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(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2006; 53: 575-579) CASO CLÍNICO

Anestesia en un paciente con déficit del complejo III de la cadenarespiratoria mitocondrial

J. R. Ortiz-Gómez1*, J. M. Souto-Ferro2*

1Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital García Orcoyen. Estella. 2Servicio de Anestesiología. Clínica Teknon. Barcelona.

Resumen

Las miopatías mitocondriales son un grupo infre-cuente de enfermedades de inicio en la infancia o ado-lescencia con afectación variable muscular y del sistemanervioso central. La deficiencia del complejo III de lacadena respiratoria mitocondrial (coenzima Q-citocro-mo C reductasa) puede manifestarse como intoleranciaal ejercicio, miopatía, encefalopatía y miocardiopatía.Se han descrito aproximadamente 38 pacientes con défi-cit del complejo III desde 1966, y sólo una experienciaanestésica previa (una epidural para una cesárea). Des-cribimos un niño de 11 años con deficiencia del comple-jo III de la cadena respiratoria mitocondrial con mio-patía severa y encefalopatía moderada, intervenidoquirúrgicamente por espasticidad muscular isquiotibialen el miembro inferior derecho. Se monitorizó conECG, presión arterial no invasiva, SpO2, EtCO2, tempe-ratura esofágica, espirometría y bloqueo neuromuscular(Relaxograph Datex). Se realizó la inducción con mida-zolam, fentanilo y propofol, intubándose con mivacurio.El mantenimiento anestésico se efectuó con propofol eninfusión continua, mezcla gaseosa de oxígeno – aire ydosis fraccionadas a demanda de fentanilo y mivacurio.El paciente mostró una respuesta anormal al mivacurio,pero a pesar de ello, se extubó en quirófano con unTOF-ratio del 75%, sin necesidad de revertir el bloqueoneuromuscular. No se apreciaron otros problemas anes-tésicos. Esta técnica podría ser de utilidad en futurospacientes con esta mitocondriopatía, siempre individua-lizando en cada caso en concreto debido a la escasaexperiencia existente.

Palabras clave:Anestesia. Complejo III (ubiquinol citocromo-C reductasa).Miopatías mitocondriales. Encefalomiopatías mitocondriales.Relajantes musculares. Bloqueantes neuromusculares nodespolarizantes. Mivacurio.

Anesthesia for a patient with mitochondrialrespiratory chain complex III deficiency

Summary

Mitochondrial myopathies make up a group of raredisorders whose onset is in childhood or adolescence.Muscle and central nervous system involvement is variable.Mitochondrial respiratory chain complex III deficiency(coenzyme Q – cytochrome C reductase) can manifest asexercise intolerance, myopathy, encephalopathy, andmyocardial disease. Approximately 38 patients withcomplex III deficiency have been described since 1966, yetonly a single anesthetic experience (epidural analgesia forcesarean delivery) has been reported. We describe thecase of an 11-year-old boy with mitochondrial respira-tory chain complex III deficiency, severe myopathy, andmoderate encephalopathy who underwent surgery toimprove right ischiotibial muscle spasticity. Monitoringincluded electrocardiography, noninvasive blood pressu-re, oxygen saturation by pulse oximetry, end-tidal carbondioxide pressure, esophageal temperature, spirometry,and neuromuscular block (Relaxograph Datex). Midazo-lam, fentanyl, and propofol were used for anestheticinduction; mivacurium was used during intubation.Anesthetic maintenance was with propofol in continuousinfusion and fractionated doses of fentanyl and mivacu-rium on demand in a mixture of oxygen and air. Theboy's response to mivacurium was abnormal but he couldnevertheless be extubated in the operating room at atrain-of-four ratio of 75% and with no need to reversethe neuromuscular blockade. There were no problemsduring the anesthetic procedure, so it could be a goodtechnique for these patients, despite of consideringindividually every case and extension of syntomatology,due to the little experience in anesthesia with deficiencyof Complex III.

Key words:Anesthesia. Complex III (ubiquinol – cytochrome C reductase).Mitochondrial myopathies. Mitochondrial encephalopathies.Muscle relaxants. Nondepolarizing neuromuscular blockers.Mivacurium.

*Médico Adjunto.

Correspondencia:Dr. José Ramón Ortiz GómezServicio de Anestesiología y Reanimación.Hospital Garcia Orcoyen.C/ Santa Soria, 2231200 Estella (Navarra)E-mail: jortizgo@cfnavarra.es

Aceptado para su publicación en junio de 2006

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 53, Núm. 9, 2006

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Introducción

Las miopatías mitocondriales son un grupo raro deenfermedades, caracterizadas por afectación multisistémi-ca variable, especialmente del músculo esquelético, retina,corazón y sistema nervioso central. Suelen aparecer en laniñez o en la edad adulta, pero son una causa infrecuentede hipotonía muscular en la infancia o en la lactancia1.

Los estudios in vitro del metabolismo mitocondrial,han identificado una serie de alteraciones funcionales enla cadena respiratoria, que podrían estar causados pormutaciones del DNA mitocondrial2, ya sea por undefecto molecular del genoma mitocondrial (transmi-sión hereditaria vía materna) o del genoma nuclear(herencia tipo mendeliana). Conforme a la alteraciónenzimática se han descrito varios grupos de mitocon-driopatías (Tabla 1): El primer grupo corresponde al sín-drome de Kearns – Sayre, caracterizado por debilidadmuscular lentamente progresiva, disfagia, retinitis pig-mentosa, oftalmoplejia crónica progresiva y alteracionesde la conducción cardiaca. Puede asociarse a degenera-ción del sistema nervioso central. Cuando se da conjun-tamente la existencia de encefalopatía mitocondrial, aci-dosis láctica y episodios sintomáticos semejantes aaccidentes cerebrovasculares el cuadro clínico se cono-ce como MELAS (del acrónimo mitochondrial myo-pathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes). Losproblemas anestésicos en este tipo de pacientes son: eldesarrollo súbito de un bloqueo auriculoventricular de3º grado3, hipotonía muscular postoperatoria o la posi-ble susceptibilidad a la hipertermia maligna4.

El segundo grupo de miopatías mitocondriales pre-senta defectos de la fosforilación oxidativa, que pue-den deberse a una pérdida del acoplamiento entre oxi-dación y fosforilación (síndrome de Luft) o adeficiencias únicas o asociadas de los complejos enzi-máticos de la cadena respiratoria. Puede existir cual-quier combinación de estos síndromes, generando cua-dros clínicos sintomáticos totalmente heterogéneos.

De la enfermedad de Luft hay 3 casos descritos5-8; cur-sa con clínica muy grave de hipermetabolismo extre-mo. Se ha usado anestesia local (procaína) o general(pretratamiento con dantroleno y anestesia con etomi-dato, propofol, fentanilo, alfentanilo, óxido nitroso,vecuronio y atracurio)8. En cuanto a la deficiencia delcomplejo I de la cadena respiratoria mitocondrial(nicotinamida adenina dinucleotido dehidrogenasa-ubiquinona oxidoreductasa): puede presentarse comouna miopatía o evolucionar precozmente a la muertepor alteraciones sistémicas y del sistema nervioso cen-tral. A veces responde al tratamiento con riboflavina9,10.La administración de menadiona, tiamina, prednisonay azul de metileno podrían ser de utilidad11. En tercerlugar la deficiencia del complejo II de la cadena respi-ratoria mitocondrial (succinato dehidrogenasa y la suc-cinato coenzima Q oxidoreductasa); que cursa comomiocardiopatía infantil precoz, miocardiopatía asimé-trica hipertrófica12, mioglobinuria paroxística13 o ence-falopatía14. La terapia con riboflavina15 y elevadas dosisde vitaminas C y K podrían mejorar la fuerza muscu-lar16. De la Deficiencia del complejo III de la cadenarespiratoria (coenzima Q-citocromo C reductasa) sehan descrito 38 pacientes, con clínica que varía desdeintolerancia al ejercicio17 a miopatías sin afectaciónocular, oftalmoplejia, encefalopatías, neuromiopatíascon epilepsia mioclonal y miocardiopatías31. El trata-miento con vitaminas K3 y C muestra ocasionalmentemejoría clínica18. Hay únicamente referencias anestési-cas en una parturienta donde se empleó una epidural(lidocaína) para una cesárea sin problemas19. El quintosubgrupo corresponde a la deficiencia del complejo IVde la cadena respiratoria (citocromo oxidasa); parecetransmitirse a través de un patrón autosómico recesi-vo20, causando una miopatía infantil severa que nor-malmente conduce a la muerte en el primer año devida. Cursa con clínica variada6, como hipoacusia,encefalopatía (síndrome de Leigh), acidosis láctica,hipotonía muscular progresiva, atrofia muscular, oftal-

TABLA 1Clasificación bioquímica de las miopatías mitocondriales (Modificado de Harding et al2)

Tipo de enfermedad Subtipos especiales

Síndrome de Kearns-Sayre Síndrome MELAS

Pérdida del acoplamiento entre oxidación y fosforilación Enfermedad de Luft

Deficiencia del complejo I Síndrome de Leigh

Defectos en la fosforilación Deficiencias únicas o asociadas de los complejos Deficiencia del complejo II

enzimáticos de la cadena respiratoria mitocondrial Deficiencia del complejo III

Deficiencia del complejo IV Síndrome de Leigh

Síndrome MNGIE

Síndrome NARP

Deficiencia del complejo V Síndrome de Leigh

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moplejia, miocardiopatía, microangiopatía, malabsor-ción, y polineuropatía (mio-, neuro-, gastrointestinalencefalopatía o síndrome MNGIE)21. Por último, de ladeficiencia del complejo V de la cadena respiratoria(ATPasa mitocondrial) se han descrito hasta la fecha 2pacientes, ambos con miopatía y encefalomiopatíaprogresivas de lenta instauración6.

Caso clínico

Tras la lectura de la introducción, verificando la ausenciade pautas anestésicas de conducta claras (y sobre todo segu-ras, en estos pacientes), se puede comprender la absolutasensación de desamparo que padecimos los autores al pre-parar la anestesia de un varón de 11 años, 31 kg y 128 cm,programado para cirugía ortopédica por espasticidad mus-cular (adductores e isquiotibiales).

Este niño fue diagnosticado de síndrome paraparésicoespástico de inicio lentamente progresivo (a lo largo de 4años), debido al déficit del complejo III de la cadena respi-ratoria mitocondrial (NADH citocromo C reductasa y succi-nato citocromo C reductasa con actividad enzimática infe-rior al 50% de los valores normales).

Para determinar el grado de repercusión sistémica, se rea-lizaron las siguientes pruebas, todas ellas con resultadosnormales: radiografía de tórax, electrocardiograma, analíticasanguínea (hemograma, bioquímica básica y coagulación),examen del fondo ocular, velocidades de conducción ner-viosa (nervios mediano y tibial posterior), potenciales evo-cados auditivos, somatosensoriales y visuales, aminoacide-mia, electroencefalogramas, ecocardiografías, tomografías yresonancias magnéticas cervicales y craneales, arilsulfatasay ritmos circadianos de ACTH y cortisol. La polisomno-grafía reveló una hipopnea leve sin repercusión en la pul-sioximetría y los test de inteligencia mostraron un retrasomental moderado.

El paciente tenía un único antecedente quirúrgico: unabiopsia muscular realizada 5 años antes con tiopental, fen-tanilo, O2-N2O-isoflurano en ventilación espontánea, sin laadministración de relajantes musculares.

Se monitorizó con electrocardiografía, presión arterialinvasiva, pulsioximetría, capnografía, presiones de víaaérea, temperatura esofágica, diuresis, presión venosa cen-tral y registro electromiográfico del bloqueo neuromuscularen el músculo adductor pollicis (Relaxograph Datex®).

Se realizó una inducción intravenosa con midazolam (1,5mg), fentanilo (0,1 mg) y propofol (60 mg) y la intubación(6,0 con neumotaponamiento) se facilitó con mivacurio (3mg). El mantenimiento anestésico se efectuó con propofolen infusión continua, fentanilo y mivacurio según necesida-des y oxígeno-aire con una FiO2 del 40%. La fluidoterapiase mantuvo con salino fisiológico al 0,9% y glusosalino al0,33%.

La dosis inicial de mivacurio (2 ED95), obtuvo un blo-queo máximo del 90% en 4 minutos, con una recuperaciónespontánea muy rápida (Figura 1) con duración de accióndel 25% de 6 minutos, TOF-ratio del 75% en 11 min y TOF-ratio del 90% a los 13,5 min.

La repetición de dosis de mantenimiento de 3 mg al obte-ner de nuevo un TOF-ratio del 90%, mostró unas duracionesirregulares (Figura 2) de 21 min, 95 min, 23 min. La ampli-tud del T1 permaneció más baja de lo habitual durante la ciru-gía, aspecto que también puede contemplarse en personasnormales. Sin embargo, coincidiendo con el despertar delniño, se apreciaron incrementos variables del T1 hasta el 75%(Figura 3), algo no habitual en pacientes sanos (Figura 3).

La cirugía duró 4 horas. El paciente permaneció hemodi-námicamente estable durante el periodo anestésico, con bue-na diuresis, y valores de SpO2 del 100% y EtCO2 entre 31-35%. La temperatura osciló entre 36,0 y 36,4ºC. No seobservaron arritmias cardiacas. El paciente se extubó alfinalizar la cirugía.

Discusión

El plan anestésico se preparó conforme a variospuntos, informando detalladamente a los padres delniño:

Preparación perioperatoria: evitando condiciones deestrés y los factores que conduzcan a la acidosis,

Fig. 1. Registro electromiográfico (Datex Relaxograph) del bloqueo neu-romuscular por mivacurio (2 x ED95) en un paciente con deficiencia delcomplejo III de la cadena respiratoria mitocondrial. 1 = administracióndel mivacurio ; 2 = inicio de acción del 25%.; 3 = inicio de acción del50%; 4 = inicio de acción del 75%; 5 = inicio de acción del 90% (blo-queo máximo); 6 = duración de acción del 25%; 7 = duración de accióndel 50%; 8 = recuperación clínica (TOF-ratio = 75%).

Fig. 2. Registro electromiográfico (Datex Relaxograph) del bloqueo neu-romuscular por mivacurio (dosis de mantenimiento) en un paciente condeficiencia del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial.9 = dosis de mantenimiento de mivacurio (TOF-ratio = 90% con T1 =46%); 10 = duración de acción del 5%; 11 = duración de acción del10%; 12 = duración de acción del 25%; 13 = recuperación clínica(TOF-ratio = 75%); 14 = TOF-ratio = 90% con T1 = 34%; 15 = TOF-ratio = 90% con T1 = 46%.

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como la hipoxia, hipotensión arterial o estados con cir-culación tisular inadecuada (isquemia quirúrgica)22. Sedesestimó la anestesia espinal por varios motivos,como son la duración prolongada de la cirugía, laescasa colaboración del niño y la dificultad física derealizar estas técnicas por la presencia de una escayo-la pelvipédica.

Premedicación: un cierto grado de sedación puedereducir la posibilidad de aparición de un cuadro hiper-metabólico debido al estrés. El midazolam se ha utili-zado con éxito en estos pacientes22.

Monitorización: además de la habitual, se reco-mienda la temperatura esofágica y la capnografía parapoder detectar de forma precoz la aparición de hiper-termia maligna o de síndromes hipermetabólicos. Sedebe disponer de un marcapasos (externo e interno)por el riesgo de bloqueo auriculoventricular de 3er gra-do. El bloqueo neuromuscular debe monitorizarse tam-bién de forma avanzada.

En cuanto a los criterios de selección farmacológi-ca, teóricamente, deberían estar contraindicados todoslos fármacos que pueden afectar la unión neuromuscu-lar (como los aminoglucósidos), las quinidinas (produ-cen una inhibición muscarínica y efectos arritmogéni-cos con prolongación del intervalo QT) y elnitroprusiato (sus metabolitos interfieren el citocromomitocondrial). Aunque la asociación entre la hiperter-mia maligna y estas enfermedades no ha podido serprobada, parece prudente considerar a estos pacientescomo susceptibles18. Se aconseja por ello aplicar losprotocolos de anestesia para hipertermia maligna.

Se utilizó el propofol como inductor y durante elmantenimiento anestésico22,23. El tiopental, el etomida-to y la ketamina podrían haber sido de utilidad para lainducción, pero no para el mantenimiento.

El tipo de cirugía necesitaba relajación muscularpara poder obtener resultados ortopédicos satisfacto-rios. El vecuronio13 y el atracurio8,22 se habían emplea-do previamente sin complicaciones en pacientes conmitocondriopatías. Sólo había un caso descrito con

mivacurio, en un paciente con miastenia gravis y diag-nóstico de sospecha de miopatía mitocondrial que pre-sentó una duración del bloqueo algo mayor de lo habi-tual23. A pesar de esto, utilizamos el mivacurio por seractualmente el bloqueante neuromuscular no despola-rizante de menor duración de acción y por tanto, conmayor margen de maniobra en caso de respuesta anor-mal (además, contábamos con la ventaja de una ciru-gía de duración prolongada).

Se dispuso de todas las medidas necesarias para eldiagnóstico precoz y tratamiento si era preciso de lascomplicaciones susceptibles de aparecer, como lahipertermia maligna (dantroleno), bloqueo cardíaco(marcapasos), acidosis (determinaciones seriadas degasometrías arteriales), debilidad muscular o depre-sión respiratoria (soporte ventilatorio).

Debido a la posibilidad de apnea o insuficiencia res-piratoria (y por tanto hipoxia y acidosis metabólica) esconveniente el control postoperatorio en Reanimación.Los pacientes con mitocondriopatías tienen alteradoel control respiratorio a nivel central, con reduccióndel estímulo ventilatorio, independientemente de laafectación muscular existente24. Este hecho, podríaexplicar la brusca diferencia en la amplitud del T1observada durante el despertar del paciente.

En conclusión, aunque la técnica anestésica seleccio-nada resultó satisfactoria en este caso, debido a la rarezade estas enfermedades, no hay series suficientes parapoder afirmar cuál es la técnica de elección, y lo únicoque podemos hacer es elaborar un plan anestésico quecontemple las posibles complicaciones que puedan surgir.

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Fig. 3. Registro electromiográfico (Datex Relaxograph) de la recupera-ción del bloqueo neuromuscular por mivacurio en un paciente con defi-ciencia del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial.25 = TR = 100% con T1 aproximadamente del 50% en un registro esta-ble.; 26 = Incremento del T1 al 75% (aunque con oscilaciones variables)al despertar al paciente.

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