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Cabergolina para inhibicin de lalactancia

Derechos reservados, Copyright 2004:Academia Mexicana de Ciruga

Ciruga y CirujanosNmeroNumber 1

Enero-FebreroJanuary-February 2 0 0 4VolumenVolume 7 2

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Volumen 72, No. 1, enero-febrero 2004 MG 5

Cir Ciruj 2004; 72: 5-9

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* Secretario de Salud del Estado de Mxico.** Mdico Ginecoobstetra Intensivista, Unidad de Investigacin IMIEM.

*** Jefe del Dpto. Clnico, Hospital de Ginecologa y Obstetricia, IMIEM. Director de Enseanza e Investigacin, Unidad de Investigacin, IMIEM.

Solicitud de sobretiros:Acad. Dr. Carlos Briones-GarduoUnidad de Investigacin, Instituto Materno-Infantil del Estado de Mxico.Paseo Coln esquina Felipe ngeles s/n, Col. Prohogar, C.P. 50170 Edo.de Mxico. Tel y fax: (01 722) 280 9212E-mail: drcarlosbriones@hotmail.com

Recibido para publicacin: 05-11-2003.Aceptado para publicacin: 29-01-2004.

IntroduccinA pesar de los avances en la inhibicin de la lactancia, los

estrgenos solos o combinados con andrgenos muestran unavariable eficacia, estn asociados a un alto porcentaje (14-47%) para lactancia de rebote, trombosis o embolismo pul-monar o ambos durante el puerperio. Desde su introduccinen 1972, las drogas dopaminrgicas como la bromocriptinahan sido utilizadas para la inhibicin de la lactancia. Infor-macin disponible seala que la galactopoyesis requiere una

Resumen

Introduccin: a pesar de los avances en la inhibicin de lalactancia, los estrgenos solos o combinados con andrge-nos muestran una variable eficacia, estn asociados a unporcentaje alto (14-47%) para lactancia de rebote, trombosiso embolismo pulmonar o ambos durante el puerperio. La bro-mocriptina, utilizada para inhibicin de la lactancia, tambinest asociada con la presencia de lactancia de rebote en 18-40%. La cabergolina es una nueva ergolina con un potente yduradero efecto reductor de prolactina y con menores efec-tos adversos.Objetivo: demostrar cul es la menor dosis de cabergolinacon la que se obtiene efectividad clnica para la lactancia.Material y mtodos: se realiz un ensayo clnico en pacien-tes que ingresaron al Hospital de Ginecologa y Obstetriciadel Instituto Materno-Infantil del Estado de Mxico, con indi-cacin para inhibir la lactancia.El estudio se realiz en 80 pacientes: se les administr 0.5mg va oral de cabergolina a 40 pacientes y a 40 se les ad-ministr 1 mg de cabergolina va oral, en forma aleatoria ysesgada. Se realiz seguimiento por la consulta externa y seregistr la correlacin entre dosis e inhibicin de la lactan-cia, as como la presencia de efectos adversos.Resultados: en el grupo de pacientes a quienes se les ad-ministr 0.5 mg encontramos 65% (n = 26) con inhibicin delactancia; los efectos adversos en este grupo se presenta-ron en 32.5% (n = 13). En el segundo grupo con dosis de 1mg, se inhibi la lactancia en 95% (n = 38), con efectos ad-versos en 25% (n = 10), p

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sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.ccihpargidemedodabor

:rop odarobale FDP

VC ed AS, cidemihparG

arap

acidmoiB arutaretiL :cihpargideM

concentracin de prolactina srica de 25 microgramos porlitro. La administracin de 2.5 mg de bromocriptina dos ve-ces al da por 14 das, previene con xito la lactancia en 70 a90% de las pacientes en puerperio. Sin embargo, este trata-miento est tambin asociado con rebote en la tercera semanadel postparto, en 18-40% de las mujeres. Con la dosis reco-mendada de bromocriptina ocurren efectos adversos en al-rededor de 23% de las mujeres en el puerperio.

La cabergolina es una nueva ergolina derivada con unpotente y duradero efecto reductor de prolactina. Sus efec-tos han sido mostrados in vitro, en vivo y en sujetos conhiperprolactinemia(1).

La prolactina, hormona liberada por la hipfisis anterior,regula la lactancia e inhibe los efectos de las gonadotropinasen las mujeres; el papel de esta hormona en los varones noest claro. Las concentraciones plasmticas de prolactina sonelevadas (> 20 ng/ml) en las situaciones siguientes:

1. Durante el embarazo y la lactancia subsiguiente.2. En la hiperprolactinemia patolgica. ste es el desorden

ms comn del eje hipotlamo-hipofisiario que se ve enla prctica clnica(1) y puede derivarse de uno o variosfactores, incluyendo la enfermedad hipotalmica o hipo-fisiaria, terapia con frmaco concomitante, hipotiroidis-mo primario, falla renal crnica, estrs, etctera(2).

Los agentes reductores de prolactina estn indicados enmujeres en quienes la lactancia es inapropiada o no desea-ble, y en pacientes con hiperprolactinemia. Los agonistas dela dopamina reducen de manera eficaz las concentracionesplasmticas de la prolactina y por lo tanto se utilizan am-pliamente en las mujeres durante el puerperio y en pacientescon hiperprolactinemia patolgica, sin embargo, algunos deestos frmacos dopaminrgicos, tales como la bromocripti-na y la lisurida, derivados del cornezuelo del centeno, estnasociados con problemas teraputicos. La bromocriptina, elagonista de la dopamina ms extensamente utilizado, tieneuna vida media plasmtica relativamente breve y por lo ge-neral requiere que se administre dos o tres veces al da porva oral; para suprimir la lactancia se necesita tratamientodurante un periodo de por lo menos 2 semanas. Adicional-mente, la tolerabilidad a los derivados del cornezuelo delcenteno difiere notablemente entre las poblaciones de pa-cientes. En los pacientes hiperprolactinmicos la bromocrip-tina est asociada con efectos adversos (mareo, cefalea, nu-seas, congestin nasal e hipertensin ortosttica), los cualespueden presentarse hasta en 70% de los pacientes, haciendoque aproximadamente 5% descontine el tratamiento(3).

Debido a los problemas anteriores asociados con la bro-mocriptina y otros agentes, se ha desarrollado un nuevo ago-nista de la dopamina, la cabergolina, para la prevencin y lasupresin de la lactancia puerperal y para el tratamiento de

la hiperprolactinemia patolgica. La cabergolina es un inhi-bidor de la secrecin de la prolactina altamente selectivo,potente y de accin muy prolongada, lo cual permite su ad-ministracin una o dos veces por semana a pacientes hiper-prolactinmicos(4), en una dosis nica para prevenir la lac-tancia y durante dos das en un rgimen de dos veces diariaspara suprimir la lactancia establecida. Por lo tanto, la caber-golina tiene ventajas teraputicas importantes sobre la bro-mocriptina, tales como una accin ms prolongada y unafrecuencia de administracin ms reducida.

La neurotransmisin dopaminrgica participa en el con-trol de la secrecin de prolactina, la cual est bajo regula-cin inhibitoria pulstil desde el hipotlamo, y se une a re-ceptores especficos (D2) en las clulas lactotrficas (clulasde la hipfisis anterior que secretan prolactina), inhibiendocon ello la secrecin de prolactina(5,6). Consecuentemente,frmacos dopaminrgicos derivados del cornezuelo del cen-teno se han utilizado para el tratamiento de condiciones ca-racterizadas por la hipersecrecin de prolactina. La bromo-criptina y la lisurida son compuestos bien conocidos de estaclase; la cabergolina, frmaco recientemente desarrollado delmismo grupo, tambin se une selectivamente a los recepto-res dopaminrgicos de las clulas lactotrficas, inhibiendoas la secrecin de prolactina.

La secrecin de otras hormonas hipofisiarias (la hormo-na estimulante del tiroides y la hormona del crecimiento)estn tambin bajo control dopaminrgico y se han encon-trado receptores de la dopamina en el sistema nervioso cen-tral y en muchos sitios perifricos, incluyendo las termina-ciones nerviosas vegetativas del sistema cardiovascular.Como resultado, los derivados del cornezuelo del centeno seutilizan tambin en el manejo en condiciones tales como laacromegalia y la enfermedad de Parkinson(6,7).

Otras consecuencias de la distribucin de los receptoresde la dopamina es que el tratamiento con agentes dopami-nrgicos est asociado a cierto nmero de efectos no desea-dos, tales como cefalea, nuseas e hipertensin. De hecho,se han identificado varios subtipos de receptores de la dopa-mina (receptores D1 y D2 en el sistema nervioso central yreceptores DA1 y DA2 en el sistema cardiovascular) y cadafrmaco dopaminrgico posee una afinidad diferente paralos diversos subtipos de receptores. Por ello, cada frmacotiene un perfil diferente en cuanto a sus efectos en los siste-mas endocrino, nervioso central y cardiovascular(8-12). Elefecto conjunto de un solo agente depender hacia qu siste-ma o grupo de receptores se le dirige de preferencia. La ca-bergolina es altamente especfica para el sistema endocrino,especialmente para los receptores D2 del sistema nerviosocentral.

Los trminos prevencin y supresin de la lactancia re-quieren una definicin precisa, puesto que hacen alusin ados indicaciones clnicas diferentes:

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a) Prevencin es la intervencin teraputica poco despusdel parto (usualmente en las 24 horas siguientes) paraevitar el comienzo de la lactancia.

b) Supresin es el mtodo de tratamiento utilizado para de-tener la lactancia en madres en quienes ya se ha estable-cido la lactancia.

Aunque la lactancia natural es claramente beneficiosa paralos recin nacidos, no siempre es deseable despus del em-barazo y puede resultar inapropiada por diversas razonesmdicas(13-16):

Parto prematuro Muerte perinatal Aborto tardo Condiciones que interfieren con la succin eficaz Enfermedades de la madre

El objetivo de este trabajo fue demostrar la efectividadclnica con la menor dosis de cabergolina en la inhibicin dela lactancia.

Material y mtodosEnsayo clnico en el Hospital de Ginecologa y Obstetricia

del Instituto Materno-Infantil del Estado de Mxico, en 80pacientes que aceptaron ingresar al estudio bajo consentimientoinformado, seleccionadas al azar y que tuvieron indicacinpara inhibir la lactancia, a quienes se les administr cabergo-lina: va oral 0.5 mg dosis nica a 40 pacientes y va oral 1 mgdosis nica a las otras 40 pacientes, en forma aleatoria y ses-gada, haciendo seguimiento a travs de la consulta externa ysu correlacin entre dosis de inhibicin y efectos adversos.

Una vez que ingres la paciente al estudio, se le explicampliamente en qu consista el mismo y se le solicit suautorizacin para formar parte del protocolo.

Una vez obtenido el consentimiento, a la paciente se lemostraron dos frascos en cuyo interior estaba una etiquetacon la dosis de cabergolina por administrar. La paciente se-leccion un frasco al azar. Una vez conocida la dosis, seadministr va oral y se dio cita en consulta externa para suseguimiento.

Se analizaron las pacientes que ingresaron al servicio dehospitalizacin con diagnstico de puerperio postparto opuerperio postcesrea, con productos bito o con alguna otraindicacin especfica para la inhibicin de la lactancia.

Manejo estadstico

Se realiz estadstica descriptiva y el ensayo de hiptesisse efectu mediante t de Student con un nivel de confianzade p < 0.05.

Resultados

Se ingresaron al estudio 110 pacientes de las cuales nica-mente a 80 se les continu su seguimiento por la consultaexterna. Se formaron dos grupos: grupo A, pacientes a las quese les administr 0.5 mg va oral dosis nica; grupo B, pacien-tes a las que se les administr 1 mg va oral dosis nica.

Grupo A

Encontramos una inhibicin de lactancia en 65% (n = 26),con una edad promedio de 26 + 6.5 aos y una edad gesta-cional de 34 + 5.8 semanas. Las pacientes con inhibicin dela lactancia tuvieron una edad gestacional de 31.9 + 6.2 se-manas y en las que no hubo inhibicin de 37.2 + 2.8 sema-nas (Cuadro I).

Los efectos adversos se presentaron en 32.5% (n = 13),siendo la cefalea en 17.5% (n = 17), nuseas en 12.5% (n = 5)y dolor mamario en 2.5% (n = 1) (Figura 1).

A la exploracin fsica al ingreso del estudio, 57.5% (n =23) present congestin mamaria, 40% (n = 16) congestinmamaria ms secrecin lctea y 2.5% (n = 1) congestinmamaria importante y secrecin lctea (Cuadro II).

De las pacientes que presentaron inhibicin, 35% (n = 14)present congestin mamaria y 30% (n = 12) congestinmamaria ms secrecin lctea; de las pacientes en las que nohubo inhibicin, 22.5% (n = 9) present congestin mama-ria, 10% (n = 4) congestin mamaria y secrecin lctea y2.5% (n = 1) congestin mamaria importante y secrecinlctea (Cuadro III).

Grupo BEncontramos una inhibicin de la lactancia en 95% (n = 38)

con una edad promedio de 24 + 5.1 aos y una edad gesta-cional de 33 + 5.2 semanas. Las pacientes con inhibicinde la lactancia tuvieron una edad gestacional de 32.3 + 5.1semanas y en las que no hubo inhibicin, 40 semanas (Cua-dro IV).

Los efectos adversos se presentaron en 25% (n = 10),siendo la cefalea en 12.5% (n = 5), nuseas en 7.5% (n = 3),disnea en 2.5% (n =1) y vrtigo en 2.5% (n = 1) (Figura 2).

A la exploracin fsica al ingreso del estudio, 50% (n = 20)present congestin mamaria y el otro 50% (n = 20) con-gestin mamaria ms secrecin lctea (Cuadro V). De laspacientes con inhibicin, 50% (n = 20) present conges-tin mamaria, 45% (n = 18) congestin mamaria ms se-crecin lctea; en las pacientes en quienes no hubo inhibi-cin, 5% (n = 2) tena congestin mamaria y secrecin lctea(Cuadro VI).

Tomando en cuenta ambos grupos encontramos efectosadversos en 28.75% (n = 23), siendo el ms frecuente la

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Cuadro I. Edad y semanas de gestacin de las pacientesestudiadas con la dosis nica de 0.5 mg de cabergolina

para inhibir la lactancia

Inhibicin de la lactancia (26) 65%No inhibicin de la lactancia (14) 35%Edad 26 + 6.5Semanas de gestacin 34 + 5.8

Inhibicin 31.9 + 6.2No inhibicin 37.2 + 2.8

Cuadro IV. Edad y semanas de gestacin de laspacientes con 1 mg de cabergolina

Inhibicin de la lactancia (38) 95%No inhibicin de la lactancia (2) 5%Edad 24 + 5.1Semanas de gestacin 33 + 5.2

Inhibicin 32.3 + 5.1No inhibicin 40

Cuadro III. Signos mamarios en la inhibicin y la noinhibicin con 0.5 mg de cabergolina

Signos mamarios Signos mamarios

Inhibicin No inhibicinCongestin mamaria Congestin mamaria(14) 35% (9) 22.5%CM y S lctea (12) 30% CM y S lctea (4) 10%

CM importante yS lctea (1) 2.5%

CM = Congestin mamariaS lctea = Secrecin lctea

Cuadro II. Signos mamarios de las pacientes con0.5 mg de cabergolina

Congestin mamaria (23) 57.5%Congestin mamaria y secrecin lctea (16) 40.0%Congestin mamaria importante ysecrecin lctea (1) 2.5%

Figura 1. Efectos adversos en 13 pacientes que recibieron0.5 mg de cabergolina.

17.5%

2.50%

12.5%

Cefalea (7) Nuseas (5) Dolor mamario (1)

cefalea 15% (n = 12), nuseas en 10% (n = 8), disnea en1.25% (n = 1), vrtigo en 1.25% (n = 1) y dolor mamario en1.25% (n = 1) (Figura 3).

Cuadro VI. Signos mamarios en la inhibicin y la noinhibicin de la lactancia con 1 mg de cabergolina

Signos mamarios Signos mamariosInhibicin No inhibicin

Congestin mamaria (20) 50%CM y S lctea (18) 45% CM y S lctea (2) 5%CM = Congestin mamariaS lctea = Secrecin lctea

Cuadro V. Signos mamarios de las pacientes con1 mg de cabergolina

Congestin mamaria (20) 50%Congestin mamaria y secrecin lctea (20) 50%Fuente: Hoja anexo

Figura 2. Efectos adversos en 10 pacientes que recibieron1 mg de cabergolina.

12.50%

2.50%2.50%

7.50%

Cefalea (5) Nuseas (3) Disnea (1) Vrtigo (1)

Ninguna de las 80 pacientes estudiadas present lactan-cia de rebote. El mtodo estadstico utilizado fue 2 obser-vando para la inhibicin de la lactancia una p < 0.001 alta-mente significativa; no encontramos diferencia en cuanto aefectos adversos ni en los signos y sntomas mamarios en-contrados en ambos grupos.

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Cabergolina para inhibicin de la lactancia

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Figura 3. Efectos adversos en 23 mujeres que recibieroncabergolina para inhibir la lactancia.

1.25%1.25% 1.25%

10%

15%

Cefalea (12) Nuseas (8) Disnea (1) Vrtigo (1)

Dolor mamario (1)

Mediante t de Student se compararon la edad y semanasde gestacin para ambos grupos, no encontrando diferenciasignificativa.

DiscusinLa administracin de cabergolina a dosis nica de 0.5 y 1

mg inhibe la lactancia en 65 y 95%, respectivamente, acordecon lo reportado en la literatura, donde se indica inhibicinde 45 a 50% con dosis de 0.4 a 0.5 mg; y de 60 a 100% condosis de 0.6 a 1 mg de cabergolina(17).

Otros autores informan que la administracin de 1 mg decabergolina fue efectiva en la prevencin de la lactancia en36 de 40 pacientes (90%), con efectos adversos en 7.5% m 2 d 3 g r 1 p ( h ) 3 c Ennuestro trabajo encontramos que a dosis de 1 mg, la inhibi-cin se dio en 38 pacientes de 40, con efectos adversos en el25%(18).

Encontramos que los efectos adversos con la dosis de 0.5y 1 mg se presentaron en 28.75%; en la literatura se informala presencia de efectos adversos en 3 a 16%. En nuestro tra-bajo el primer lugar lo tuvo la cefalea (15%), seguida pornusea (10%), disnea (1.25%), mareo (1.25%) y dolor ma-mario (1.25%). En la literatura en primer lugar est la hipo-tensin (7.5%) y les siguen mareo (2.5-6%), cefalea (1.5-5%), dolor abdominal (2%), nuseas (1.5%) y vrtigo (1%).

No hubo ninguna paciente con lactancia de rebote haciala tercera semana, efecto indeseable con la administracinde estrgenos solos o combinados, as como con la adminis-tracin de bromocriptina, de 15 a 45% segn lo informadoen la literatura.

ConclusinLa inhibicin de la lactancia con dosis nica de 1 mg tuvo

una buena efectividad clnica en nuestras pacientes, por lotanto, sta es la dosis menor para inhibir la lactancia en for-ma satisfactoria, por lo que consideramos que la cabergolinaes un buen medicamento para inhibir en forma eficaz la lac-tancia, con una menor dosis y con pocos efectos adversos.

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