Captulo 6 De la tercera a la octava semana: el perodo embrionarioEL perodo embrionario, o perodo de or- ganognesis, transcurre entre la tercera y la octava semana del desarrollo y es la etapa du-rante la cual las tres capas germinales, el ectodermo,el mesodermo y el endodermo, originan diver-sos tejidos y rganos especficos. Cuando el perodoembrionario llega a su fin, los principales sistemasde rganos ya se han establecido y, hacia el final delsegundo mes, ya es posible reconocer las principales caractersticas corporales externas.DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL ECTODRMICAAl inicio de la tercera semana del desarrollo, la capa germinal ectodrmica tiene forma de disco, siendo ms ancho en la regin ceflica que en la regin cau- dal (fig. (>-1). La aparicin de la notocorda y el meso- dermo precordal induce el ectodermo suprayacente a engrosarse y formar la placa neural (fig. 6-2 A, B). Las clulas de esta placa forman el neuroectoder- mo, la induccin del cual representa el primer acontecimiento del proceso de neurulacin.Regulacin molecular de la induccin neuralEl aumento de la sealizacin del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) junto con la inhibicin de la actividad de la protena mor- fognica sea 4 (BMP-4), que pertenece a la familia del factor de transformacin del crecimiento P (TGF-p) y es responsable del desplazamiento en direccin ventral del ectodermo y el mesodermo, provoca la induccin de la placa neural. Probablemente, la sealizacin del FGF promueve una va neural por un mecanismo desconocido y al mismo tiempo reprime la transcripcin de la BMP y aumenta la expresin de los genes de la cordina V nogina, que inhiben la actividad de liMP, La presencia de BMP-4, que penetra en el mesodermo y el ectodermo del embrin en gastrulacin, induce la formacin de la epidermis a partir del ectodermo, mientras que el mesodermo forma el mesodermo de las placas intermedia y lateral. Si el ectodermo no queda expuesto a BMP. por defecto se convierte en tejido nervioso. La secrecin de otras tres molculas, nogina, cordina y folistatina, inactiva la BMP.Estas tres protenas se encuentran en el organizador (nodulo primitivo), la notocorda y el mesodermo precordal. Su funcin es la de neuralizar el ectodermo inhibiendo BMP, y hacer que el mesodermo se convierta en notocorda y en mesodermo paraxial (desplazan dorsalmente el mesodermo); sin embargo, estos inductores neurales slo inducen tejidos de tipo prosencfalo y mesenctalo. La induccin de las estructuras de la placa neural caudal (rombencfalo y mdula espinal) depende de dos protenas secretadas, WNT3a y FGF. Adems, parece que el cido retinoico (AR) interviene en la organizacin del eje craneocaudal, ya que puede provocar la redeterminacin de los segmentos craneales en otros ms caudales mediante la regulacin de la expresin de los genes de homeosecuencia (v. pg. 78).NeurulacinLa neurulacin es el proceso mediante el cual la placa neural forma el tubo neural. Al final de la tercera semana, los bordes laterales de la placa neural se elevan para formar los pliegues neurales, y la regin central deprimida forma el surco neural (fig. 6-2). De forma gradual, los pliegues neurales se acercan entre ellos por encima de la lnea media, donde se fusionan (fig. 6-3 A, B). La fusin empieza por la regin cervical (quinto somita) y avanza craneal y caudalmente (fig. 6-3 C, D). As se forma el tubo neural. Hasta que la fusin no se completa, los extremos ceflico y caudal del tubo neural se comunican con la cavidad amnitica a travs de los neuroporos anterior (craneal) y posterior (caudal), respectivamente (figs. 6-3 C, D y 6-4 .4). El neuroporo craneal se cierra, aproximadamente, hacia el da 25 (fase de 18 a 20 somitas), mientras que el neuroporo posterior se cierra el da 28 (fase de 25 somitas) (fig. 6-4 B). En este momento se ha completado la neurulacin y el sistema nervioso central est representado por una estructura tubular cerrada con una parte caudal estrecha, la mdula espinal, y una parte ceflica mucho ms ancha que se caracteriza por diversas dilataciones, las vesculas enceflicas (v. cap. 18).

Clulas de la cresta neuralA medida que los pliegues neurales se elevan y se fusionan, las clulas del borde lateral o cresta del

Figura 6-1. A. Vista dorsal de un embrin presomita de 16 das. Ya pueden verse la lnea primitiva y el ndulo primitivo. B. Vista dorsal de un embrin presomita de 18 das. El embrin tiene forma de pera, con la regin ceflica un poco ms ancha que el extremo caudal. C. Vista dorsal de un embrin humano de 18 das. Obsrvese el ndulo primitivo y, extendindose a partir de l. la notocorda. El saco vitelino tiene un aspecto algo moteado. El embrin mide 1,25 mm de longitud y 0,68 mm de anchura en su parte ms amplia.

Figura 6-2. A. Vista dorsal de un embrin presomita tardo (de aproximadamente 19 das). Se ha eliminado el amnios para que pueda verse claramente la placa neural. B. Vista dorsal de un embrin humano de 19 das. C. Vista dorsal de un embrin de aproximadamente 20 das que muestra los somitas y la formacin del surco neural y los pliegues neurales. D. Vista dorsal de un embrin humano de 20 das.

Figura 6-3. A. Vista dorsal de un embrin de aproximadamente 22 das. Se pueden diferenciar siete somitas en cada lado del tubo neural. B. Vsta dorsal de un embrin humano de 21 das. C. Vsta dorsal de un embrin humano de aproximadamente 23 das. Obsrvese la protuberancia pericrdica de ambos lados de la lnea media en la regin ceflica del embrin. D. Vsta dorsal de un embrin humano de 23 das.neuroectodermo empiezan a disociarse de las clulas contiguas. Esta poblacin celular, la cresta neural (figs. 6-5 y 6-6), experimentar una transicin epiteliomesenquiinatosa y entrar en el mesodermo subyacente a medida que abandone el neuroectodermo por desplazamiento y migracin activa. (Con el trmino mesodermo se designanlas clulas derivadas del epiblasto y de los tejidos extraembrionarios. La palabra mesnquima hace ret'erenci^Tcalquier tejido conjuntivo embrionario poco organizado, independientemente de cul sea su origen.) Una vez cerrado el tubo neural, las clulas de la cresta procedentes de la regin del tronco abandonan el neuroectodermo y migran por una de las

neSiguientes vas: 1) una va dorsal a travs de la dermis y 2) una va ventral a travs de la mitad anterior de cada somita. Las clulas que siguen la primera va entrarn en el ectodermo a travs de unos orificios de la lmina basal y formaran los melanocitos y los folculos pilosos de la piel. Las que siguen la segunda va se convertirn en ganglios sensitivos, neuro- nas simpticas y entricas, clulas de Schwann y clulas de la medula suprarrenal (fig. 6-5). Las clulas de la cresta neuronal tambin forman los plie-gues neurales craneales, a partir de los cuales migran para abandonar el tubo neural antes de que se cierre en esta regin (fig. 6-6). Estas clulas contribuyen a la formacin del esqueleto craneofacial, las neuro- nas de los ganglios craneales, las clulas gliales y los melanocitos, entre otros tipos celulares (ta- bla 6-1, pg. 69). Las clulas de la cresta neural son muy importantes y contribuyen en muchos rganos y tejidos que son referidos como la cuarta capa germinal. Evolutivamente estas clulas apa- recen cuando inicia su evolucin los vertebrados y se expandieron en este grupo perfeccionando su estilo de vida predador Regulacin molecular de la induccin de la cresta neuralLa induccin de las clulas del cresta neural re- quiere una interaccin en el lmite articular de la placa neural y el ectodermo superficial (epidermis) (fig. 6-5 A). En esta regin, las clulas quedan expues-tas a concentraciones intermedias de BMP, mientras que las clulas de la placa neural estn expuestas a niveles muy bajos de BMP y las clulas del ecto- dermo estn expuestas a niveles muyelevados. Las protenas nogina y cordina regulan las concentraciones actuando como inhibidores de BMP. La disminucin de la cantidad de BMP debido a la inhibicin dada por nogina y cordina, y la expresin de WNT y FGF, estn relacionadas con la diferenciacin de las clulas de la cresta neural a partir de estas clulas de tipo neuroectodrmico en los bordes de la placa neural (fig. 6-5 A). Otras seales moleculares incluyen a FOXD3 y SLUG, que modifica las caractersticas e estas clulas al formar el ectomesenquima (clula de tipo mesen-quimatoso) que le permiten migrar. As, el destino de toda la capa germinal ectodrmica depende de la concentracin de BMP: los niveles elevados de BMP inducen la formacin de la epidermis; los niveles intermedios, en el margen de la placa neural y en el ectodermo superficial, inducen la cresta neural, y las concentraciones muy bajas originan la formacin del ectodermo neural. La BMP tambin regula la migracin de las clulas de la cresta neural, as como la proliferacin y diferenciacin de las mismas. En animales de laboratorio, concentraciones anormales de esta protena se ha asociado a defectos de la cresta neural en la regin crneo facial (v. cap. 17). Cuando el tubo neural se ha cerrado, en la regin ceflica del embrin se observa dos engrosamien- tos ectodrmicos bilaterales, las placodas audi- tivas y las placodas del cristalino (fig. 6-4 B). Durante las fases siguientes del desarrollo, las placo-das primitivas se invaginan y forman las vesculas auditivas, que se desarrollaran en estructura nece-sarias para la audicin y el mantenimiento del equilibrio (v. cap19). Aproximadamente en el mismo momento aparecen las placodas del cristalino.

Cresta neuralDFigura 6-5. Formacin y migracin de las clulas de la cresta neural de la mdula espinal. A, B. Las clulas de la cresta se forman en las puntas de los pliegues neurales y no emigran de esta regin hasta que el tubo neural no est completamente cerrado. C. Despus de migrar, las clulas de la cresta contribuyen a la formacin de una coleccin heterognea de estructuras, entre ellas, los ganglios de la raz dorsal, la mdula suprarrenal y otros tejidos (tabla 6-1, pg. 69). D. Mcrofotografa electrnica de barrido en la que pueden verse las clulas de la cresta de la punta del tubo neural, ya cerrado, emigrando de esta regin.

Figura 6-6. Dibujo que muestra las vas migratorias de las clulas de la cresta neural en la regin de la cabeza. Estas clulas abandonan las crestas de los pliegues neurales antes de que el tubo neural se cierre y migran para formar las estructuras de la cara y el cuello (rea azul). 1-6, arcos farngeos; V, VII, IX y X, placodas epibranquiales.Estas placodas tambin se invaginan y, durante la quinta semana, forman los cristalinos de los ojos (v. cap. 20).En trminos generales, la capa germinal ectodrmica origina los rganos y las estructuras que estn en contacto con el mundo exterior: el sistema nervioso central, el sistema nervioso perifrico, el epitelio sensorial del odo, la nariz y el ojo, y la epidermis, incluidos el pelo y las uas.Tambin origina: las glndulas subcutneas, las glndulas mamarias, la hipfisis, y el esmalte de los dientes.Ganglio de laraz dorsalGangliosimpticoGlndula suprarrenal en desarrolloGanglioprearticoGangliosintestinales

Clulas de la cresta neural

Defectos del tubo neural Los defectos del tubo neural (DTN) aparecen cuando el tubo neural no consigue cerrarse. S el tubo neural no se cierra por la regin craneal, la mayor parte del cerebro no se forma y la alteracin recibe el nombre de anencefalia (fig. 6-7 A). Si no se cierra por cualquier otra parte, de la regin cervical a la regin caudal, el defecto recibe el nombre de espina bfida (fig. 6-7 6, Q. El sitio donde se da con mayor frecuencia la espina bfida es la regin lumbosacra (fig. 6-7 C), lo que sugiere que en esta rea el proceso de cierre debe se ms susceptible a los factores genticos y/o ambientales. La anencefalia es un defecto mortal y la mayora de casos se diagnostican antes del nacimiento, de manera que puede ponerse fin al embarazo. Los nios con espina bfida presentan diversos grados de disminucin de la funcin neurolgica. dependiendo de la zona de la mdula espinal donde se da la lesin y la gravedad de la misma.La frecuencia de estos tipos de alteraciones no es baja y vara en las distintas reas geogrficas. Por ejemplo, la tasa total en Estados Unidos es de un caso por cada I 000 nacimientos, pero en Carolina del Norte y en Carolina del Sur la tasa es de uno por cada 500 nacimientos. En determinadas partes de China se han registrado tasas de hasta un caso por cada 200 nacimientos. Diversos factores genticos

y ambientales explican esta variabilidad. El 70% de estos defectos se pueden prevenir si la mujer toma 400 (xg de cido flico diariamente (la dosis presente en la mayora de complementos multivitamnicos) a partir de los 3 meses anteriores a la concepcin y durante todo el embarazo.Como el 50% de los embarazos no se han planificado, es recomendable que todas las mujeres enFigura 6-7. Ejemplos de los defectos del tubo neural (DTN) que tienen lugar cuando el tubo neural no se cierra. A. Anencefalia.(contina)

Tejido conjuntivo y huesos de la cara y el crneo

Ganglios del nervio craneal (v. tabla 17-2)

Clulas de la glndula tiroides

Tabique conotruncal del corazn

Odontoblastos

Dermis de la cara y el cuello

Ganglios espinales (raz dorsal)

Ganglios prearticos y ganglios de la cadena simptica

Ganglios parasimpticos del tubo gastrointestinal

Medula suprarrenal

Clulas de Schwann

Clulas gliales

Meninges (prosencfalo)

Melanocitos

Clulas del msculo liso de los vasos sanguneos de la cara y el prosencfalo

TABLA 6-1. Derivados de la cresta neural

(cont)edad frtil tomen diariamente un suplemento vitamnico que contenga 400 fig de cido flico. Si una mujer ha dado a luz un beb con DTN o existe un historial de este tipo de defectos en su familia, esrecomendable que tome 400 p,g de cido flico diariamente y que aumente la dosis a I 000 |xg diarios cuando intente quedar embarazada.Figura 6-7. (Continuacin) B, C. Espina bfida. La mayora de casos de espina bfida afectan a la regin lumbosacra C. El 70% de todos estos DTN pueden prevenirse con cido flico.DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL MESODRMICAInicialmente, las clulas de la capa germinal mesodr- mica forman una delgada lmina de tejido laxo a cada lado de la lnea media (fig. 6-8). Aproximadamente hacia el decimosptimo da. sin embargo, las clulas cercanas a la lnea media proliferan y forman una placa gruesa de tejido conocida como mesodermo paraxial (fig. 6-8). Ms hacia los lados, la capa meso- drmica contina siendo delgada y se conoce como placa lateral. Con la aparicin y la coalescencia de cavidades intercelulares en la placa lateral, este tejido se divide en dos capas (fig. 6-8 B, C): una capa que se contina con el mesodermo que recubre el amnios, llamada capa mesodrmica somtica o parietal, y una capa que se contina con el mesodermo que recubre el saco vitelino, llamada capa mesodr- mica esplcnica o visceral (figs. 6-8 C, D y 6-9).Juntas, estas capas delimitan una nueva cavidad acabada de formar, la cavidad intraembrionaria, que se contina con la cavidad extraembrionaria de cada lado del embrin. El mesodermo intermedio conecta el mesodermo de la placa paraxial con el mesodermo de la placa lateral (figs. 6-8 B. D y 6-9).El mesodermo paraxialAl iniciarse la tercera semana, el mesodermo paraxial empieza a organizarse en segmentos. Estos segmentos, conocidos como somitmeros, aparecen primero en la regin ceflica del embrin y continan formndose en direccin cefalocaudal. Cada somitmero est formado por clulas mesodrmicas

NotocordaCavidadamniticaEctodermoMesodermoMesodermoparaxialMesodermointermedioAortadorsalCavidades intercelulares en la placa lateralCapamesodrmicavisceralCavidad corporal intraembrionariaAmniosSurco neuralCapamesodrmicaparietalEndodermoDMesodermointermedioSomitaFigura 6-8. Secciones transversales que muestran el desarrollo de la capa germinal mesodrmica. A. Da 17. B. Da 19. C. Da 20. D. Da 21. La delgada lmina mesodrmica origina el mesodermo paraxial (futuros somitas). el mesodermo intermedio (futuras unidades excretoras) y la placa lateral, que se divide en las capas mesodrmicas parietal y visceral que revisten la cavidad intraembrionaria.dispuestas en verticilos concntricos alrededor del centro de la unidad. En la regin de la cabeza, los somitmeros se forman en asociacin con la segmentacin de la placa neural en neurmeros y contribuyen a la formacin del mesnquima de lacabeza (v. cap. 17). Desde la regin occipital y hacia la regin caudal, los somitmeros se organizan en somitas. El primer par i somitas aparece en la regin occipital del embrin aproximadamente el vigsimo da del desarrollo (fig. 6-2 C, D). A partir

Figura 6-9. Seccin transversal a travs de los somitas y el tubo neural que muestra la organizacin del mesodermo paraxial en somitas, asi como el mesodermo intermedio y el mesodermo de la placa lateral.

de aqu. .m .pareciendo nuevos somiras en una secuencia craneocaudal (fig. 6-10) y a una velocidad aproximada de tres pares por da hasta que, hacia el final de la quinta semana, hay unos 42 o 44 pares (figs. 6-4 B y 6-10). Hay 4 pares occipitales, 8 cervicales. 12 torcicos, 5 lumbares, 5 sacros y entre 8 y 10 coccgeos. Ms adelante, el primer par de somitas occipitales y los pares coccgeos, entre 5 y 7, desaparecen, mientras que el resto de somitas forman el esqueleto axial (v. cap. 10). Dado que los somitas aparecen con una periodicidad especfica, durante este perodo inicial ya es posible determinar con toda precisin la edad de un embrin contando los somitas (tabla 6-2, pg. 73).

Regulacin molecular de la formacin de los somitasLa formacin de somitas segmentados a partir de mesodermo presomita (paraxial) no segmentado (fig. 6-10) depende de un reloj de segmentacin determinado por la expresin cclica de un nmero de genes especfico. Entre estos genes cclicos hay miembros de las vas de sealizacin Notcli y JVNT que se expresan en el mesodermo presomita segn un modelo oscilante. As, la protena Notch se acumula en el mesodermo presomita destinado a formar el siguiente somita y su concentracin disminuye cuando el somita ya se ha formado. El aumento de la protena Notch activa otros genes del patrn de segmentacin que determinan el somita. Los lmites decada somita estn regulados por el cido retinoico (AR) y una combinacin de FGF-8 y WNT3a. El cido retinoico se expresa en concentraciones elevadas en la regin craneal y su concentracin va disminuyendo hacia la regin caudal, mientras que la combinacin de las protenas FGF-8 y WNT3a se expresa en concentraciones ms elevadas en la regin caudal y ms bajas en la craneal. Estos gradientes de expresin solapados controlan el reloj de segmentacin y activan la va Notch.

Diferenciacin de los somitasAl principio, cuando los somitas se forman a partir del mesodermo presomita, lo hacen como so- mitmeras de clulas mesodrmicas (parecidas a fibroblastos). Despus, estas clulas experimentan un proceso de epitelizacin y se disponen en una estructura en forma de anillo alrededor de una pequea luz (fig. 6-1 1). Al inicio de la cuarta semana, las clulas de las paredes central y medial del sonu- ta pierden sus caractersticas epiteliales, se vuelven mesenquimatosas (de tipo fibroblstico) otra vez y cambian de posicin para rodear el tubo neural y la notocorda. En conjunto, estas clulas forman el esclerotoma que se diferenciar en vrtebras y costillas (v. cap. 10). Las clulas de los mrgenes dorsomedial y ventrolateral de la regin superior del somita forman los precursores de las clulas musculares, mientras que las clulas situadas entre estos dos grupos constituyen el dermatoma (hg. O-l 1 B).

Figura 6-10. Vista dorsal de somitas formndose a lo largo del tubo neural (se ha eliminado parcialmente el ectodermo). En la parte caudal se estn formando somitas a partir del mesodermo paraxial presomita no segmentado y en las regiones ms craneales ya se han segmentado.

Las clulas de los dos grupos precursores de los msculos se devuelven de nuevo mesenquimatosas y migran por debajo del dermatoma para crear el dernomiotoma (fig. 6-11 C, D). Adems las clulas del margen ventrolateral migran a la capa parietal del mesodermo de la placa lateral y forman la mayor parte de la musculatura de la pared del cuerpo (los msculos transversos y oblicuos internos y externos del abdomen) y la mayora de msculos de las extremidades (fig. 6-11B; v. cap. 11). Por ltimo, las clulas del dermomiotoma forman la dermis de la piel y los msculos de la espalda, la pared del cuerpo (msculos intercostales) y algunos msculos de las extremidades (fig. 6-11 B; v. cap. 11). Por ltimo, las clulas del dermomiotoma forman la dermis de la piel y los msculos de la espalda, la pared del cuerpo (msculos intercostales) y algunos msculos de las extremidades (v.cap11). Cada miotoma y dermatoma retiene la inerva- cin de su segmento de origen, no importa donde migren las clulas. Por consiguiente cada somita forma su propio esclerotoma (el cartlago del ten- dn y el componente seo), su propio miotoma (que proporciona el componente muscular segmen- tario) y su propio dermatoma, que forma la dermis de la espalda. Cada uno de ellos posee tambin su propio componente segmentario.

Regulacin molecular de la diferenciacin . de los somitas . . . Las seales para la diferenciacin de los somitos se originan en las estructuras que lo rodean, incluida la notocorda, el tubo neural, la epidermis y el mesodermo de la placa lateral (fig. 6-12). Los productos de la protena secretada por los genes de la nogina y sonig hedgehog (SHH), que son producidos por la notocorda y la placa basal de tubo neural, inducen la porcin ventromedial del somita a transformarse en esclerotoma. Una vez inducidas, las clulas del esclerotoma expresan el factor de transcripcin PAX1, que inicia la cascada de genes responsables de la formacin del cartlago y el hueso para que se constituyan las vrtebras. Expresin PAX3, queest regulada por las protenas WNT procedentes del tubo neural dorsal, marca el dermomiotoma del so- mita. Esas mismas protenas tambin actan sobre la parte dorsomedial del somita y hacen que este inicie la expresin del gen especifico del musculo MYF5 y que formen los precursores de la musculatura adaxial. La interaccin ente la protena inhibidora BMP-4 (Y probablemente los FGF) del mesodermo de la placa lateral y los productos de activacin de WNT de la epidermis induce la parte dorsolateral del somita a expresar otro gen especifico del mus- culo, el NYOD, formar los precursores de los msculos abaxiales y adacciales. La neurotrofina 3 (NT-3), secretada por la regin dorsal del tubo neu- ral como estimula la parte media del epitelio dorsal del somita para que forme la dermis.

El mesodermo intermedio El mesodermo intermedio que conecta temporal- mente el mesodermo paraxial co la placa lateral (fig. 6-8 D y 6-9), se diferencian las estructuras urogenitales. En la regin torcica superior y en l cervical forman grupos de clulas segmentarias (fu-turos nefrotomas), mientras que ms caudalmente establece una masa no segmentada de tejido, el cor-dn nefrogeno. Las unidades excretoras del sistema urinario y las gnadas se desarrollan a partir de este mesodermo intermedio que presenta zonas segmen-tadas y zonas no segmentadas (v. cap. 16)

El mesodermo de la placa lateral

El mesodermo de la placa lateral se dividen las capas parietal (somtica) que reviste la cavi- dad intraembrionaria, visceral (esplacnica) que rodea los rganos (fig. 6-8 C, D, 6-9 y 6-13 A). El mesodermo de la capa parietal, con el ectodermo suprayacente, forma los pliegues de la pared lateral del cuerpo (fig. 6-13 A). Estos pliegues, junto con los Edad aproximada (das) Numero de somitas

20 1-4

21 4-7

22 7-10

23 10-13

24 13-17

25 17-20

26 20-23

27 23-26

28 26-29

30 34-35

TABLA 6-2 Numero de somitas relacionadas con la edad aproximada en das

Pared ventral del somitaAClulas muscularesdorsomedialesTubo neuralDermatomaClulasSurco neural muscularesventrolateralesNotocordaCavidadintra-embrionariaEsclerotoma

Figura 6-11. Fases en el desarrollo de un somita. A. Las clulas mesodrmicas que han experimentado epitelizacin se disponen alrededor de una pequea cavidad. B. Las clulas de las paredes ventral y medial del somita abandonan su disposicin epitelial y migran alrededor del tubo neural y la notocorda. En conjunto, estas clulas constituyen el esclerotoma que formar las vrtebras y las costillas. Entretanto, las clulas de las regiones dorsomedial y ventrolateral se diferencian en clulas precursoras de los msculos, y las clulas que permanecen entre estas dos localizaciones forman el dermatoma B. Los dos grupos de clulas precursoras de los msculos se vuelven mesenquimatosas y migran por debajo del dermatoma para formar el dermomiotoma B y C, mientras que algunas clulas del grupo ventrolateral tambin migran dentro de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral (B). Con el tiempo, las clulas del dermatoma tambin se volvern mesenquimatosas y migrarn por debajo del ectodermo para formar la dermis de la espalda (D).pliegues de la cabeza (ceflicos) y de la cola (caudales), cierran la pared ventral del cuerpo. Entonces, la capa parietal del mesodermo de la placa lateral forma la dermis de la piel de la pared del cuerpo y las extremidades, los huesos y el tejido conjuntivo de las extremidades y el esternn. Adems, el esclerotoma y las clulas precursoras de los msculos que migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral forman los cartlagos costales, los msculos de las extremidades y la mayora de los msculos de la pared del cuerpo (v. cap. 11). Esta capa visceral delmesodermo de la placa lateral, junto con el endo- dermo embrionario, forma la pared del tubo intestinal (fig. 6-13 B). Las clulas mesodrmicas de la capa parietal que rodean la cavidad intraembrionaria torman unas membranas delgadas, llamadas membranas mesoteliales o membranas serosas, que revisten las cavidades peritoneal, pleural y pericr- dica, y segregan un lquido seroso (fig. 6-13 B). Las clulas mesodrmicas de la capa visceral forman una delgada membrana serosa alrededor de cada rgano (v. cap. 7).

ClulasmuscularesBMP-4ClulasmuscularesDermisFigura 6-12. Patrones de expresin de los genes que regulan la diferenciacin de los somitas. Sonic hedgehog (SHH) y nogina, secretadas por la notocorda y la placa basal del tubo neural, inducen la parte ventral del somita a formar esclero- toma y a expresar PAXI que, a su vez. controla la condrognesis y la formacin de las vrtebras. Las protenas WNT del tubo neural dorsal activan PAX3, que delimita el dermomiotoma. Las protenas WNT tambin inducen la parte dorsomedial del somita a diferenciarse en las clulas precursoras de los msculos y a expresar el gen especfico del msculo MYF5. Neurotrofina 3 (NT-3), expresada por el tubo neural dorsal, induce la parte mediodorsal del somita a transformarse en dermis. Otras clulas precursoras de los msculos se forman a partir de la parte dorsolateral del somita bajo la influencia combinada de las protenas activadoras WNT y la protena inhibidora BMP-4. que juntas activan la expresin de MyoD.Sangre y vasos sanguneosLas clulas sanguneas y los vasos sanguneos tambin se originan a partir del mesodermo. Estos ltimos se forman por dos vas: por vasculognesis, a partir de islotes sanguneos (fig. 6-14), y por angiog- nesis, a partir de vasos ya existentes. Los primeros islotes sanguneos aparecen en el mesodermo que rodea la pared del saco vitelino durante la tercera semana del desarrollo y, un poco ms adelante, en el mesodermo de la placa lateral y en otras regiones (fig. 6-15). Estos islotes se originan a partir de lasclulas mesodrmicas que son inducidas a formar hemangioblastos, unos precursores comunes de los vasos y las clulas sanguneas.Aunque las primeras clulas sanguneas se originan en los islotes sanguneos de la pared del saco vitelino. esta poblacin es transitoria. Las clulas madre hematopoyticas definitivas derivan del mesodermo que rodea la aorta en un sitio cercano al rin mesonfrico en desarrollo, llamada regin aorta-gnada-mesonefro (AGM). Estas clulas colonizan el hgado que entre el segundoEctodermoCapamesodrmicaparietalFigura 6-13. A. Seccin transversal de un embrin de 21 das en la regin del mesonefros que muestra las capas mesodrmicas parietal y visceral. Las cavidades intraembrionarias se comunican con la cavidad extraembrionaria (cavidad corinica). B. Seccin al final de la cuarta semana. El mesodermo parietal y el ectodermo suprayacente forman la pared ventral y lateral del cuerpo. Obsrvese la membrana peritoneal (serosa).Cavidad amniticaMesonefrosMesenteriodorsalPared del cuerpoCapamesodrmicavisceralCavidadintraembrionariaCapamesodrmicaparietalEndodermodel saco vitelinoJL-fLPared del intestinoBMembrana serosa (peritoneo)

Figura 6-14. Los vasos sanguneos se forman por dos mecanismos: por vasculognesis (arriba), a partir de islotes sanguneos. y por angiogness (abajo), a partir de vasos ya existentes. Durante la vasculognesis. el factor de crecimiento de los fibroblastos 2 (FGF-2) se une a su receptor de las subpoblaciones de clulas mesodrmicas e induce a las mismas a formar hemangioblastos. Despus, bajo la influencia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). que acta a travs de dos receptores diferentes, estas clulas se transforman en endoteliales y se unen entre ellas para formar vasos. La angiognesis tambin est regulada por el VEGF, que estimula la proliferacin de clulas endoteliales en los puntos donde brotan nuevos vasos a partir de los ya existentes. Del modelado y estabilizacin finales de la vasculatura se encargan el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor de transformacin del crecimiento p.Figura 6-15. Formacin extraembrionaria de vasos sanguneos en las vellosidades, el corion, el pedculo de fijacin y la pared del saco vitelino en un embrin presomita de unos 19 das.Vellosidad Cavidad pericrdica

SacoIslotesanguneoVasosanguneoAlantoidesPedculo de fijacinAmniosCavidadamniticaVaso sanguneoCorion

y el sptimo mes del desarrollo se convierte en el principal rgano hematopoytico del embrin y el feto. En el sptimo mes de gestacin, las clulas madre del hgado colonizan la mdula sea, que es el tejido hematopoytico definitivo y, a partir de entonces, el hgado ya no desempea una funcin hematopoytica.Regulacin molecular de la formacin de los vasos sanguneosEl FGF-2 estimula el desarrollo de los islotes sanguneos a partir de las clulas competentes del mesodermo que forman hemangioblastos. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es secretado por las clulas mesodrmicas circundantes, induce los hemangioblastos a formar vasos y clulas sanguneas. En la seal para expresar el VEGF, puede participar HOXB5, que regula a FLK1, que es el receptor de VEGF (fig. 6-14). Los hemangioblastos del centro de los islotes sanguneos forman clulas madre hematopoyticas, las precursoras de todas las clulas sanguneas, mientras que los hemangioblastos perifricos se diferencian en angioblastos, que son los precursores de los vasos sanguneos. Estos angioblastos proliferan y, finalmente, el VEGF secretado por las clulas mesodrmicas circundantes los induce a formar clulas endoteliales (fig. 6-14). Entonces, este mismo factor regula la coalescenca de estas clulas endoteliales en los primeros vasos sanguneos primitivos.Una vez el proceso de vasculognesis ha establecido un lecho vascular primario por angiogne- sis, del que forman parte la aorta dorsal y las venas cardinales, se aade ms vasculatura y brotan nuevos vasos (fig. 6-14). Este proceso tambin est regulado por VEGF. que estimula la proliferacin de clulas endoteliales en los puntos donde se formarn los nuevos vasos. Hasta que se establece el patrn adulto, la maduracin y modelacin de la vasculatura estn reguladas por otros factores de crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de transformacin del crecimiento P (TGF-fJ). La determinacin de las arterias, las venas y el sistema linftico tiene lugar poco despus de la induccin de los angioblastos. Sonic hedgehog, secretada por la notocorda. induce el mesnquima circundante a expresar I TzGli A su vez, la expresin de LEGF estimula la va Notch (una va receptora transmembrana), que determina el desarrollo de las arterias a travs de la expresin de ephrinBl (las efrinas son ligandos que se unen a receptores Eph en una va sealizada por la tirosina cinasa). Adems de determinar las arterias, la expresin de ephritB2 suprime el destino venoso de las clulas. La va de sealizacin Notch tambin regula la expresin de EPHB4, que es un gen especfico de las venas, pero no est claro cmo ste y otros genes determinan el desarrollo de las venas. Por otra parte, parece que PROX1, un factor de transcripcin que contiene un homeodominio, es el gen principal de diferenciacinHemangiomas capilares Los hemangiomas capilares son grupos de capilares sanguneos anormalmente densos que constituyen los tumores ms frecuentes durante el primer ao de vida, ya que se dan en aproximadamente el 10% de los nacimientos. Pueden localizarse en cualquier parte, pero a menudo van asociados a estructuras craneofaciales (fig. 6-16 A). Las lesiones faciales pueden ser locales o difusas, siendo stas ltimas las que causan ms complicaciones secundarias como lceras, cicatrices y obstruccin de las vas respiratorias (hemangiomas mandibulares;fig. 6-16 8). El factor de crecimiento insulinoide 2 se expresa mucho en estas lesiones y podra ser uno de los factores que estimulan el crecimiento anmalo de los vasos. No se ha determinado si el VEGF est implicado en los hemangiomas.Figura 6-16. A. Hemangioma capilar local. B. Hemangioma capilar difuso que afecta la cavidad bucal.

de los vasos linfticos. El crecimiento de los vasos no sigue un parrn aleatorio, sino que parece determinado porfactores de orientacin similares a los que emplea el sistema nervioso.DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL ENDODRMICAEl tubo gastrointestinal es el principal sistema de rganos que deriva de la capa germinal endodrmica. Esta capa germinal cubre la superficie ventral del embrin y forma el techo del saco vitelino (fig. 6-16 A). Con el desarrollo y el crecimiento de las vesculas enceflicas, sin embargo, el disco embrionario empieza a sobresalir dentro de la cavidad amnitica y se pliega en direccin cefalocaudal. El alargamiento del tubo neural provoca el encorvamiento del embrin para adquirir la posicin fetal conforme las regiones de la cabeza y cola (pliegues) se desplazan en sentido ventral (fig. 6-17). Al mismo dempo se forman los dos pliegues laterales de la pared, que tambin se desplazan en sentido ventral para cerrar la pared anterior del cuerpo, (fig. 6-1S). Conforme la cabeza y cola y ambos pliegues laterales se desplazan en sentido ventral, tiran del amnios hacia abajo, de maneraque el embrin yace dentro de la cavidad amnitica (figs. 6-17 y 6-18). La cara ventral del cuerpo se cierra por completo con excepcin de la regin umbilical donde permanecen adheridos el pedculo y el saco vitelino (hgs. 6-17 y 6-19). Si los pliegues laterales no cierran la pared abdominal se producen defectos ventrales de la pared abdominal (v. cap. 7).Debido al plegamiento cefalocaudal. una gran porcin contigua de la capa germinal endodrmica se incorpora al cuerpo del embrin para formar el tubo intestinal, hste tubo se divide en tres regio- intestino anterior, el intestino medio y el intestino posterior (fig. 6-17 C). El intestino medio se comunica con el saco vitelino a travs de un pednculo ancho, el conducto vitelino (fig. 6-17 D). Al principio este conducto es ancho, pero a medida que el embrin va creciendo, se vuelve ms estrecho y ms largo (fig. 6-17 D y 6-18 B).En su extremo ceflico, el intestino anterior est delimitado temporalmente por una membrana eetoendodrmica denominada membrana buco- farngea (fig. 6-17 .4, C). Esta membrana separa el estomodeo la cavidad bucal primitiva que deriva la cavidad bucal con el intestino primitivo (fig. 6-17 D). El intestino posterior tambin termina temporalmenteIntestinoposteriorEctodermoGrupo de clulasIntestinoCavidad Membranaanterioramnitica cloacalConducto cardacoPedculo de fijacinCavidadpericrdicaMembranabucofaringeaAMembranaConductoMembranacloacalCFigura 6-17. Secciones sagitales a travs de la lnea media del embrin en diversas fases del desarrollo que muestran el plegamiento cefalocaudal y el efecto del mismo sobre la posicin de la cavidad revestida de endodermo. A. 17 das. B. 22 das. C. 24 dias. D. 28 das. Flechas, pliegues ceflico y caudal.AlantoidesIntestinomedioRestos de lamembranabucofaringeaConducto vitelinoSaco vitelino DYemapulmonarheptica

MesodermoparietalComunicacinentre elintestino y elSaco vtelino saco vitelnoembrionariaCIntestinoMesenteriodorsalMesodermovisceralMesodermoparietalMesodermovisceralACavidadamnitcaEctodermoFigura 6-18. Secciones transversales a travs de embriones en distintas fases del desarrollo que muestran el efecto del plegamiento lateral sobre la cavidad revestida de endodermo. A. Se inicia el plegamiento. B. Seccin transversal a travs del intestino medio que muestra la comunicacin entre el intestino y el saco vitelino. C. Seccin justo por debajo del intestino medio que muestra la pared abdominal ventral cerrada y el intestino suspendido de la pared abdominal dorsal por el mesenterio. Flechas, pliegues laterales.en una membrana ectoendodrmica, la membrana cloacal (fig. 6-17 C). Esta membrana separa la parte superior del conducto anal, que deriva del endo- dermo.de la parte inferior conocida como proctodermo, que se forma a partir de una invaginacin revestida de ectodermo. La membrana se rompe durante la sptima semana para crear el orificio del ano.Otra consecuencia importante del plegamiento cefalocaudal y lateral es la incorporacin parcial del alantoides al cuerpo del embrin, donde forma la cloaca (fig. 6-19 A). La parte distal del alantoides se conserva en el pedculo de fijacin. Hacia la quinta semana, el conducto del saco vitelino, el alantoides y los vasos umbilicales quedan limitados a la regin umbilical (figs. 6-19).La funcin del saco vitelino no se conoce bien. Quiz es un rgano nutriente durante las primeras etapas embrionarias antes de la formacin de los vasos sanguneos.Tambin contribuye a las primeras clulas sanguneas, pero esta funcin es muy transitoria. Una de sus funciones principales es proporcionar clulas germinativas que residen en su pared posterior y posteriormente emigran hacia las gnadas para formar vulos y espermatozoides (v. cap. 16).lJor ello, la tapa germinal endodrmica inicial- mente forma el revestimiento epitelial del tubo intestinal primitivo y las partes intraembrionarias del alantoides y el conducto vitelino (fig. 6-19 A). Durante las siguientes etapas del desarrollo, el endodermo origina:Hgado Vescula biliarConducto vitelinoAlantoidesCloacaConductofarngeoYemapulmonarProtuberancia Pncreas cardacaAsa intestinal primitivaVejiga urinariaIntestinoposteriorFigura 6-19. Secciones sagitales a travs del embrin que muestran los derivados de la capa germinal endodrmica. A. Bolsas farngeas, revestimiento epitelial de las yemas de los pulmones y la trquea, el hgado, la vescula biliar y el pncreas. B. La vejiga urinaria deriva de la cloaca y en esta fase del desarrollo se comunica con el alantoides.

Anterior 3'Ms prontoRespuesta elevada al ARRespuesta baja al ARFigura 6-20. Dibujo que muestra la disposicin de los genes de la homeosecuencia de las clases Antennapedia (ANT-C) y Bithorax (BX-C) de Drosophila, as como de los genes homlogos de las mismas clases que se conservan en el ser humano. Durante la evolucin, estos genes se han duplicado, de manera que el ser humano posee cuatro copias localizadas en cuatro cromosomas distintos. La homologa entre los genes de Drosophila y los genes humanos de cada grupo se indica con colores. Los genes con el mismo nmero que se localizan en cromosomas distintos forman un grupo parlogo. La expresin de estos genes se realiza en sentido craneocaudal desde el extremo 3 (que se expresa el primero) hasta el extremo 5 (que es el ltimo en expresarse), cal como se muestra en los diagramas de la mosca y del embrin de ratn. El cido retinoico (AR) regula la expresin de estos genes, siendo los del extremo 3 los que mejor responden a este compuesto.

Figura 6-21. A. Vista lateral de un embrin humano de 28 somitas. Los principales rasgos externos son los arcos farngeos y los somitas. Obsrvese la protuberancia pericrdica del hgado. B. El mismo embrin visto desde otro ngulo para poner en evidencia el tamao del saco vitelino.

el revestimiento epitelial del aparato respiratorio, el parnquima de las glndulas tiroidea y para- tiroidea, el hgado y el pncreas (v. caps. 15 y 17), el estroma reticular de las amgdalas y el timo, el revestimiento epitelial de la vejiga urinaria y la uretra (v. cap. 16) y0 el revestimiento epitelial de la cavidad timpnica y el conducto auditivo (v. cap. 19).MODELACIN DEL EJE ANTEROPOSTERIOR: REGULACIN MEDIANTE GENES DE LA HOMEOSECUENCIALos genes de la homeosecuencia se conocen por su horneodominio, una secuencia de unin al ADN. la homeosecuencia. Estos genes codifican tactores de transcripcin que activan cascadas de genes que regulan fenmenos como la segmentacin y la formacin de los ejes. Muchos de los genes de la homeosecuencia se agrupan en grupos hometicos, aunque otros tambin contienen el horneodominio. Un importante grupo de genes que determinan el eje craneocaudal es el complejo de genes homeri- cos Hom-C de Drosophila. Estos genes, que contienen las clases de genes hometicos Antennapedia y Bithorax, se organizan como unidad funcional en un solo cromosoma. As, los genes que determinan estructuras ms craneales se encuentran en el extremo 3' del ADN y se expresan los primeros, mientras que los genes que controlan el desarrollo posterior se expresan consecutivamente y se disponen de forma secuencial hacia el extremo 5 (fig. 6-20). Estos genes se conservan en el ser humano en cuatro copias, HOXA, HOXB, HOXC y HOXD, que se disponen y se expresan como lo hacen los de Drosophila. Por tanto, cada grupo se encuentra en un cromosoma distinto y los genes de cada grupo se numeran del1 al 13 (fig. 6-20). Los genes con el mismo nmero que pertenecen a grupos distintos forman un grupo parlogo como HOX.A4, HOXB4, HOXC4 y HOXD4. El patrn de expresin de estos genes, junto con los datos aportados por experimentos realizados en ratones con genes inactivados (knock-out) que carecen de uno o ms de estos genes, apoyan lahiptesis de que estos genes participan en el establecimiento del eje craneocaudal de los derivados de las tres capas germinales. Por ejemplo, existe un patrn de expresin superpuesto del cdigo HOX en los somitas y las vrtebras en el que los genes de cada grupo situados ms cerca del extremo 3 se expresan en los segmentos ms craneales y regulan el desarrollo de los mismos (fig. 6-20).ASPECTO EXTERNO DURANTE EL SEGUNDO MESAl final de la cuarta semana, cuando el embrin posee aproximadamente 28 somitas, los principales rasgos externos son los somitas y los arcos farngeos (fig. 6-21). Por consiguiente, la edad del embrin se suele expresar en somitas (tabla 6-2, pg. 73). Dado que durante el segundo mes del desarrollo se hace difcil contar los somitas, la edad del embrin se indica como su longitud cefalocaudal (LCC) y se expresa en milmetros (tabla 6-3. pg. 81). La longimd cefalocaudal es la distancia desde el vrtice del crneo hasta el punto medio entre los pices de las nalgas.Durante el segundo mes, el aspecto externo del embrin cambia debido al aumento del tamao de la cabeza y la formacin de las extremidades, la cara, las orejas, la nariz y los ojos. Hacia el principio de la quinta semana, aparecen las yemas, en forma de paletas, correspondientes a las extremidades superiores e inferiores (fig. 6-22). Las primeras se localizan en posicin dorsal con respecto a la protuberancia pericrdica, a un nivel situado entre el cuarto somita cervical y el primer somita torcico, lo que explica que estn inervadas por el plexo braquial. Los primordios de las extremidades inferiores aparecen un

Figura 6-22. Embrin humano (longitud cefalocaudal [LCC] 9,8 mm, 5 semanas) (* 29,9). Las extremidades tienen forma de paleta.Longitud cefalocaudal Edad aproximada (mm) (semanas)

5-8 5

10-14 6

17-22 7

28-30 8

TABLA 6-3. Longitud cfalocaudal relacionada con la edad aproximada en semanas

Figura 6-23. Embrin humano (LCC 13 mm, 6 semanas) que muestra el saco vitelino en la cavidad corinica.SacoCavidadCordnvitelinocorinica Amnios umbilical

Figura 6-24. Embrin humano (LCC, 21 mm, 7 semanas) (* 4). El saco corinico abierto permite ver el embrin dentro del saco amnitico. Se pueden ver claramente el saco vitelino, el cordn umbilical y los vasos de la placa corinica de la placenta. Obsrvese el tamao de la cabeza en comparacin con el resto del cuerpo.

Anomalas congnitasLa mayora de rganos y sistemas de rganos se forman durante el perodo que va de la tercera a la octava semana. Por esta razn, este perodo, que es fundamental para el desarrollo normal, recibe el nombre de perodo de organognesis o embrio- gnesis. Las poblaciones de clulas madre estn en el proceso de establecer el primordio de cada rgano y estas interacciones son sensibles a factores genticos y ambientales perjudiciales. Por tanto, la mayora de anomalas estructurales congnitas ms importantes se inducen durante

el perodo que va de la tercera a la octava semana. Desgraciadamente, la madre no puede darse cuenta de que est embarazada durante este perodo crtico, sobre todo durante la tercera y la cuarta semana, que son especialmente importantes. Por consiguiente, no puede evitar los factores nocivos, como el humo del tabaco y el alcohol, en una fase especialmente vulnerable. Es importante conocer los principales acontecimientos de la organognesis para identificar el momento en que se indujo una anomala concreta y poder determinar las posibles causas de la malformacin (v. cap. 9).poco ms tarde, en posicin caudal con respecto al punto de anclaje del cordn umbilical y al nivel de los somitas sacros superiores y lumbares. Al ir creciendo, las partes terminales de las yemas se aplanan y se separan del segmento proximal. que es ms cilndrico,por una constriccin circular (fig. 6-23). Pronto, en la parte distal de las yemas aparecen cuatro surcos radiales que separan cinco reas ligeramente ms gruesas, anunciando la formacin de los dedos (fig. 6-23).Estos surcos, conocidos como radios, aparecen primero en la regin de la mano y poco despus en el pie, ya que el desarrollo de la extremidad superior va ligeramente ms adelantado que el de la inferior. Mientras se estn formando los dedos de las manos y los pies (fig. 6-24), una segunda constriccin divide la parte proximal de las yemas en dos segmentos, lo que permite reconocer las tres partes caractersticas de las extremidades del adulto (fig. 6-25).

Figura 6-25. Embrin humano (LCC. 25 mm. entre 7 y 8 semanas). Se han abierto el corion y el amnios. Obsrvese el tamao de la cabeza, el ojo, el pabelln auricular, los dedos del pie, ya bien formados, la prominencia del cordn umbilical provocada por el asa intestinal y el saco vitelino dentro de la cavidad corinica.

po El perodo embrionario, que va de la tercera a la octava semana del desarrollo, es el perodo durante el cual las tres capas germinales, el ectodermo, el mesodermo y el endodermo, originan sus propios tejidos y sistemas de rganos. Como consecuencia de la formacin de los rganos, se establecen las principales caractersticas de la forma del cuerpo (tabla 6-4, pg. 84).La La capa germinal ectodrmica original los rganos y las estructuras que establecen contacto con el mundo exterior:

el sistema nervioso central, el sistema nervioso perifrico, el epitelio sensitivo de la oreja, la nariz y los ojo la piel, incluidas las uas y el pelo, la hipfisis, las glndulas mamarias y sudorparas, y el esmalte de los dientes.

Das Somita Longitud (mm) Figura Rasgos caractersticos

14-15 0 0,2 6-1 A Aparicin de la lnea primitiva

16-18 0 0,4 6-1 C Aparece el proceso notocordal; clulas hematopoyticas en el saco vitelino C

19-20 0 1,0-2,0 6-2 A El mesodermo intraembrionario se expande bajo el ectodermo craneal; la lnea primitiva contina; se empiezan a formar los vasos umbilicales y los pliegues neurales craneales

20-21 1-4 2,0-3,0 6-2 6 Los pliegues neurales craneales se elevan y se abre un profundo surco neural; el embrin empieza a curvarse

22-23 5-12 3,0-3,5 6-5 A, 8 En la regin cervical se inicia la fusin de los pliegues neurales; los neuroporos craneal y caudal se abren; ya estn presentes los arcos viscerales 1 y 2; el conducto cardaco empieza a doblarse

24-2513-20 3,0-4,5 6-6 A Plegamiento cefalocaudal; el neuroporo craneal se cierra o ya se ha cerrado; se forman las vesculas pticas; aparecen las placodas auditivas

26-2721-29 3,5-5,0 6-8 8; 6-21 A, 8 El neuroporo caudal se cierra o ya se ha cerrado; aparecen las yemas de las extremidades superiores; tres pares de arcos viscerales

28-3030-35 4,0-6,0 6-8 8 Se forma un cuarto arco visceral; aparecen las yemas de las extremidades inferiores; vescula auditiva y placoda del cristalino

31-35 7,0-10.0 6-22 Extremidades superiores en forma de paleta; fosas nasales en formacin; embrin en Forma de C.

36-429,0-14,0 6-23 Radios digitales en las placas de las manos y los pies; vesculas enceflicas prominentes; formacin de las aurculas externas a partir de los primordios auriculares; se ha iniciado la hernia umbilical.

43-4913,0-22,0 6-24 Pigmentacin de la retina visible; radios digitales separados; pezones y prpados formados; las yemas maxilares se fusionan con las yemas nasales medias mientras se forma el labio superior; hernias umbilicales prominentes

50-5621,0-31,0 6-25 Extremidades largas, dobladas en codos y rodillas; dedos libres; cara de aspecto ms humano; la cola ha desaparecido; persisten las hernias umbilicales hasta el final del tercer mes

La induccin de la placa neural est regulada por la inactivacin del factor de crecimiento BMP-4.TABLA 6-4. Resumen de los acontecimientos clave que tiene lugar durante el periodo embrionario

poEn la regin craneal, esta inactivacin la provocan nogina, cordina y folistatina secretadas por el ndulo, la notocorda y el mesodermo precordal. La inactivacin de BMP-4 hace que el ectodermo se convierta en epidermis y que el mesodermo se desplace en direccin ventral para formar las placas mesodrmicas lateral e intermedia. Las placas mesodrmicas paraxial, intermedia y lateral son componentes importantes de la capa germinal mesodrmica. El mesodermo paraxial forma somitmeros, que originan el mesnquima de la cabeza y se organizan en somitas en los segmentos caudales y occipitales. Los somitas originan el miotoma (tejido muscular), el esclerotoma (cartlago y hueso) y el dermatoma (tejido subcutneos de la piel), que son todos tejidos de sostn del cuerpo. Las seales para la diferenciacin de los somitas proceden de estructuras, incluidas la notocorda, el tubo neural y la epidermis. La notocorda y placa basal del tubo neural secretan sonic hedgehog, que induce el esclerotoma.

Se diferencian dos regiones que se encargan de crear el msculo. Una de ellas es inducida por las protenas WNT, secretadas por la porcin dorsal del tubo neural en la regin dorsomedial del somita. La otra es inducida en la regin ventrolateral del somita por una combinacin de BMP-4 y FGF, secretadas por el mesodermo de la placa lateral, y por las protenas WNT, secretadas a su vez por el ectodermo suprayacente.La mitad dorsal del somita se convierte en dermis bajo la influencia de la neurotrofina 3, secretada por la parte dorsal del tubo neural (fig. 6-12). Asimismo, el mesodermo origina el sistema vascular (es decir, el corazn, las arterias, las venas, los vasos linfticos y todas las clulas sanguneas y linfticas): forma el sistema urogenital: los riones, las gnadas y sus conductos (pero no la vejiga) y, por ltimo, tambin derivan de l el bazo y la corteza de las glndulas suprarrenales.La capa germinal endodrmica proporciona el revestimiento epitelial del tubo gastrointestinal, el aparato respiratorio y la vejiga urinaria. Tambin forma el parnquima de las glndulas tiroidea y paratiroidea, el hgado y el pncreas; por ltimo, el revestimiento epitelial de la cavidad timpnica y el conducto auditivo se forman en la capa germinal endodrmica.El patrn craneocaudal del eje embrionario est controlado por los genes de la homeosecuencia. Estos genes, conservados de Drosophila, se organizan en cuatro grupos, HOXA, HOXB, HOXC v HOXD, en cuatro cromosomas distintos. Los genes que se encuentran cerca del extremo 3 del cromosoma controlan el desarrollo de las estructuras ms craneales; los que se encuentran hacia el extremo 5' regulan la diferenciacin de las estructuras ms posteriores. Juntos. regulan el patrn del rombencfalo y el eje del embrin (fig. 6-20).I )ebido a la formacin de los sistemas de rganos y al rpido crecimiento del sistema nervioso central, el disco embrionario, inicialmente plano, empieza a doblarse en direccin cefalocaudal y establece los pliegues de la cabeza y la cola. Este disco tambin se dobla transversalmente (pliegues laterales) y determina la forma redondeada del cuerpo. El embrintambin forma dos pliegues de la pared lateralque crecen ventralmente y cierran la pared ventral del cuerpo. Como resultado de este crecimiento y flexin, el amnios se jala en sentido ventral y el embrin yace dentro de la cavidad amnitica. Las conexiones con el saco vitelino y la placenta se mantienen a travs del conducto vitelino y el cordn umbilical, respectivamente.1. Describe el proceso de neurulacin e incluye las definiciones de los trminos pliegues tieurales, tubo neural y cierre del tubo neural. Dnde se inicia el cierre del tubo neural y cmo procede? En qu semana de gestacin se completa este proceso? Qu sucede si el tubo neural no logra cerrarse por la parte craneal? Y si no lo logra por la parte caudal? Qu es un defecto del tubo neural (DTN) y cmo se puede prevenir?2. Cul es el origen embrionario de las clulas de la cresta neural? Son de origen ectodrmico, mesodrmico o endodrmico? Qu estructuras contribuyen a formar? Qu protena es la principal responsable de su induccin?3. A partir de qu cap,i germinal se forman Ios somitas? Cmo se organizan y qu tejidos forman?4. Cules son las dos vas de formacin de vasos sanguneos? Qu factor de crecimiento desempea una funcin clave en la formacin de las primeras clulas y vasos sanguneos? Qu tipo de tumor est causado por una proliferacin anmala de los capilares de los vasos sanguneos?5. Cules son las principales subdivisiones del tubo intestinal y qu capa germinal las origina? Qu estructura conecta el intestino medio con el saco vitelino? Qu membranas cierran el tubo intestinal por las partes craneal y caudal?6. Por qu el perodo embrionario que va de la tercera a la octava semana es tan importante para el desarrollo normal y por qu es el ms sensible a la induccin de anomalas estructurales?

1.- Las clulas que permanecen en el epiblasto forman la capa germinal ectodrmica. La regin central de esta capa situada a lo largo del eje embrionario se diferencia en la placa neural. Durante la tercera y la cuarta semanas de gestacin, los bordes de la placa neural empiezan a elevarse y forman los pliegues neurales. Los pliegues se enrollan y forman un tubo fusionndose dorsalmente por la lnea media. El cierre de los pliegues empieza en la regin cervical y progresa desde este punto en direccin craneal y caudal. El proceso de oclusin se completa al final de la cuarta semana de gestacin (2H das). El proceso completo de formacin de los pliegues, elevacin de los mismos y cierre del tubo recibe el nombre de ncurulacin. Los defectos del tubo neural (DTN) ocurren cuando el proceso de cierre talla en una o ms regiones. Si falla en la parte craneal, el resultado es anencefalia; si falla en la parte caudal, el defecto recibe el nombre de espina Infida. El 70% de estos defectos se pueden prevenir si la mujer toma 40(1 (xg de cido flico diariamente desde, como mnimo. 3 meses antes de la concepcin y hasta el final del embarazo. Como el 50% de los embarazos no se han planeado, es recomendable que todas las mujeres en edad frtil tomen diariamente un complejo multivitamnico que contenga 400 p.g de cido flico.

2.- Las clulas de la cresta neural son de origen ectodrmico y se originan en los bordes (crestas) de los pliegues neurales. En las regiones craneales emigran de los pliegues antes de que el tubo neural se cierre; en cambio, en las regiones caudales (mdula espinal) migran despus del cierre del tubo neural. Las BMP son las protenas clave que establecen los bordes de los pliegues neurales regulando PAX3. Entonces, este y otros factores de transcripcin desencadenan una cascada gentica que especifica las clulas de la cresta. Dos componentes importantes de la cascada son los factores de transcripcin FOXD3, que especifica las clulas de la cresta, y SLUG. que induce la migracin de las clulas de la cresta. Las clulas de la cresta forman diversas estructuras, incluidos los huesos, los tejidos conectivos, la dermis de la cara, los ganglios de los nervios craneales, los ganglios simpticos y parasimpticos, los melanocitos y los septos cono- truncales del corazn (v. tabla 6-1, p. 69).

3.- Los somitas se forman a partir de la parte paraaxial de la capa germinal inesodrmica. Al principio aparecen en forma de bloques segmentados, de mesodermo laxamente organizado (somitmeros), a lo largo del eje del embrin. A continuacin, las clulas experimentan un proceso de epitelizacin para formar los somitas, que estn constituidos pollina parte ventral o esclerotomo, y una parte dorsal que posee dos tipos de clulas: el dermatoma (parte central) y el miotomo (partes lateral y media). Las clulas de las regiones del miotoma proliferan y migran por debajo del dermatoma para formar el dermomiotoma. Eventualmente, todas las clulas del somita pierden sus caractersticas epiteliales y se vuelven otra vez mesenquimticas. Las clulas del esclerotoma migran para formar las vrtebras y las costillas, los miotomas forman el msculo esqueltico y los dermatomas forman la dermis de la parte posterior.4.- Los vasos sanguneos se forman por vasculogne- sis cuando las clulas de los islotes sanguneos se fusionan para formar conductos endoteliales, y se forman por angiognesis cuando brotan a partir de vasos ya existentes. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) estimula ambos dpos de desarrollo vascular. En algunos casos, la proliferacin excesiva de capilares causa unos tumores llamados hemangiomas. pero no est claro si la sobreexpresin del VEGF est implicada o no en el origen de estos tumores.

5.- El conducto intestinal se divide en tres partes: intestino anterior, intestino medio e intestino posterior. El intestino medio mantiene una conexin con el saco vitelino llamada conducto (del saco) vitelino, y esta estructura no se cierra del todo hasta ms avanzado el desarrollo. El orificio del intestino farngeo est cerrado por la membrana bucofarngea, que degenera durante la cuarta semana; el orificio del intestino posterior est cerrado por la membrana cloacal, que degenera en la sptima semana.

6.- El desarrollo durante las semanas tercera a octava es crtico porque durante este perodo se establecen las poblaciones celulares responsables de la formacin de los rganos y se forman los primordios de los rganos. Al principio de la tercera semana, la gastrulacin empieza a proporcionar clulas que constituyen las tres capas germinales responsables de la organognesis. Ms avanzada la tercera semana, empieza a diferenciarse el sistema nervioso central y durante las 5 semanas siguientes se establecern todos los primordios de los principales sistemas de rganos. Durante este tiempo, las clulas prolieran con rapidez, y se mandan seales crticas de clula a clula. Este fenmeno es especialmente sensible a distorsiones provocadas por factores externos, como agentes ambientales perjudiciales, agentes farmacuticos y drogas. La exposicin a estos factores puede provocar las anomalas conocidas como defectos de nacimiento o malformaciones congnitas.RESPUESTAS