casos clínicos interdisciplinarios -...
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Coordinación
Dra. Ester Margarit Torrent
Edición
José Alcaraz Quiles
Casos Clínicos Interdisciplinarios Servicio de Bioquímica y
Genética Molecular
Hipercolesterolemia familiar
26 Septiembre 2013
Dr. Joan Clària Enrich
Consultor senior
Sección de Genética Molecular
Nayra Rico Santana
Especialista
Área Operativa CORE
Hipercolesterolemia familiar
La Hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario autosómico dominante del metabolismo de las lipoproteínas.
Características principales:
•Concentraciones plasmáticas muy elevadas de cLDL •Xantomas tendinosos: patognomónico de HF •Penetrancia completa (50% afectos) e independencia del sexo •Aumento del riesgo de enfermedad coronaria prematura:
- La mortalidad por ECV en pacientes no tratados con HF (20 a 39 años) es 100 veces superior a la población general.
- 85% hombres y el 50% mujeres presentarán ECV < 65 años
• Problema de salud internacional:
10 millones 100.000
80% no diagnosticados
ni tratados
Hipercolesterolemia homozigota
Hipercolesterolemia heterozigota
Fenotipo [cLDL] Indicencia
Variable y dependiente del tipo de mutación, la edad,
sexo, IMC, dieta… 190-400 mg/dL 1/500
Xantomas, arco corneal y aterosclerosis en la primera
década 900 mg/dL 1/1.000.000
Hipercolesterolemia familiar
Hipercolesterolemia familiar
- Los genes identificados, responsables de la enfermedad, corresponden a genes implicados en el metabolismo del colesterol LDL (LDLR, APOB, PCSK9…)
- Elevada heterogeneidad de mutaciones descritas (> 1000)
- La mayoría de las mutaciones se han identificado en el gen para el receptor LDL (LDLR)
Papel del laboratorio en el diagnóstico y el seguimiento de la Hipercolesterolemia familiar
Med Ped 6 – 7 Probable
≥ 8 Certeza
Consulta médica
Análisis bioquímico
Colesterol total
Triglicéridos
cHDL
ApoA
ApoB
Lp (a)
cLDL
Estudio genético
Diagnóstico de “certeza”
Seguimiento
Análisis bioquímico
Colesterol total
Triglicéridos
cHDL
ApoA
ApoB
Lp (a)
cLDL Fórmula de Friedewald
ColT=cHDL + cLDL+ cVLDL(TG/5)
Separación mediante gradiente de densidad
Trig ≥ 200 mg/dL
Trig < 200 mg/dL
Diagnóstico
Seguimiento bioquímico Tratamiento • Dieta • Farmacológico • cLDL-Aféresis
Colesterol total Triglicéridos
cHDL ApoA ApoB
Lp (a) cLDL
Papel del laboratorio en el diagnóstico y el seguimiento de la Hipercolesterolemia familiar
Estudio genético para el diagnóstico de la Hipercolesterolemia familiar
LIPOCHIP (Low density Array)
FRAGMENTACIÓN
HIBRIDACIÓN (marcaje indirecto con Biotina)
ATCG TAGC 5´
5´
3´
DNA paciente
AMPLIFICACIÓN (PCR) (región de interés)
3´
+ Chip de DNA para mutaciones específicas
Detecta el 20% de las mutaciones descritas: 251 mutaciones LDLR 3 mutaciones ApoB 6 mutaciones PCSK9
ANÁLISIS DE RESULTADOS
Estudio genético para el diagnóstico de la Hipercolesterolemia familiar
LIPONEXT (Next Generation Sequencing)
DNA de hasta 20 pacientes
AMPLIFICACIÓN (PCR en emulsión)
Pirosecuenciación
CREACIÓN DE LIBRERIAS Y MARCAJE CON MIDs
ANÁLISIS DE RESULTADOS
CASO CLÍNICO
Paciente de 49 años derivado a la Unidad de Lípidos del Hospital Clínic (Dr. Zambón) desde el Cap de l’Eixample en Junio de 2004 por sospecha de Hipercolesterolemia familiar.
Historia clínica:
•Colesterol elevado desde los 30 años •Angina de pecho a los 45 años •Triple by-pass a los 46 años •Presencia de arco corneal antes de los 45 años •Exfumador
44a IAM
arritmia severa+colesterol elevado
Caso índice
Antecedentes familiares:
Med Ped
18
Estudio Genético Certeza de HF
Colesterol total= 297mg/dL (<200)
cHDL= 49 mg/dL (>40)
Lp (a)=194 mg/dL (<30)
Triglicéridos = 143 mg/dL (<150)
Trig. < 200
F. Friedewald cLDL 297= 49 + cLDL+ 143/5
cLDL= 219 mg/dL (<160)
Consulta médica
Análisis bioquímico
CASO CLÍNICO
Resultados del análisis con LIPONEXT de mutaciones relacionadas con la hipercolesterolemia familiar en el gen del receptor de LDL, en el gen de la apolipoproteina B y en el gen PCSK9.
Referencia mutacional: M090+V067 (anteriormente M067, pero ahora ya no se considera patogénica) Clase de mutación: Alelo nulo Clasificación Mutacional: A CLASE A: La detección de una mutación de esta clase está directamente asociada con Hipercolesterolemia Familiar. Se tratan de mutaciones con patogenicidad validada in vitro o mutaciones que producen un alelo nulo.
Estudio Genético
Resultado MUTACIÓN y VARIANTE EN HETEROZIGOSIS en el gen para el receptor LDL (exón 1 y exón 6) Nombre a nivel genético: c.[12G>A(+)829G>A)] Nombre a nivel de proteína: p.[Trp4X(+)Glu277Lys]
CASO CLÍNICO
Tratamiento y seguimiento
• Paciente de riesgo alto: objetivo cLDL ≤ 100 mg/dL.
• Tratamiento: rosuvastatina a dosis altas + ezetimibe + omega3 + clopidogrel
• Cuadro de depresión severa por no conseguir el objetivo
de cLDL pese al tratamiento severo.
cLDL AFÉRESIS
LDL-aféresis: Dr. J. Cid
Seguimiento cLDL
Seguimiento Lp(a)
CASO CLÍNICO