta de aire, opresiónen el pecho o dolor) lo/la despertaro durante la noche o más tempranode lo usual?

4. Durante las últimas 4 semanas, ¿con qué frecuencia ha usado su inhalador de rescate o medicamento en nebulizador (como albuterol)?

5. ¿Cómo evaluaría el control de su asma durante las últimas 4 semanas?

Si obtuvo 19 puntos o menos, es probable que su asma no esté bajocontrol. Asegúrese de hablar con su doctor sobre los resultados.

2. Durante las últimas 4 semanas, ¿con qué frecuencia le ha faltado el aire?

PACIENTES:

PUNTAJE

TOTAL

Siempre NuncaLa mayoríadel tiempo

Algo deltiempo

Un pocodel tiempo

1 2 3 4 5

1 2 3 4 5NuncaUna vezal día

Más de unavez al día

De 3 a 6 vecespor semana

Una o dos vecespor semana

1 2 3 4 5Nunca1 o 2 vecesal día

3 o más vecesal día

2 o 3 vecespor semana

Una vez por semana o menos

1 2 3 4 5Completamentecontrolada

Malcontrolada

No controladaen absoluto

Algocontrolada

Biencontrolada

1 2 3 4 5NuncaDe 2 a 3noches porsemana

4 o másnoches por semana

Una vezpor semana

Una o dos veces

Figura 1. Cuestionario ACT.

CONTENT ED NET


Edición especial

intervención.Encambio,alvalorarlamejoríasubjetivadescritapor el paciente después de las diferentes intervenciones (%),tantosalbutamol(50%),comoplacebo(45%)ylaacupunturasimulada (46%) dieron resultados significativamente mejores(p<0,001)quelosdelgrupocontrolsinintervención(21%).Esto puede interpretarse de dos maneras. O bien en estospacientesasmáticos,unamejoríafuncionalnosetrasladóaunamejoríaclínica,obien laopiniónqueexpresaelpaciente res-pectoasuestadoasmáticonoreflejaglobalmenteelestadorealde la enfermedad, con loqueparecenecesario complementaresosdatosconalgúnotrotipodeparámetroquenoseasubje-tivo,comolaespirometría.

Existendiversoscriteriosdevaloración,comolosdelasdefi-niciones del control del asma del Gaining Optimal Asthma Control(GOAL),queclasificaelasmacomototalmentecontro-lada,biencontroladaonocontrolada;losbasadosenlasdefi-niciones de la Global Initiative for Asthma (GINA) de asmacontrolada,parcialmentecontroladaonocontrolada;olosdelACQ5 (síntomas matutinos, nocturnos, disnea, sibilancias ylimitación de las actividades diarias). En un análisis de8.188pacientesprocedentesdetresestudiosMART[2](esdecir,todos los ensayos clínicos en losque se comparó la estrategiaestándarconelempleo–paramantenimientoyrescate–deunúnicoinhaladorquecontieneunacombinacióndeformoterolycorticoideinhalado)seobservóunaelevadacoincidenciaentrelas diferentes escalas de medición de control. Así, según loscriteriosGOAL,un15%de lospacientes estaban totalmentecontroladosy,enun55%deellos,elcontrolerabueno.Ellosecorresponde bastante bien con la aplicación de los criteriosGINA(18%controladosy53%concontrolparcial)ytambiénconelpuntodecortedelACQen1(50%controlados).Esdedestacar,noobstante,quecontodoslosparámetrosdemedidaseidentificaunporcentajeelevado(queseaproximaal50%)depacientesenlosquenosealcanzauncontrolcompleto.

Disponemostambiéndeotraspruebasparamedirelcontrolactualde la enfermedad, comoson la espirometría, cono sinbroncodilatación, o la medición del PEF, que pueden usarsetanto en el ámbito de la atención primaria como en el de laespecializada;olamedicióndelFeNO,elestudiodelahiperac-tividadbronquialyelrecuentocelularenesputo,máspropiasdelaatenciónespecializadaneumológica.

Predicción del riesgo futuroLaprediccióndelriesgodequeunpacientesufracomplicacio-nes en el futuro resulta aún más difícil, pero disponemos dealgunos datos útiles al respecto. En un análisis post hoc delestudioGOAL[3],seevaluólatasamediadeexacerbacionesporpaciente y año en pacientes tratados con fluticasona y enpacientestratadosconfluticasonaysalmeterol (Figura 2).Tantoenungrupodetratamientocomoenelotro,elhechodequehubieraunbuencontroldelaenfermedadseasocióclaramenteaunamenorfrecuenciadeexacerbaciones.Ocurrelomismoalainversa.Enunestudiode2.680pacientesseguidosdurante

unaño,elporcentajedeexacerbacionesmostróunaclararela-ción con los factores predictivos basados en la valoración delcontrolactual.Así,enpresenciadeunACT≤16,lafrecuenciadeexacerbacioneseradel31,4%,frenteal20,0%sinosedabaesteparámetro.Loscorrespondientesporcentajesdeexacerba-ciones en función de la presencia de un mAQLQ≤ 4,7, unAIS-5>60oantecedentesdeexacerbacionespreviasfuerondel30,4%frenteal19,0%,el35,6%frenteal21,7%,yel33,7%frente al 14,6% [4]. Parece claro, pues, que el control actualaportaunaprotecciónrespectoalriesgofuturo.

Enunestudiobasadoenlaevaluaciónde5estudiosdetrata-mientoMARTconmásde10.000pacientes,enelqueseutili-zaronparaladefinicióndelcontroldelasmaloscriteriosdelaGINA[5],apartedelosresultadoscomparativosconlosdiferen-testratamientosevaluados,seobservóqueelcontrolesprogre-sivoalolargodeltiempo,demaneraqueelnúmerodepacien-tesquealcanzanelcontrolvaaumentando,inclusocuandosemantieneelmismotratamiento.Además,cuandosecomparalaterapiaMARTconcombinacionesdedosisaltasadministradasde forma regular, apenas hay diferencias en el porcentaje depacientesqueobtienenelcontrol.Noobstante,seapreciaquecontinúaexistiendounporcentajeelevadodepacientesen losquenollegaaalcanzarseelcontrolconlaestrategiatradicionalniconlaestrategiaMART.

Otrodeloselementosaconsiderarencuantoalriesgofuturoeseldeevitarqueseproduzcalaobstrucciónbronquial.Deahílapertinenciadelapreguntaclínicadesiesposibleprevenirelremodelado, que se piensa que es el principal culpable de laobstrucciónalargoplazo.Algunosestudioshaninvestigadoestacuestión.EnelpublicadoporMurrayy cols. [6], se incluyóaniños de una media de edad de 1,2 años reclutados despuésdelprimerepisodiodesibilancias,quefueronseguidoshastalaedadde5años,trasasignarlesaleatoriamenteunplaceboountratamientoconfluticasona100µgcada12horas.Enelexamenrealizadoalaedadde5años,losvaloresdefunciónpulmonarfueronexactamenteigualesenlosdosgrupos,locualindicaqueelhechode iniciarel tratamientode formamás temprananoaporta un resultado positivo. En otro estudio realizado en

0,13

0,28

0,05 0,090,02 0,01

0,23

0,42

0,19 0,170,070,13

No bien Bien Control controlado controlado total

No bien Bien Control controlado controlado total

Tasa

med

ia d

e ex

acer

baci

ones

por p

acie

nte

y añ

o

FluticasonaSFC

Adaptado de Bateman ED, et al. Am J Resp Crit Care Med. 2004; 170 (8):836–44

Estrato 1: sin tratamiento previode corticoides inhalados

Estrato 3: corticoides inhaladosmoderados

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Figura 2. Análisis post hoc de datos del estudio GOLD.

CONTENT ED NET


Edición especial

7.241 pacientes de entre 5 y 60 años [7], se asignó aleatoria-mente budesónida o placebo y se realizó un seguimiento de5años.Elempleodebudesónidatampocoaportóunamejoríadelafunciónpulmonarrespectoaloobservadoconplacebo.

Otracuestiónqueseplanteaesladesisepuedeactuarsobreel remodelado ya aparecido y si es posible mejorarlo. A esterespectosíquedisponemosdealgunosresultadospositivos.Enun estudio clásico de Sont y cols. realizado en 75 pacientesdurante2años[8][7],secomparóelusoestrictodelasdirectri-cesdetratamientointernacionalesconotraestrategiaenlaquese sumabanobjetivosbasadosenelgradodehiperreactividadbronquial para determinar el tratamiento. En este últimogrupo,seutilizaronmáscorticoidesinhaladosqueenelgrupodetratamientoconlaestrategiadereferencia.Enlamediciónrealizadaalosdosañosdelgrosordelamembranabasalreticu-lar, se observó una reducción significativa de éste cuando eltratamientoseajustabadeacuerdoconelgradodehiperreacti-vidad (p = 0,005), pero no cuando se usaba la estrategia dereferencia (p = 0,3). En un estudio de Ward y cols. [9] en35pacientestratadosconfluticasonaoplacebo,seobservóuncambio significativo en el grosor de la capa reticular con elcorticoide,peronoconplacebo(p<0,05).Parece,pues,quelos datos existentes respaldan la posibilidad de que el trata-miento con corticoides inhalados mejore el remodelado yaexistente. Queda por determinar, no obstante, si esto puedeconseguirsetambiéncondosismásbajasquelasempleadasenestos estudios, y si el resultado de reducción del remodeladoque se obtiene compensa la yatrogenia producida por estamedicación.

ConclusiónAsípues,losdatosexistentesindicanqueelhechodelograruncontroldel asmapreviene el riesgo futurode complicaciones,mientrasqueunmalcontrolseasociaaunriesgodeexacerba-ciones. El paso del tiempo favorece la obtención del controlcuando se usa un tratamiento adecuado. El tratamiento condosis altas de corticoides inhaladospodría reducir el remode-lado,peroesdudosoquepuedaprevenirlo.

Escenarios clínicosEnelámbitodelaconsultadiaria,hayalgunosescenariosclíni-cosfrecuentesdeespecialinterésenlosqueconvieneanalizarlamejorconductaaseguir.Noanalizaremosloscasosdediagnós-ticode novoenlosqueiniciamoseltratamientosegúnlagrave-daddelcuadro,sinoenaquellospacientesqueyaestánentra-tamiento y que vemos en la práctica clínica habitual.Normalmentepuedenencuadrarseenalgunodelossiguientestipos:

1.Pacienteconbuencontroldelasma(ACT>19)ysinagu-dizacionesenlosúltimosmeses.

2.Pacienteconbuencontrolhabitual(ACT>19)peroquehapresentadoagudizacionesenlosúltimosmeses.

3.Pacienteconungradodecontrolquenosepuedeconside-rar como bueno (ACT≤ 19) y sin agudizaciones en losúltimosmeses.

4.Pacienteconungradodecontrolquenosepuedeconside-rarcomobueno(ACT≤19)y,además,conagudizacionesenlosúltimosmeses.

Escenario 1. Paciente con buen control del asma (ACT > 19) y sin agudizaciones en los últimos meses

Lospacientesqueseencuentranenestasituaciónnoplanteanproblemasdesdeelpuntodevistadelcontrolactual,perohayqueperseguir también el objetivode reducir el riesgo futuro,paralocualdeberáintentarsemantenerelcontrolreduciendolamedicación hasta las dosis más bajas que resulten eficaces,intentandoevitareldeterioro físico, locualpuedenoresultarfácil.Segúnlasrecomendacionesinternacionales,sielpacienteestáusandounacombinacióncorticoide-LABA,debereducirsela dosis del corticoide inhalado. Si ésta es ya muy baja, elsiguientepasoseríautilizarsóloelcorticoide,peroenestecasohaymenospruebascientíficasydebeestrecharselavigilanciadelenfermo.Sielpacienterecibeunadosismediaoaltadecorti-coideinhalado,éstasedeberebajarun50%.Enelcasodequeelpacienterecibaunadosisbajadecorticoideinhalado,éstesepuedeadministrarunaúnicavezaldía.

Sin embargo, algunos estudios contradicen este plantea-miento.Así,enunestudiode484pacientesqueestabancon-trolados con fluticasona/salmeterol utilizando una dosis decorticoidede250/12h, se redujo ladosisa100/12hmante-niendoelusodelacombinaciónconsalmeterolen246pacien-tes,mientrasqueenlos238pacientesrestantessemantuvoladosisde250/12hperoseutilizóelcorticoidesolo[10].Lacom-paracióndelosdosgrupospusodemanifiestoquelosresulta-dosclínicoseransignificativamentemejoresalreducir ladosisenlacombinaciónquealpasardirectamentealcorticoidesolo,por loquetalvezestaúltimamedidadebareservarsepara loscasosenlosqueyasehareducidoconéxitoladosisdecorti-coide en la combinación.Elnúmero (%)depacientes con el100%dedíassinsíntomasenelgrupodefluticasona/salmeterol100/12hencomparaciónconelgrupodefluticasona250/12hfuede139(57%)frentea108(46%)(OR[ICdel95%]1,80[1,21-2,68];p=0,004).Losvalorescorrespondientespara lasnochessinsíntomasfueronde179(74%)frentea140(60%)(OR 1,95 [1,31-2,91], p = 0,001). Para los días sin uso demedicaciónderescatefueronde150(62%)frentea126(54%)(OR1,62[1,07-2,41],p=0,21)ypara lasnochessinusodemedicaciónderescatefueronde172(71%)frentea144(62%)(OR1,61[1,08-2,41],p=0,019).

Otra posibilidad es cambiar el preparado combinado utili-zado de fluticasona/salmeterol o budesónida/formoterol a unpreparadodebeclometasona/formoterol,queutilizapartículasmáspequeñas.Losestudiosrealizadosindicanquenohaydife-renciassignificativasencuantoa losresultadosdepuntuacióndesíntomasdiurnosonocturnos,porcentajededíassinsínto-masousodemedicaciónderescate[11,12].Sinembargo,conel

CONTENT ED NET


Edición especial

preparado de partículas pequeñas, la dosis diaria utilizada decorticoideinhaladoessignificativamenteinferior.Enunestudiolamediana(RIC)dedosisdiariaenunapoblacióndeiniciodetratamientofuede82(55-165)µgconelpreparadodepartícu-laspequeñas(n=2.882)frentea137(55-274)µgconelpre-paradocombinadoconvencional(n=8.646).EnunapoblacióndepacientesenlosqueseaumentóladosisdeICparamantenerel control, las dosis utilizadas fueron de 165 (96-274) µg(n=258)y329(164-548)µg(n=516),respectivamente[13].

Una cuestión importante en este proceso de reducción dedosis es poder predecir en qué pacientes es probable que seproduzca una pérdida del control si seaplica menor tratamiento. No tenemostodavía respuesta para ello, aunque hayvarias iniciativasenmarchapara intentardeterminarlo.Losdatosexistenteshastaelmomentoutilizantécnicasmuyfarragosasofórmulasmatemáticascomplejasquenosonaplicablesenlaprácticaclínica[14,15].

Uncasoespecialdentrodeesteescena-rio es el del paciente con buen controldelasma(ACT>19)ysinagudizacionesenlosúltimosaños,peroconFEV1/FVC<80%.Enestoscasos,seplantealadudade si conviene aumentar el tratamientoparanormalizarporcompletolafunciónpulmonar o ello no compensa el riesgodesobretratamientoquepuedesignificar.Aeste respecto, lasguías, como lade laATS [16], recomiendan una prueba deuna tanda de corticoides orales, lo cualpermitirá, cuando menos, determinar si

hayonoreversibilidadenesalimitacióndelafunciónrespira-toria.Según las guías, la limitación fijadel flujo aéreo en lamayoríadelospacientesconasmarefractariapuededefinirsecomo un FEV1 postbroncodilatador de menos del 80% delesperado(enpresenciadeunareduccióndeFEV1/FVC)trasuna tanda oral de 7-14 días de corticoides (40 mg/d en losadultosy2mg/kgaldíaenlosniños).Losresultadosdeestapruebapermitendecidirsiesrazonableonoestablecercomoobjetivolanormalizaciónespirométrica.

De todosmodos,hay algunos estudiosque sugierenque esposible predecir la respuesta a un aumento del tratamientomedianteelusodecorticoidesoralesodecorticoidesinhaladosadosisespecialmenteelevadas(16-18).Enlospacientesquesonfumadoresactivosypresentanunaobstrucciónsiendoasmáti-cos,elempleodecorticoidesoralesnoseasociaaunaumentosignificativo del FEV1; en los exfumadores, se aprecia ciertarespuesta aunque sin alcanzar significación, mientras que enlos no fumadores sí se observa una mejora significativa(p=0,019) [17].LospacientesconvaloresmásaltosdeFeNOtienentambiénmayorprobabilidaddemejorarconloscorticoi-desorales[18].Unestudiohamostradounamejoradelamedia(DE)del%delFEV1esperadoenpacientesconasmaeosinofí-lica(n=20)traslaadministracióndeprednisona(80,8(12,5)frentea68,2(16,9)),mientrasquenohubotalmejoraenlospacientesconasmanoeosinofílica(n=17)(65,6(11,9)frentea66,2(16,5),respectivamente)[19].Asípues,losmarcadoresdelasmaclásicainflamatoriaTh2parecenpredecirunabuenares-puestaaloscorticoidesorales.

Escenario 2. Paciente con buen control del asma (ACT > 19) pero con agudizaciones en los últimos meses

Setratadeunpacienteque,apesardeunbuencontrolgene-ral,acudeunpardevecesalañoconsibilanciasqueobligana

¿Es asma de control difícil?

Valorar diagnósticos alternativos

Se descarta asma Se con�rma asma

Asignar otro diagnóstico Valorar y controlar:- Seguimiento terapéutico- Factores agravantes- Esposiciones ambientales

Revaluar el asma

Se controla con tratamientoconvencional

No se controla con tratamientoconvencional

Se descarta ACD Se con�rma ACD

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de la GEMA.

Escalón 1

Agonista β2adrenérgicoacción corta


Glucocorticoideinhalado adosis bajas

Antileucotrieno


Glucocorticoideinhalado a

dosis bajas + agonista β2adrenérgicoacción larga


dosis mediasGlucocorticoide

inhalado adosis bajas +

antileucotrieno



dosis medias + agonista β2adrenérgicoacción larga


dosis medias +

antileucotrieno



dosis altas + agonista β2adrenérgicoacción larga

Añadir

Antileucotrienoy/o

teo�linay/o

omalizumab

Glucocorticoide

Escalón 2 Escalón 3 Escalón 4 Escalón 5 Escalón 6

Esclones terapéuticosBajar Subir

Educación, control ambiental, tratamiento de las comorbilidades

Considerar inmunoterapia con alérgenos

Trat

amie

nto

de

man

teni

mie

nto

Otr

as o

pci

ones

De

elec

ción

A d

eman

da

Figura 4. Tratamiento de mantenimiento.

CONTENT ED NET


Edición especial

aplicaruntratamiento.Laprimeramedidaesvalorarelcumpli-miento,yaqueesfrecuentequesetratedeunpacienteconunasma levequenocumpleel tratamientoyprefieresufrirunaspocasexacerbacionesalaño.Unaposibleconductaesproponerun tratamiento MART. Hay estudios que demuestran que elusodebudesónida/formoterolMARTprevienelasexacerbacio-nes. En un ensayo aleatorizado de un año en pacientes querecibían un tratamiento de mantenimiento con budesónida/formoterol,seobservóqueconelusoademandadeesamismamedicación había un porcentaje de pacientes con exacerba-cionesgravessignificativamenteinferioralobservadoconelusoa demanda de formoterol (p < 0,005) o de terbutalina(p < 0,0001) [20]. Sin embargo, tal vez esta estrategia MARTtraduzca una conducta de preocupación por el riesgo futurocuandonoseharesueltotodavíaasatisfacciónelcontrolactual.Los datos comentados por Chapman y cols. de los estudiosMARTindicanquelospacientestratadosconestemétodonoestán a veces suficientemente controlados, y, sobre todo, quepresentanungradode inflamación,medidoporelporcentajedecambiodeloseosinófilosrespectoalasituaciónbasal,signi-ficativamentesuperior(p=0,038)aloobservadoconeltrata-mientoconvencional.Enunestudiorealizadoen2.309pacien-tesnocontrolados,enelquesecomparólaestrategiaMARTdebudesónida/formoterolconelempleotradicionaldefluticasona/salmeterol+SABAperoempleandolasdosismáximasdecorti-coide(500/12h),nohubodiferenciasencuantoalasintomato-logíaniencuantoaltiempohastalaprimeraexacerbación[21].

Talvezparaaclararestacuestióndebierarealizarseunestu-dioenelqueseutilizaraprimerounperiododepreinclusiónprolongado, por ejemplo de 6 meses, en los pacientes conasmamalcontrolada,duranteelcuallosinvestigadoreshicie-ran todo lo posible para controlar a los pacientes con lasmedidastradicionales,incluidoelaumentodedosis.Trasellopodría pasarse a una asignación aleatoria del tratamientoMARTodeltratamientoestándarconlacombinación+sal-butamol, durante 6-12 meses, para determinar si se obtienealgunaventaja.

Escenarios 3 y 4. Paciente con un grado de control que no se puede considerar como bueno (ACT ≤ 19) y sin agudizaciones en los últimos meses y paciente con un grado de control que no se puede considerar como bueno (ACT ≤ 19) y, además, con agudizaciones en los últimos meses

Estoscasossonlosmáscomplejosyresultaútilseguirelalgo-ritmodelaGEMA(Figura 3),intentandoenprimerlugarratifi-careldiagnósticodeasmapuestoqueesrelativamentefrecuentequenosetratedeasma,ycontrastandoluegoelcumplimiento.Elsegundoaspectoimportanteaconsiderareseldelacomor-bilidad,dadoelposibleefectodelaobesidad,ansiedad,etc,enlapuntuaciónreflejadaporcuestionariosquereflejandeformasubjetivalacalidaddevidadelpaciente.Siaundespuésdecon-siderarestosaspectossepiensaqueelpacienteestáinframedi-cado, se hace preciso aumentar el tratamiento, siguiendo loaconsejadoenlasguías,siguiendolaescaleratípica(Figura 4).Si

unadosismáximadecorticoide inhalado+LABAnoes sufi-cienteparaalcanzar el control,nos encontraríamosenel casodel “asma de control difícil”, tratado en otro artículo de estapublicación.

ConclusiónAnte los diversos escenarios considerados, se debe buscar, enmedidadeloposible,elcontrolclínicocomoprimerobjetivo.Unavezlogradoéste,sedebetenerencuentaelriesgofuturo.Eltratamientodebeseroptimizadoparacadatipodepacienteycadasituaciónclínica.

Bibliografía(1) WechslerME,KelleyJM,BoydIO,DutileS,MarigowdaG,Kirsch

I,etal.Activealbuterolorplacebo,shamacupuncture,ornointerventioninasthma.NEnglJMed2011Jul14;365(2):119-126.

(2) O’ByrnePM,ReddelHK,ErikssonG,OstlundO,PetersonS,SearsMR,etal.Measuringasthmacontrol:acomparisonofthreeclassificationsystems.EurRespirJ2010Aug;36(2):269-276.

(3) BatemanED,BousheyHA,BousquetJ,BusseWW,ClarkTJ,PauwelsRA,etal.Canguideline-definedasthmacontrolbeachieved?TheGainingOptimalAsthmaControLstudy.AmJRespirCritCareMed2004Oct15;170(8):836-844.

(4)SchatzM,ZeigerRS,YangS-J,ChenW,CrawfordW,SajjanS,etal.Therelationshipofasthmaimpairmentdeterminedbypsychometrictoolstofutureasthmaexacerbations.Chest2011doi:10.1378/chest.11-0574

(5) BatemanED,ReddelHK,ErikssonG,PetersonS,OstlundO,SearsMR,etal.Overallasthmacontrol:therelationshipbetweencurrentcontrolandfuturerisk.JAllergyClinImmunol2010Mar;125(3):600-8,608.e1-608.e6.

(6) MurrayCS,WoodcockA,LangleySJ,MorrisJ,CustovicA,IFWINstudyteam.SecondarypreventionofasthmabytheuseofInhaledFluticasonepropionateinWheezyINfants(IFWIN):double-blind,randomised,controlledstudy.Lancet2006Aug26;368(9537):754-762.

(7) BusseWW,ShahSR,SomervilleL,ParasuramanB,MartinP,GoldmanM.Comparisonofadjustable-andfixed-dosebudesonide/formoterolpressurizedmetered-doseinhalerandfixed-dosefluticasonepropionate/salmeteroldrypowderinhalerinasthmapatients.JAllergyClinImmunol2008Jun;121(6):1407-14,1414.e1-6.

(8) SontJK,WillemsLN,BelEH,vanKriekenJH,VandenbrouckeJP,SterkPJ.Clinicalcontrolandhistopathologicoutcomeofasthmawhenusingairwayhyperresponsivenessasanadditionalguidetolong-termtreatment.TheAMPULStudyGroup.AmJRespirCritCareMed1999Apr;159(4Pt1):1043-1051.

(9) WardC,PaisM,BishR,ReidD,FeltisB,JohnsD,etal.Airwayinflammation,basementmembranethickeningandbronchialhyperresponsivenessinasthma.Thorax2002Apr;57(4):309-316.

(10)BatemanED,JacquesL,GoldfradC,AtienzaT,MihaescuT,DugganM.Asthmacontrolcanbemaintainedwhenfluticasonepropionate/salmeterolinasingleinhalerissteppeddown.JAllergyClinImmunol2006Mar;117(3):563-570.

(11)PapiA,PaggiaroP,NicoliniG,VignolaAM,FabbriLM,ICATSEstudygroup.Beclomethasone/formoterolvsfluticasone/salmeterolinhaledcombinationinmoderatetosevereasthma.Allergy2007Oct;62(10):1182-1188.

CONTENT ED NET


Edición especial

(12)PapiA,PaggiaroPL,NicoliniG,VignolaAM,FabbriLM,InhaledCombinationAsthmaTreatmentversusSYmbicort(ICATSY)StudyGroup.Beclomethasone/formoterolversusbudesonide/formoterolcombinationtherapyinasthma.EurRespirJ2007Apr;29(4):682-689.

(13)BarnesN,PriceD,ColiceG,ChisholmA,DorinskyP,HillyerEV,etal.Asthmacontrolwithextrafine-particlehydrofluoroalkane?beclometasonevs.large-particlechlorofluorocarbon?beclometasone:areal-worldobservationalstudy.Clinical&ExperimentalAllergy2011;41(11):1521-1532.

(14)PrietoL,BrunoL,GutierrezV,UixeraS,Perez-FrancesC,LanuzaA,etal.Airwayresponsivenesstoadenosine5’-monophosphateandexhalednitricoxidemeasurements:predictivevalueasmarkersforreducingthedoseofinhaledcorticosteroidsinasthmaticsubjects.Chest2003Oct;124(4):1325-1333.

(15)ThamrinC,ZindelJ,NydeggerR,ReddelHK,ChanezP,WenzelSE,etal.Predictingfutureriskofasthmaexacerbationsusingindividualconditionalprobabilities.JAllergyClinImmunol2011Jun;127(6):1494-502.e3.

(16)ProceedingsoftheATSworkshoponrefractoryasthma:currentunderstanding,recommendations,andunansweredquestions.AmericanThoracicSociety.AmJRespirCritCareMed2000Dec;162(6):2341-2351.

(17)ChaudhuriR,LivingstonE,McMahonAD,ThomsonL,BorlandW,ThomsonNC.Cigarettesmokingimpairsthetherapeuticresponsetooralcorticosteroidsinchronicasthma.AmJRespirCritCareMed2003Dec1;168(11):1308-1311.

(18)Perez-de-LlanoLA,CarballadaF,CastroAnonO,PizarroM,GolpeR,BaloiraA,etal.Exhalednitricoxidepredictscontrolinpatientswithdifficult-to-treatasthma.EurRespirJ2010Jun;35(6):1221-1227.

(19)DenteFL,BacciE,BartoliML,CianchettiS,CostaF,DiFrancoA,etal.Effectsoforalprednisoneonsputumeosinophilsandcytokinesinpatientswithsevererefractoryasthma.AnnAllergyAsthmaImmunol2010Jun;104(6):464-470.

(20)RabeKF,AtienzaT,MagyarP,LarssonP,JorupC,LallooUG.Effectofbudesonideincombinationwithformoterolforrelievertherapyinasthmaexacerbations:arandomisedcontrolled,double-blindstudy.Lancet2006Aug26;368(9537):744-753.

(21)BousquetJ,BouletLP,PetersMJ,MagnussenH,QuiralteJ,Martinez-AguilarNE,etal.Budesonide/formoterolformaintenanceandreliefinuncontrolledasthmavs.high-dosesalmeterol/fluticasone.RespirMed2007Dec;101(12):2437-2446.

CONTENT ED NET


Edición especial

Borja G CosíoServicio de Neumología Hospital Universitario Son Espases [email protected]

Asma de difícil controlExpert Rev. Resp. Med. Ed. especial. Diciembre 2011

El asma es una enfermedad que, en general,tiene una buena respuesta al tratamiento. Sinembargo,hayunciertoporcentajedepacientesno responden adecuadamente, ni siquiera condosismáximasdecorticoidesinhaladosdurantevarios meses y plantean dificultades. Aunquehan aparecido diversas definiciones, habitual-menteestablecemoselasmadecontroldifícilenfunción de unos criterios consensuados [1] defácilaplicabilidadenlaprácticaclínica.Setratadedoscriteriosmayores:a)empleodecorticoi-desoralescontinuosodurantemásde6meses;b)empleodecorticoidesinhaladosadosisaltas,junto a otro fármaco. Estos criterios debenacompañarsedealgunode los siguientes crite-riosmenores:a)necesidaddiariademedicaciónβ-2derescate;b)FEV1<80%delvalorteórico,o variabilidad de FEM > 20%; c) una o másvisitas en serviciosdeurgencias; d) tres omásciclosdecorticoidesorales;e)episodiospreviosde asma con riesgo para la vida; f ) deteriororápidodelafunciónpulmonar.

Características del asma grave de control difícilEl asma de control difícil es poco frecuente,puesto que sólo afecta a un 5%-10% de losasmáticos;disponemosdebuenostratamientosparaelasmaquepermitencontrolaralamayo-ría de los pacientes y han hecho cambiar laevolución natural de la enfermedad. Sinembargo,estospocospacientesdecontroldifíciltienen gran importancia, puestoque genera el50%deloscostesdirectoseindirectosproduci-dosporelasma.SuprobabilidaddeacudiraunServiciodeUrgenciases15vecessuperiora lade un paciente con asma leve-moderada, y suprobabilidad de hospitalización es 20 vecessuperior. El absentismo laboral y los costessociales y económicos de estos pacientes sonmuyelevados.

Sabemospocodelahistorianaturaldelasmadecontroldifícil.Hayfactoresderiesgogenéti-cos(comoIL-4r,TGF-β1,ADAM-33,receptorβ-2, RG, o la intolerancia a AINE-síndromeASA), pero es difícil determinar una relaciónclaraenunaenfermedadbastanteheterogénea.Recientemente se ha descrito un gen con unaposiblerelaciónconlabajarespuestaaloscorti-coides. Existen también factores ambientalesy/oexternosconocidosconefectosmuyimpor-tantes,comotabaquismo;infeccionesporVRS,Chlamydia, Mycoplasma o Arpergillus;oexposi-ción continua a alérgenos. Los resultados delestudioENFUMOSA indicanque esmás fre-cuenteenlasmujeres,queseasociaconlaobe-sidadenmuchoscasos,yqueencambionohayunaasociaciónconlaatopia.

EnInglaterra,elRoyal Brompton Hospitalesunhospital de referencia para el asma que recibepacientesdetodoelpaís.Seanalizaronlascarac-terísticasdelos100primerospacientesconasmadecontroldifícilenesehospitalyseobservóquesetratabadepacientes jóvenes(edad,39,9[15-71]años),conunpredominiodelsexofemenino(72%).Laedaddeinicioerarelativamentetem-prana,de18,6(0-60)añosyeltiempodeevolu-cióndelasmaprolongado,de15,2(1-63)años.Elexamende la frecuenciade lossíntomasevi-dencióuncaráctersintomáticoelevado,conmásde2despertaresnocturnosenel60%deloscasosymenosde2enel14%,síntomasdiurnosenel17%yausenciadesíntomasdurante3mesesenel1%.Setratadepacientesconmuchosingresoshospitalarios(másde10enel16%deloscasos,5-10enel25%,2-4enel11%y1enel41%)ynecesidad frecuente de ingreso en UCI (38%)ydeventilaciónasistida(23%).Muchosdeellostienen también antecedentes de tabaquismo(10[1-30]paquetes-años).Alrealizardemanerasistemáticaunaevaluacióndevíasaéreasaltas,seobservó una elevada frecuencia de rinosinusitis(40%)ypresenciadepóliposenel11%.

CONTENT ED NET


Edición especial

Laalteraciónanatomopatológicasubyacenteobservadaenlasbiopsias bronquiales es un remodelado de la vía aérea, conengrosamientode lamembranabasal,hipertrofiadelmúsculoliso e hiperplasia glandular. El examen del tipo de infiltradoinflamatoriohalladoeneltejidoponedemanifiestolahetero-geneidaddelasmagrave[2].Enalgunoscasoshayunpredomi-nio de eosinófilos y en otros un predominio de neutrófilos,aunque también existen fenotipos mixtos. Así pues, en estospacientes la presencia de neutrófilos es importante, y no estáclaro cuál es su origen, aunque hay quien propone que sonconsecuenciadeltratamientoprolongadoconcorticoides.Hayvariosestudiosquedescribenesteporcentajeelevadodeneutró-filosenelasmagrave,queseasocia,además,aunosvaloresaltosde mediadores inflamatorios como la IL-8 [3,4]. Sabemos queeste tipo de mediadores caracterizan a la EPOC, que es muypoco sensible a los corticoides, lo cual plantea otra similitudentreestosdosprocesosinflamatorios.

Para eldiagnósticodel asmade controldifícil,puedeutili-zarse un algoritmo recientemente publicado que se ha origi-nado en una iniciativa europea para abordar mediante unestudio de biología de sistemas el fenotipo de asma grave(Figura 1)[5].Básicamentesetratadedefinirquéeselasmaquedenominan“refractaria”aplicandounaseriedepasos.Setratadeunasmaenlaquesehanverificadotodoslospasosdelalgo-ritmo,conexacerbacionesfrecuentesymalcontrol,enlaqueseconstataqueseutilizauntratamientocorrectocondosisaltasdecorticoidesinhaladosy/ocorticoidesorales,yenelquesehaconfirmadoeldiagnósticodeasma.Debecomprobarsequeelpaciente utiliza correctamente los inhaladores y que cumpleel tratamiento. Asimismo, deberá descartarse la presencia deotrasenfermedadesque loagraven.Acontinuación, serápre-cisodescartarqueelpacienteestéexpuestodeformacontinuaaalérgenosambientalesnirecibatratamientoconfármacosquepuedentenerunefectobroncoconstrictor.Además,habráqueverificarquenohayaotrasenfermedadesqueagravenelcuadroasmático. Si se han comprobado todos esos elementos y elpaciente ha sido tratado durante más de 6 meses sin queseobtengarespuesta,estamosanteunasma“refractaria”.Sisetrataradeunapersistenciadelasintomatologíaperoenpresen-ciadealgunosdelosfactoresmencionados(alérgenosambien-tales,fármacosbroncodilatadores,comorbilidades),losautoresdeesteconsensoutilizaríanladenominaciónde“asmadedifícilcontrol”.

El protocolo diagnóstico habitual en la consulta ante unpacienteconasmadecontroldifíciltienecomoprincipalfina-lidad descartar diagnósticos alternativos e incluye historia clí-nica,radiografíadetórax,pruebasdelafunciónrespiratoriaypruebadebroncodilatación,monitorizacióndepeak-flow,bron-coprovocación,gasometría,volúmenesydifusión,inmunologíay FeNo. Pero para descartar otros procesos también suele sernecesariaunaevaluaciónotorrinolaringológica,TCdealtareso-lucióndeltórax,pHmetría,testdelsudorodeterminacióndeeosinófilosenesputo,fibrobroncoscopiae inclusounaevalua-ciónpsiquiátrica.

EltratamientosebasaenloindicadoenlosúltimosescalonesdeguíascomoladelaGEMA,enlosqueencontramoselusodecorticoidesorales,anticuerposmonoclonales,einclusotodavíasecontemplaelposibleusodeteofilina,quenohasidoexcluidadelasguías.Noexistenpautasclarasniconsensuadaspuestoqueesungrupodepacientesmuyheterogéneo.Esnecesarioevitarlosposiblesfactoresquepuedaninfluirenelcontroldelaenferme-dad,ysesueleutilizaruntratamientointensivoinicial.Enelcasode que se observe una respuesta insuficiente a los corticoidesorales,sedeberáinvestigarlacausa(farmacocinética,corticorre-sistencia).Lostratamientosalternativossonpocorecomendables,aunquesehaempleadocolchicina,cloroquina,dapsona,salesdeoro,metotrexato,ciclosporinaoinmunoglobulinas.

Perfiles clínicos de resistencia a corticoidesAnteunamalarespuestaounarespuestaalteradaalamedica-ción,seráprecisodeterminarsisetratadeunasmacorticode-pendienteounasmacorticorresistente.Nohayqueolvidarquelosglucocorticoides inhalados sonen laactualidad lamedica-ción antiinflamatoria más eficaz para el tratamiento del asmapersistente, y que permiten obtener buenos resultados en el90%delospacientes.Sinembargo,siexaminamoslosresulta-dosdelosestudiosqueincluyenpacientescondiferentesnivelesdegravedad,seobservaquehastaun38%delospacientesconasmapersistentegravenoestáncontroladosalcabodeunañoapesar de un tratamiento óptimo con salmeterol/fluticasonainhalado,yque inclusoun31%noalcanzanuncontrol ade-cuado ni siquiera al añadir a ello corticoides orales [6]. En elestudioTENOR[7],seobservóasimismoquelospacientesconasma más grave tienen una mayor incidencia de visitas enServicios de urgencia (21% (n = 2.285) en comparación con11% en pacientes con asma moderada (n = 2.285) y 6% enpacientes conasma leve (n=219)), así comounamayor fre-

Bel et al. Thorax 2011; 66 (10): 910-917

Figura 1. Algoritmo diagnóstico. (Reproducido de [5], con permiso de BMJ Publishing Group Ltd.).

CONTENT ED NET


Edición especial

cuenciadehospitalizaciones(10%frentea3%y1%,respecti-vamente).

Elperfilderesistenciaydeefectividaddeloscorticoides(eva-luadomedianteelaumentoderespuestadelasvíasaéreasoelporcentajedeinhibicióndelarespuestainflamatoriaadistintasdosis)(Figura 2)difieresegúnsetratedeunasmalevesensiblealos corticoides, un asma grave corticodependiente o un asmagravecorticorresistente.

El asma corticorresistente es extremadamente infrecuente yafectaamenosde1decada1.000asmáticos.Seobservaunaresistencia similar en otras enfermedades inflamatorias, comoartritisreumatoideoenfermedadinflamatoriaintestinal,cuandoaparece una dificultad de tratamiento con los corticoides.Sabemosquelaalteracióndelarespuestanosedebealafarma-cocinéticadeloscorticoidesynosehaobservadounaresisten-cia familiar a estos fármacos. Curiosamente, no se aprecianefectoscushingoidesniaddisonianosenesospacientes.Elestu-diodel receptorde glucocorticoides en este tipodepacientesindicaqueesnormal.

Elasmacorticodependientenoestaninfrecuenteysemani-fiestacomounasmagrave.Muchasvecesrequiereunaumentodedosispara controlar elproceso inflamatorio,puestoqueelcontrol del asma depende de la dosis de mantenimiento. Enestospacientesesenlosqueobservamoslosefectossecundariosdeloscorticoides,yenalgunoscasosseproduceunainflama-ciónpersistente.

Mecanismo de acción de los glucocorticoidesEnelasma, losglucocorticoidesactúanamuchosniveles.Porunlado,actúansobrelascélulasinflamatoriasproduciendounareduccióndelnúmerodeeosinófilosporapoptosis,asícomodelnúmerodemastocitosydecélulasdendríticasytambiénredu-ciendolascitoquinasliberadasporloslinfocitosTylosmacró-fagos.Perotambiéntienenefectossobrelostejidosestructura-les, produciendouna reducciónde las citocinas ymediadoresliberadosporlascélulasepiteliales,unadisminucióndelaexu-

dacióndeplasmaprocedentedel endotelio,unamenor secre-cióndemoco,yundescensodelascitoquinasyaumentodelosreceptoresβ-2 en el músculo liso. En los últimos años se hapodidodeterminarelmecanismodeaccióndeloscorticoidesanivelmolecular,queconsisteenlaactivacióntranscripcionalatravésdeuncambiodelaestructuradelacromatina.Loscorti-coidesproducenunamodificacióndelaacetilacióndelashisto-nasqueestánunidasalADNyhacenposiblelaactivacióndelamaquinariade síntesisdeproteínasantiinflamatoriascodifica-daseneseADN.

Tambiénsehadeterminadoquelaaccióndeloscorticoidesseproducea travésdeun receptor citoplasmático,que tras laentradaenlacélulainhibirátodoelmecanismoinflamatorioyreclutará unas enzimas, denominadas histona desacetilasas.EstasenzimasestándisminuidasenlaEPOC,yelloesrespon-sabledeunaciertacorticorresistenciaobservadaenesaenferme-dad.Lomismopuedeobservarseenelasmagrave.

Mecanismo de resistencia a los glucocorticoides en el asmaSehandescritomúltiplesmecanismosderesistencia,algunosdelos cuales están directamente relacionados con el mecanismodeacciónquehemosdescrito,comolasanomalíasgenéticasenlosreceptoresdeglucocorticoidesolasanomalíasenlaacetila-cióndelashistonas.Otrosmecanismosdescritossonlasanoma-líasfarmacocinéticasporefectodefármacos,losanticuerposparalipocortina-1,losefectosdecitoquinasTh2(IL-2+IL-4,IL-13),elaumentodeGR-β, laactivacióndelaMAPquinasap38,lareduccióndelasecrecióndeIL-10,elaumentodelaactivacióndeAP-1(activacióndequinasaterminalJun-N),lasinfeccionesviraleslatentesyelestrésoxidativoyconsumodecigarrillos.

Enpacientesresistentesaloscorticoides,elestudiodecélulasmononucleadasde sangreperiféricamediante laaplicacióndeunanticuerpodirigidocontraelreceptordecorticoidespermiteidentificardostiposdeasmacorticorresistente.Enunodeelloselcorticoideunidoalreceptornollegaapenetrarenelnúcleodelacélula,mientrasqueenelotrosílohace.Estohapermi-tidoidentificardostiposderesistencia,unoenelqueelcorti-coidenollegaalnúcleoyotroenelquesíentraenél,perohayuna anomalía en la acetilacióndelDNA.En ambos casos, elresultadoseráunaausenciadeefectoantiinflamatoriodelcorti-coide.Enunestudiorealizadomedianteeltratamientooralconprednisolonaparadeterminarsuefectosobrelaactividaddelahistona-desacetilasa sobre las célulasmononuclearesde sangreperiférica [8], observamos que en el asma leve el corticoideaumentabalaactividaddelaenzima,peroenlospacientesconasmamoderada-gravenoseconseguíaesteaumentodeactivi-dad de la enzima con el corticoide. Otros investigadores hanobtenidoigualesresultadosyhandemostradounamenoracti-vidaddehistona-desacetilasaencélulasdesangreperiféricaenpacientesconasmagrave [9].Eneseestudiosedemostrótam-biénqueladisminucióndelaenzimaestabacorrelacionadaconlafaltadeactividadantiinflamatoria.

Aumento de respuesta de vías aéreas

o bien

Inhibición de la respuesta in�amatoria

(%)

"normal"Asma leve,

sensible a corticoides

Asma grave "corticodependiente"

Corticorresistente

Dosis de corticosteroides

Figura 2. Respuesta a corticoides en el asma.

CONTENT ED NET


Edición especial

OtromecanismoantiinflamatorioquepuedefallareseldelaactivacióndeMAPKenmacrófagosquepuedeestaraumen-tadaenlospacientesconasmagrave, locualestácorrelacio-nado con la supresión de la inflamación en este grupo depacientes [10].Tambiénpuedeintervenirelconsumodeciga-rrillos, que altera la respuesta terapéutica a los corticoidesoralesenelasma[11][12].

Unúltimomecanismodeinteréseseldelosefectossobrelascitoquinas Th2, que desempeñan un papel importante en elasma.Estavía inflamatorianos llevaa identificarunaseriedemediadores,sobreloscualesesdeesperarquepuedaactuarseenelfuturoconlasnuevasterapiasbiológicascomolosanticuerposmonoclonales[13].LosdatosdenivelesdemediadorespermitenidentificaralospacientesconelsubfenotipoTh2delasma,quetienenunaexpresiónelevadadeIL-13oIL-5[12],ycuandoenunensayoclínicosevaloralarespuestaaloscorticoidesinhala-dossedemuestraunarespuestamuchomejorenlospacientesdeesesubtipoconaltaexpresióndeTh2.

Enunrecienteestudiorealizadoconlebrikizumabenelasmagrave,unanticuerpoanti-IL-13[14],seobservóunamejoradelafunciónpulmonarenelasma,quefueglobalmentedel5,5%,pero un análisis más detallado reveló que la mejoría era del8,1%siseconsiderabanloscasosdemediaciónTh2,mientrasque no había efecto en los casos en que no intervenían losmediadores inflamatoriosTh2. La caracterización del tipo deinflamación de esos pacientes permite, pues, dirigir mejor lamedicación antiinflamatoria. Así, en un estudio realizado en61pacientesdurante1año,seobservóquemepolizumabredu-cía el número de exacerbaciones en el asma refractaria connúmeroelevadodeeosinófilosenesputoycausabaunareduc-ción de los eosinófilos en sangre y esputo [15]. Los resultadosfueronconfirmadosporelmayornúmerodepacientessinexa-cerbaciones observado con el empleo de mepolizumab en ungrupode20pacientestratadosconprednisona,enlosquehubotambiénunamayorreduccióndelempleodeprednisonayunadisminucióndeloseosinófilosensangreyesputo[16].

ConclusiónEl asma de difícil control engloba un grupo heterogéneo depacientesconmalarespuestaaltratamientoconcorticoides.Paraexplicarlo,sehanpropuestodiferentesmecanismosderesistencia,algunosdeloscualessonsimilaresalosquesedanenlaEPOC.Unamejorcaracterizaciónclínicaybiológicapermitiráidentificarnuevasdianasterapéuticasenestaenfermedad.

Bibliografía(1) Lopez-VinaA,Aguero-BalbinR,Aller-AlvarezJL,Bazus-Gonzalez

T,CosioBG,deDiego-DamiaA,etal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofdifficult-to-controlasthma.ArchBronconeumol2005Sep;41(9):513-523.

(2) ChuHW,HallidayJL,MartinRJ,LeungDY,SzeflerSJ,WenzelSE.Collagendepositioninlargeairwaysmaynotdifferentiatesevereasthmafrommilderformsofthedisease.AmJRespirCritCareMed1998Dec;158(6):1936-1944.

(3) JatakanonA,UasufC,MaziakW,LimS,ChungKF,BarnesPJ.Neutrophilicinflammationinseverepersistentasthma.AmJRespirCritCareMed1999Nov;160(5Pt1):1532-1539.

(4) SiddiquiS,SutcliffeA,ShikotraA,WoodmanL,DoeC,McKennaS,etal.Vascularremodelingisafeatureofasthmaandnonasthmaticeosinophilicbronchitis.JAllergyClinImmunol2007Oct;120(4):813-819.

(5) BelEH,SousaA,FlemingL,BushA,ChungKF,VersnelJ,etal.Diagnosisanddefinitionofsevererefractoryasthma:aninternationalconsensusstatementfromtheInnovativeMedicineInitiative(IMI).Thorax2011Oct;66(10):910-917.

(6) BatemanED,BousheyHA,BousquetJ,BusseWW,ClarkTJ,PauwelsRA,etal.Canguideline-definedasthmacontrolbeachieved?TheGainingOptimalAsthmaControLstudy.AmJRespirCritCareMed2004Oct15;170(8):836-844.

(7) DolanCM,FraherKE,BleeckerER,BorishL,ChippsB,HaydenML,etal.Designandbaselinecharacteristicsoftheepidemiologyandnaturalhistoryofasthma:OutcomesandTreatmentRegimens(TENOR)study:alargecohortofpatientswithsevereordifficult-to-treatasthma.AnnAllergyAsthmaImmunol2004Jan;92(1):32-39.

(8) CosioBG,MannB,ItoK,JazrawiE,BarnesPJ,ChungKF,etal.Histoneacetylaseanddeacetylaseactivityinalveolarmacrophagesandbloodmononocytesinasthma.AmJRespirCritCareMed2004Jul15;170(2):141-147.

(9) HewM,BhavsarP,TorregoA,MeahS,KhorasaniN,BarnesPJ,etal.Relativecorticosteroidinsensitivityofperipheralbloodmononuclearcellsinsevereasthma.AmJRespirCritCareMed2006Jul15;174(2):134-141.

(10)BhavsarP,HewM,KhorasaniN,TorregoA,BarnesPJ,AdcockI,etal.Relativecorticosteroidinsensitivityofalveolarmacrophagesinsevereasthmacomparedwithnon-severeasthma.Thorax2008Sep;63(9):784-790.

(11)ChaudhuriR,LivingstonE,McMahonAD,ThomsonL,BorlandW,ThomsonNC.Cigarettesmokingimpairsthetherapeuticresponsetooralcorticosteroidsinchronicasthma.AmJRespirCritCareMed2003Dec1;168(11):1308-1311.

(12)WoodruffPG,ModrekB,ChoyDF,JiaG,AbbasAR,EllwangerA,etal.T-helpertype2-driveninflammationdefinesmajorsubphenotypesofasthma.AmJRespirCritCareMed2009Sep1;180(5):388-395.

(13)LevineSJ,WenzelSE.Narrativereview:theroleofTh2immunepathwaymodulationinthetreatmentofsevereasthmaanditsphenotypes.AnnInternMed2010Feb16;152(4):232-237.

(14)CorrenJ,LemanskeRF,HananiaNA,KorenblatPE,ParseyMV,ArronJR,etal.Lebrikizumabtreatmentinadultswithasthma.NEnglJMed2011Sep22;365(12):1088-1098.

(15)HaldarP,BrightlingCE,HargadonB,GuptaS,MonteiroW,SousaA,etal.Mepolizumabandexacerbationsofrefractoryeosinophilicasthma.NEnglJMed2009Mar5;360(10):973-984.

(16)NairP,PizzichiniMM,KjarsgaardM,InmanMD,EfthimiadisA,PizzichiniE,etal.Mepolizumabforprednisone-dependentasthmawithsputumeosinophilia.NEnglJMed2009Mar5;360(10):985-993.

CONTENT ED NET


Edición especial

Peter BarnesNational Heart & Lung Institute, Imperial College, Londres, Reino Unido

La pequeña vía aérea en asma y EPOC. Últimas evidencias con terapia combinada extrafinaExpert Rev. Resp. Med. Ed. especial. Diciembre 2011

Las vías aéreas pequeñas se definen como lasque tienen un diámetro interno < 2 mm, seextienden desde su origen a los bronquiolosterminalesynocontienencartílago.Enlaactua-lidad se cree que son una localización impor-tantede laobstrucciónde lasvías aéreas enelasma grave y la EPOC, y que dan lugar a unatrapamiento de aire e hiperinsuflación, queprovocanladisneadeesfuerzo.

AsmaLa información de que disponemos sobre elasma indica que la inflamación se producesobretodoenlasvíasaéreasgrandes,perotam-biénhaydatos sobre lasvíaspequeñas,en lasque se produce una inflamación y engrosa-miento del músculo en especial en el asmagrave. En un estudio en el que se evaluó lacantidaddediversos tiposdecélulas inflama-torias (linfocitos T CD3+, eosinófilos EG2+,mastocitos),envíasaéreasproximalesydista-les, seobservóunnúmeromuysimilaren lasvíasdemenosomásde2mmdediámetro[1].Existen evidencias crecientesque indicanqueen el asma grave están más afectadas las víasaéreaspequeñas,encomparaciónconloqueseobserva en el asma leve o moderada. En unamplio estudio norteamericano de pacientesconasma(estudioSARP)[2],seevaluóelatra-pamientoaéreomedianteelvalordeRV/TLCexpresadocomoporcentajedelvaloresperado,yseverificóqueeranotablementesuperiorenlospacientesconunasmamásgrave(medidacon el valor de FEV1/FVC expresado comoporcentajedelvaloresperado)yquedisminuíaenrelacióndirectaconlareduccióndelagra-vedad.

Lafuncióndelasvíasaéreaspequeñasesdifí-cildemedirenlospacientes,perosehandesa-rrollado varios métodos, como el del lavadomúltipledenitrógenoespirado,laoscilometría

de impedancia, la TC de alta resolución y laresonanciamagnéticaconelempleodexenónohelio hiperpolarizado. El atrapamiento de airesemideconlapletismografíacorporaleinclusola capacidad vital forzada (FVC) aporta unacierta indicación de la enfermedad de las víasaéreaspequeñas.

EnunestudioenelquesemidiólafuncióndelasvíasaéreaspequeñasenelasmagraveconladeterminacióndelNOalveolar(unindicadorde la inflamación en los tejidos pulmonaresperiféricos), se demostró que era superior alobservado en el asma leve-moderada, y en lavaloración de la oclusión de las vías aéreaspequeñas,medidaconlapendientedelavadodeN2, se observó también un resultado superiorenlospacientesconasmagrave[3].Asípues,enlospacientesconasmagraveesprecisodirigireltratamientoalasvíaspequeñas.

Receptores en las vías aéreas pequeñasSehademostradolapresenciadeunaaltaden-sidaddereceptoresβenlasvíasaéreasperiféri-cashumanas (incluidos losbronquiolos termi-nales) con el empleo de técnicas como lafijaciónde125I-CYP[4].Estadensidadderecep-toresesinclusosuperioralaexistenteenlasvíasaéreasgrandes.Tambiénhayunadensidadele-vada de receptores de glucocorticoides, que essimilar a la observada en las vías grandes. Lafarmacologíadelasvíasaéreaspequeñashuma-nassehaestudiadorecientementeconelempleodecortespulmonaresyvideomicroscopia,utili-zandomuestrasdetejidopulmonarprocedentesderesecciones.Losagonistascolinérgicosindu-cenunaoclusióndelasvíasaéreaspequeñasquepuede prevenirse con el antagonista muscarí-nicobromurode tiotropioy con los agonistasβ-2.EnlaFigura 1puedeobservarsequecuandouncortedepulmónhumanoes sometidoa laacción de concentraciones crecientes de unbroncoconstrictorcomolahistamina,laluzde

CONTENT ED NET


Edición especial

lavíaaéreasereducedeformaprogresiva.Esteefectopuedeserrevertidoporbroncodilatadores,comoformoterol,enunplazodepocosminutos.Enunestudiodevideomicroscopiadeestetipoenpreparacionesdecortesdeprecisióndelpulmónrealiza-dosaniveldebronquiolosdemenosde2mmdediámetro[5],sedeterminaron lascurvasdedosis-respuestadediversosago-nistas beta en cuanto al porcentaje de broncodilataciónobte-nido. Todos los fármacos evaluados (formoterol, indacaterol,salmeterol,salbutamol)mostraronunefectodosis-dependiente,pero el nivel de eficacia más alto para relajar las vías aéreaspequeñasfueeldeformoterol,mientrasquesalbutamolmostróunefectoinferiorysalmeterolmostróunaeficaciabaja,puestoqueesunagonistaparcial.Estosdatosindican,pues,cuálessonlosfármacosmásidóneosparatratarlasvíasaéreaspequeñas.

Administración del tratamiento en las vías aéreas pequeñasEs importante que el tratamiento vayadirigido a las vías aéreas pequeñas con elempleo de inhaladores que proporcionenpartículas pequeñas de una medianade diámetro aerodinámico (MMAD) de1-3µm,tantoparalosagonistasβ-2comopara los corticosteroides, con objeto dealcanzaresasvías.Enunestudiorealizadoconimágenesdegammacámaraqueregis-traban el depósito regional de aerosolesestándar de salbutamol monodispersosmarcado con 99mTc, se observó, en unmismopacienteasmático,quelaspartícu-lasde1,5µmteníanunaampliadistribu-ciónperiférica, ademásde la central, que

erasuperioraladelaspartículasde3,0µm(eltamañonormalmenteutilizado)ymuysuperiora lade laspartículasde6,0µm,que quedaban más restringidas a las víascentrales (Figura 2) [6]. Estos estudios hanpuestoderelievequeeltamañodelaspar-tículasesclaveparadeterminarsugradodepenetración en el pulmón. Esto se mideconelíndicedepenetración,quesedeter-mina, utilizando partículas marcadasradiactivamentecomo(recuentoderadia-ción de aerosol periférico/recuento deaerosolcentral)/(recuentoderadiaciónde81mKr periférico/recuento de Kr central).En el estudio realizado en 12 pacientes,este índicedepenetraciónfuedecasi0,8para laspartículasde1,5µ, encompara-ciónconmenosde0,5paralaspartículasde3µmymenosde0,4paralasde6µm.

Eltratamientoactualdeestospacientessebasaenelempleodeformulacionesdefármacos inhalados que combinan un

broncodilatadordeacciónprolongadayuncorticoide;yactual-mentehayyapocasrazonesparaadministrarelcorticoidesolo,sinbroncodilatador.EnlaFigura 3semuestraeltamañodelaspartículas(medidoconelMMAD)devariosdeestosprepara-dos.LosmásutilizadossonSymbicort®(budesónida/formote-rol)enpolvoseco(DPI)ySeretide®(propionatodefluticasona/salmeterol)eninhaladorespMDIoDPI.Entodosestosprepa-rados,eltamañodelaspartículasenMMADesdealrededorde3µm,tantoparaelcorticoidecomoparaelbroncodilatadordeacción prolongada, y los datos del estudio antes comentadoponenderelievequeese tamañonoes idóneoparaconseguirllegaralaszonasperiféricasconvíasaéreaspequeñas.

Encambio,lasformulacionesmásrecientesdefármacosenelpropelenteHFA-134a(norflurano)quenocontieneCFC,pro-

Preparaciones de pulmón humano de cortes de precisión

Fase de contracción

Basal 10-7-M Histamina 10-6-M Histamina 3�10-6-M Histamina

Broncodilatación con formoterol (3 nM)

2 minutos 5 minutosBasal

Figura 1. Efecto de un broncoconstrictor (histamina) a concentraciones crecientes y reversión mediante formoterol en cortes de pulmón humano.

1,5 µm 3,0 µm 6,0 µmUsmani O et al: AJRCCM 2005; 15; 172 (12): 1497-1504

Figura 2. Depósito regional de aerosoles de salbutamol marcados, en un paciente asmático, con el empleo de partículas de diferentes tamaños. (Reproducido de [6], con permiso de American Thoracic Society).

CONTENT ED NET


Edición especial

porcionanunaspartículasmáspequeñasquelosdispositivosdeinhalación utilizados anteriormente, por lo que se consideranpreferibles.Sehademostradoqueuninhaladorcombinadoqueadministradipropionatodebeclometasona(BDP)yformoterol(Foster®),alquesedenomina“extrafino”,tieneuntamañodepartículadealrededorde1,5µmparaambosfármacos,locuales óptimo para una buena distribución uniforme en las víasgrandesypequeñas.Esteinhaladorcombinadoutilizaunasolu-ciónMDIpresurizadaenasociaciónadosisfijasde100µgdeBDPy6µgdeformoterol.

El estudiode ladistribuciónpulmonardeesta formulaciónextrafina[7]muestraundepósitopulmonardel31%,querepre-senta una mejora clara respecto al 10-20% obtenido con unpMDI convencional, el 20-30% aportado por un pMDI +espaciadoroel20-25%queproporcionaunDPI.Además,elaportedelamedicaciónllegaatodaslasvíasaéreas,conun33%alasvíaspequeñasyun67%alasgrandes.Estoesdeextraor-dinariaimportanciaenelasma,yaqueenellalainflamaciónseextiendedesdelatráqueahastalasvíaspequeñas,sobretodoenloscasosgraves.

ElgrupobelgadeDeBackerycols.hadesarrolladounnuevométodoparaestudiarlasvíasaéreasdediversostamaños,conelempleodeunmanejoinformáticodedatosdeTC,quepermitedeterminar los cambios porcentuales de volumen de las víasaéreasdedistintosnivelesenrespuestaauntratamientoinha-lado.Lasimágenesponenclaramentedemanifiestoque,conelempleodeFoster®,elmáximoefectodeaumentodevolumenseproduceenlasvíasmásperiféricas(Figura 4).

Datos clínicos en el asmaHuchonycols. [8] llevaronacabounestudiodecomparacióndeltratamientoconesteinhaladorcombinadoextrafino(400µgdeBDPy24µgdeformoterol)frentealusodelosdosfármacosmedianteinhaladoresseparadosnoextrafinos(1000µgdeBDPy24µgdeformoterol)yfrentealtratamientocontansoloBDPconinhaladornoextrafino(1000µg).Trasunperiododepre-inclusiónde2semanas,setratódurante6mesesauntotalde645pacientesconasmamoderadaagrave,quepresentabanun

FEV1mediodel67%delesperadoyutilizabanunadosismediadecorticoidesinhaladosde670µgantesdesuinclusiónenelestudio.Losresultadosindicanunaclaraventajaconelempleode la combinaciónextrafinaode los fármacos en inhaladoresseparadosencuantoa laevolucióndelPEFmatinal,conunadiferenciasignificativadeambostratamientosrespectoalcorti-coidesolo.Perolacomparacióndelnúmerodeexacerbacionesmostróunareducciónsignificativaconlacombinaciónadosisfijas,quenosealcanzabaconelempleodelosinhaladoressepa-radosdepartículasmásgrandes,niconelcorticoidesolo.Porloquerespectaalporcentajededíassinsíntomas,lacombinaciónfijaalcanzóunacifrasuperioral35%,significativamentesupe-rioraladelosinhaladoresseparados(p<0,05)yaladelcorti-coide solo (p < 0,002). El patrón del porcentaje de días concontrol del asma mostró las mismas diferencias significativasrespecto a los inhaladores separados (p < 0,05) y respecto alcorticoide solo (p = 0,025). Las ventajas clínicas son, pues,manifiestas.

Siseanalizanlosdiversosestudiosclínicosenlosquesehacomparado el uso de combinaciones fijas (con inhaladoresconvencionales de partículas grandes) con el de sus compo-nentes por separado (Figura 5), se observa que las diferenciasfavorables a la combinación, en cuanto a puntuación ACQ,porcentajededíasdecontroldelasma,porcentajededíassinsíntomas, o porcentaje depacientes conmásdeun75%dedíassinsíntomas,sonpequeñas,enelmejordeloscasosdeun5,9%o7,5%.Encambio,ladiferenciaenlosdíasdecontrolde asma obtenidos con la combinación extrafina de Foster®respecto a los componentes por separado es de un 50%(p<0,005).

MM

AD

(µm

)

Foster

Symbicort pMDI

SeretideDPI

ICS

LABA

BDP/Form Bud/Form FP/Salm FP/Salm

4

3

2

1

0

Figura 3. Tamaño de las partículas de aerosol (MMAD) de diversas combinaciones fijas ICS/LABA.

Figura 4. Efecto del aerosol de BDP/F extrafino sobre las vías aéreas pequeñas. Cambios de volumen de las vías aéreas tras la administración de BDP/F en comparación con la situación basal (%).

CONTENT ED NET


Edición especial

La combinación extrafina de Foster® parece tratar pues lasvíasaéreaspequeñas.Sisecomparasuefectoconeldelacom-binaciónfijaconvencionaldefluticasona/salmeterol,ambasdanlosmismosresultadosencuantoalaacciónsobrelasvíasrespi-ratoriasgrandes,peroalmedirel incrementode laFVC(quepuede indicar la función de las vías pequeñas por el atrapa-miento de aire) a lo largo de 12 semanas en un grupo de228pacientesconasmamoderadaagrave(FEV167%delvaloresperado),seobservóunaventajaestadísticamentesignificativaconlacombinaciónextrafina(p<0,05)[9].

La comparación de las dos combinaciones en cuanto a suefectosobrelacapacidaddeoclusión,unindicadordirectodelafuncióndelasvíaspequeñas,mostró,alas12semanasuncam-biosignificativo(p<0,08)respectoalasituaciónbasalconlacombinaciónextrafina,peronoconlacombinaciónconvencio-naldefluticasona/salmeterol[10].

Porloquerespectaalosefectosantiinflamatoriosinmediatos,determinados a las 4horas en un grupo de 18 pacientes conasmaleve,elvalordePC20AMPconambascombinacionesfuesignificativamentesuperioraplacebo,peroconlacombinaciónextrafinafuesuperioraloobservadoconlacombinacióncon-vencional(p<0,05).Deigualmodo,elNOespiradofuesigni-ficativamente inferior a placebo para ambas combinaciones,perotambiénfuesignificativamentemásfavorableconlacom-binación extrafina que con la convencional (p < 0,05). Elloindicauniniciodelefectomuyrápido.

Enunestudiorealizadoenlaprácticaclínicarealseconfirmóelbeneficioclínicodelacombinaciónextrafinaparaelcontroldelasma.EnlospacientestratadosconlanuevacombinaciónextrafinadeBDP/formoterol(n=454),huboun76%decasosconcontroldelasma(puntuaciónACT≥20),un12%conuncontrolparcialyun12%sincontrol(ACT<15).Estosresul-tados fueron significativamente mejores (p < 0,05) que losobtenidos con la combinación convencional de budesónida/formoterol (n=453),conporcentajesdel69%,16%y15%,

respectivamente.Los resultadosobtenidos con fluticasona/sal-meterol encombinaciónconvencional (n=473) fueron tam-biéninferiores(71%,13%y16%,respectivamente).

EPOCEnlaEPOC,seproduceunafibrosisperibronquiolardebidaalenfisema,yellocausaunaestenosisprogresivadelasvíasaéreaspequeñas.Peroademás,losdatosrecientessugierentambiénlaimportancia del engrosamiento de la pared de las vías comoconsecuenciadelainflamaciónquedalugaraunafibrosisyunadistorsióndelasvíaspequeñasenunafasetempranadelcursodelaEPOC.

Enlaspersonasnormales,durantelainspiración,lostejidosquesustentanlasvíaspequeñashacenqueéstasesténabiertas,mientrasqueen laespiraciónseproduceunabroncoconstric-ción. En cambio, en los pacientes con EPOC, en los que lasparedesdelasvíasaéreaspequeñasestánengrosadasporlainfla-mación,yhayunapérdidade lassujecionesalveolaresyde laelasticidad por el enfisema, la vía aérea pequeña no se dilata,mientrasqueenlaespiraciónsecierraporcompleto.Laconse-cuenciadeestoúltimoeslahiperinsuflaciónoatrapamientodeaire,conunosefectossobrelafunciónrespiratoriaqueconsistenenaumentodeTLC,volumenresidualyFRC,ydisminuciónde la capacidad inspiratoria. Desde el punto de vista clínico,estosetraduceenunaumentode ladisneadeesfuerzoyunareduccióndelatoleranciaalejercicio.

Eltratamientodebebasarseenelempleodebroncodilatado-rescomounanticolinérgicomuscarínicodeacciónprolongadacomobromurodetiotropioounagonistaβ-2deacciónprolon-gada,comosalmeteroloformoterol.

Ellohacepensarque los tratamientosqueactúandilatandolasvíasaéreaspequeñaspuedenserútilesparaeltratamientodelaEPOC.

Datos clínicos en la EPOCEnunestudiode12mesesen718pacientesconEPOCgrave(FEV1medio,42%delesperado),trasunperiodode4semanascondosinhalacionesdeipratropio/salbutamoltresvecesaldía,seasignóaleatoriamentealospacientesatresgruposdetrata-mientodurante48semanas:combinaciónfijaextrafinadeBDP400 µg y formoterol 24 µg; combinación convencional debudesónida 800 µg y formoterol 24 µg; o formoterol 24 µgsolo[11].

LostrestratamientosprodujeronunefectopositivoencuantoalcambiorespectoalvalorbasaldelFEV1postbroncodilatador,conunadiferenciasignificativafavorableaambascombinacio-nesrespectoaformoterolsolo.Sinembargo,nohubodiferen-cias significativas entre las dos combinaciones. En cambio, elcambiorespectoalvalorbasaldelaFVC,queesunindicadordelatrapamientodeaireypor tantode la funciónde lasvíaspequeñas,mostróunaumentosignificativo(p<0,005)conlacombinaciónextrafina,mientrasquelosaumentosnoalcanza-ronsignificaciónenlosotrosdosgrupos.Estosetradujoenuna

% de diferencia

Symbicort vs Bud + F

Seretide vs FP + Salm

Foster vs BDP + F

+7,5%

+5,9%

~ 0%

~ 0%

~ 0%

~ 0%

+50,0% (p<0,005)

Figura 5. Estudios clínicos en los que se ha comparado el control del asma con combinaciones ICS/LABA en comparación con ICS+LABA por separado (partículas grandes). El control del asma se define como 1puntuación ACQ, 2días de control del asma (%), 3días sin síntomas (%), 4pacientes con > 75% de días sin síntomas (%).

CONTENT ED NET


Edición especial

medida que es importante para el paciente, la capacidad deejercicio,medidaconladistanciarecorridaen6minutos,quefueaumentandoprogresivamenteduranteelestudioenlostresgrupos,perosolamenteenelgrupodeBDP/formoterolextra-fino llegóaalcanzarse ladiferenciamínimaclínicamenterele-vantede37,0m.

Enunestudioenelqueseevaluóespecíficamenteelatrapa-miento de aire, se comparó en 18 pacientes con EPOC, quepresentaban un FEV1 medio < 65% del esperado, el trata-miento durante 12 semanas con la combinación extrafina deBDP/formoterol400/24µgconlacombinaciónconvencionaldefluticasona/salmeterol500/100µg,ysevaloraronlosefectossobre el cambio de los volúmenes pulmonares respecto a lasituaciónbasal.Hubounadisminuciónde los valores deRV,TLCyFRCconlacombinaciónextrafina,encomparaciónconunpequeñoaumentodelostresparámetrosconlacombinaciónconvencional, que alcanzaba significación estadística entre lostratamientosparalostresparámetrosvolumétricos.Estosetra-dujotambién,enelámbitoclínicoenunefectosignificativodemejoradeladisnea(p<0,05respectoalvalorbasaldelapun-tuaciónTDI(Transitional Dyspnoea Index)quesuperóladife-rencia mínima clínicamente relevante de 1,0 con Foster®,mientrasqueelaumentoobservadoconSeretide®nofuesigni-ficativonisuperóesadiferenciamínima.

Resumen de características de la combinación extrafina de BDP/formoterol• ElempleodeFoster®proporcionaunaportemáseficientede

lamedicaciónportodoelárbolbronquial,encomparaciónconotros tratamientoscombinados.Ellohaceque lleguealas vías aéreas pequeñas. Esto es importante para el trata-mientodelospacientesconasmagraveydetodoslospacien-tesconEPOC.

• LosefectosfarmacológicosdeFoster®sonútilesparatratarlasvíasaéreaspequeñas,queestánafectadastantoenelasmacomoenlaEPOC.

• ElempleodeFoster®esmásefectivoquelaadministraciónde losdos componentes inhaladospor separado,probable-menteporelhechodequelosdosfármacossonaportadosdemanerasimultáneaalasmismascélulas.

• Todo ello se traduce en un beneficio clínico demostradotantoenelasmacomoenlaEPOC.

ConclusionesLaobstruccióndelasvíasaéreaspequeñasesimportanteenelasmagraveyenlaEPOC,yreflejalapresenciadeinflamación/fibrosisenlavíaaéreaperiférica.Losbroncodilatadoresrelajanlasvíasaéreaspequeñashumanasen losestudiosrealizados invitro,conunefectomuchomáspotentedeformoterolencom-paraciónconsalmeterol,yaqueelprimeroesunagonistacom-pleto, mientras que salmeterol es sólo un agonista parcial. Elaportedelosfármacosalasvíasaéreaspequeñasesimportante

paraeltratamientobroncodilatador,perotambiénloesparalamedicaciónantiinflamatoria,ypuedeconseguirseconelempleode inhaladoresqueutilizanpartículaspequeñas, de alrededor,de1,5µmdeMMAD.Actualmentedisponemosdevariastéc-nicas para medir la función de las vías aéreas pequeñas,mediante la determinación del atrapamiento de aire con losvaloresdeRV/TLC,medianteellavadodeN2,etc.Lainvesti-gaciónde estosmétodos será importante enun futuro inme-diato. El inhalador combinado extrafino de BDP/formoterolpermiteactuarsobrelasvíasaéreaspequeñasyaportaunbene-ficioclínicosuperioralobtenidoconotrosinhaladorescombi-nados.

Bibliografía(1) HamidQ,SongY,KotsimbosTC,MinshallE,BaiTR,Hegele

RG,etal.Inflammationofsmallairwaysinasthma.JAllergyClinImmunol1997Jul;100(1):44-51.

(2) SorknessRL,BleeckerER,BusseWW,CalhounWJ,CastroM,ChungKF,etal.Lungfunctioninadultswithstablebutsevereasthma:airtrappingandincompletereversalofobstructionwithbronchodilation.JApplPhysiol2008Feb;104(2):394-403.

(3) vanVeenIH,SterkPJ,SchotR,GauwSA,RabeKF,BelEH.Alveolarnitricoxideversusmeasuresofperipheralairwaydysfunctioninsevereasthma.EurRespirJ2006May;27(5):951-956.

(4) CarstairsJR,NimmoAJ,BarnesPJ.Autoradiographicvisualizationofbeta-adrenoceptorsubtypesinhumanlung.AmRevRespirDis1985Sep;132(3):541-547.

(5) SturtonRG,TrifilieffA,NicholsonAG,BarnesPJ.Pharmacologicalcharacterizationofindacaterol,anoveloncedailyinhaled2adrenoceptoragonist,onsmallairwaysinhumanandratprecision-cutlungslices.JPharmacolExpTher2008Jan;324(1):270-275.

(6) UsmaniOS,BiddiscombeMF,BarnesPJ.Regionallungdepositionandbronchodilatorresponseasafunctionofbeta2-agonistparticlesize.AmJRespirCritCareMed2005Dec15;172(12):1497-1504.

(7) DeBackerW,DevolderA,PoliG,AcerbiD,MonnoR,HerpichC,etal.LungdepositionofBDP/formoterolHFApMDIinhealthyvolunteers,asthmatic,andCOPDpatients.JAerosolMedPulmDrugDeliv2010Jun;23(3):137-148.

(8) HuchonG,MagnussenH,ChuchalinA,DymekL,GonodFB,BousquetJ.Lungfunctionandasthmacontrolwithbeclomethasoneandformoterolinasingleinhaler.RespirMed2009Jan;103(1):41-49.

(9) PapiA,PaggiaroP,NicoliniG,VignolaAM,FabbriLM,ICATSEstudygroup.Beclomethasone/formoterolvsfluticasone/salmeterolinhaledcombinationinmoderatetosevereasthma.Allergy2007Oct;62(10):1182-1188.

(10)ScichiloneN,BattagliaS,SorinoC,PaglinoG,MartinoL,PaternoA,etal.Effectsofextra-fineinhaledbeclomethasone/formoterolonbothlargeandsmallairwaysinasthma.Allergy2010Jul;65(7):897-902.

(11)CalverleyPM,KunaP,MonsoE,CostantiniM,PetruzzelliS,SergioF,etal.Beclomethasone/formoterolinthemanagementofCOPD:arandomisedcontrolledtrial.RespirMed2010Dec;104(12):1858-1868.

CONTENT ED NET

PR

RE

SS

YM

1125

Ene

ro 2

012

chiesi fa tot 517 11 - medical-reprints.com · 1. manejo ambulatorio ... dr..arnes p b ......

Documents