capitulo 45

I. FARMACOLOGÍADE LAS ENFERMEDADESRELACIONADAS CON EL ÁCIDO

A. PRINCIPIOS GENERALES

La esofagitis por reflujo, la ulceración gastroduode-nal, la gastropatía por analgésicos antiinflamatorios noesteroideos (AINE) y el síndrome de Zollinger-Ellison,aunque surgen de circunstancias etiológicas muy dife-rentes, se engloban bajo la denominación deenfermeda-des relacionadas con el ácido ya que están caracterizadaspor la aparición de lesiones ulceroerosivas en las por-ciones de las mucosa digestiva bañadas por el ácido gás-trico. Con independencia de los diversos factores par-ticulares se acepta que la aparición de estas lesionesmucosas proviene del desequilibrio entre los agentes irri-tativos locales y los mecanismos protectores. Entre losprimeros destaca la propia secreción ácida gástrica, aun-que también se incluye la infección por microorganismoscomo el Helicobacter pylori, y otros elementos endóge-nos como los ácidos biliares y la secreción de enzimasproteolíticas, sobre todo la pepsina. A ellos se debe aña-dir la frecuente existencia de productos químicos exó-genos (AINE, cafeína, etanol, etc.). Entre los mecanis-mos protectores destaca la permanente secreción democo por parte de las células mucosas, de carácter glu-coproteico, y su interacción con el HCO3

– segregado tan-to por las células mucosas del antro como por las del duo-deno. Junto a estos factores, la integridad de la mucosaqueda asegurada por mecanismos específicos de repara-ción del epitelio mucoso (restitución rápida) y por unavascularización particularmente rica, que proporcionalos elementos metabólicos necesarios para asegurar unabuena capacidad de resistencia mucosa frente a la agre-sión. Por último, mediadores como el óxido nítrico (NO)y ciertos eicosanoides, en particular la PGE2 y la PGI2,se consideran elementos esenciales en la regulación detodos los factores involucrados en la defensa de la inte-gridad de la mucosa.

45Farmacología de la secreción y de la ulceración mucosa dig

J. V. Esplugues y J. Flórez

1. Papel del ácido gástrico en la lesión mucosaCon las diferencias lógicas, propias de la especificidad anatómica,

concentraciones elevadas de ácido pueden producir por sí mismas unalesión aguda en la mucosa del tubo digestivo alto. Niveles de ácido másfisiológicos no causan lesión directa, pero tienen un papel permisivo enel desarrollo de las erosiones/ulceraciones provocadas por otras causas.Es probable que esta última circunstancia sea la que mejor define el pa-pel del ácido, pues existen pocas entidades clínicas en que una hiperse-creción ácida sea el principal mecanismo patógeno de lesiones agudasde la mucosa digestiva alta. De hecho, en muchas situaciones patológi-cas en que aparecen lesiones agudas de la mucosa gástrica, como es elcaso del shock séptico, insuficiencia respiratoria y necesidad de venti-lación asistida, grandes quemados o pacientes con insuficiencia renalcrónica, parece que son otros los elementos desencadenantes primariosde la lesión, aunque es evidente que en estas circunstancias la existen-cia de ácido contribuye a la formación o perpetuación de dichas alte-raciones mucosas. Por ello, con independencia de los factores que pro-vocan la lesión, la supresión de la secreción ácida es la principal opciónterapéutica en estos procesos.

En el caso de las ulceraciones crónicas resulta evidente el papel im-prescindible del ácido, pues, al igual que con las agudas, sólo se pro-ducen en los segmentos de la mucosa digestiva bañados por el ácidoclorhídrico. Además, una vez establecida la lesión, la terapéutica conantisecretores consigue acelerar el tiempo de cicatrización del fenó-meno ulceroso, un efecto atribuido a la necesidad de valores de pH mo-deradamente elevados para la correcta realización de los fenómenosrestitutivos de la continuidad del epitelio gastroduodenal.

1.1. Actividad de la célula parietal

El estómago humano contiene más de 1.000 millones de células pa-rietales, cada una de las cuales puede generar por su porción apical unos3.300 millones de hidrogeniones (H+) por segundo, produciendo ClH auna concentración de 150 ml/l o lo que es igual, con un pH de 0,8. Lasecreción ácida es controlada por un conjunto de mediadores endóge-nos capaces de activar o frenar la célula parietal (fig. 45-1). Entre ellosdestacan como agentes secretagogos: a) la acetilcolina liberada por lasterminales nerviosas vagales posgangliónicas intramurales (actuaciónneurocrina); b) la gastrina producida por las células G antrales y libe-rada en el torrente circulatorio (actuación hormonal), y c) la histaminaalmacenada por los mastocitos y las células ECL (enterochromaffin-likecells, variedad celular perteneciente a la familia de células APUD) esliberada en el fluido intersticial (actuación paracrina). Cada una de es-tas sustancias actúa sobre receptores específicos localizados en la mem-brana de la célula parietal, que están asociados a proteínas G. Los re-ceptores colinérgicos (muscarínicos) y gastrínicos terminan por activarla fosfolipasa A2 (v. caps. 3 y 13) produciendo IP3 y diacilglicerol. El IP3

libera calcio intracelular y aumenta sus niveles citosólicos. La estimu-

757

ácida gástricaestiva

758 Farmacología humana

lación de receptores H2 activa la adenililciclasa y eleva los niveles deAMPc. Se admite la existencia de un sinergismo de potenciación entrelas acciones de la histamina y las provocadas por la acetilcolina o la gas-trina. Esta potenciación probablemente está causada por la interacciónentre los dos sistemas de transducción intracelular, es decir, el calcio yel AMPc. La acetilcolina y la gastrina, además de actuar sobre sus re-ceptores específicos en la célula parietal, liberan histamina de las célu-las ECL mucosas. Además de estos tres secretagogos, existen otros me-diadores encargados de frenar la producción de H+, entre los quedestacan la somatostatina y las prostaglandinas.

En todos los casos, y con independencia del estímulo desencade-nante o del secretagogo involucrado, el paso final en el proceso de se-creción ácida exige la activación de una ATPasa-H+/K+ (v. cap. 3, I).Esta enzima está localizada en las membranas de la célula parietal y uti-liza la energía liberada por la metabolización del ATP para intercam-biar H+ por K+ en una proporción de 1:1. La ATPasa-H+/K+ está com-puesta por poco más de 1.000 aminoácidos y tiene un peso molecularde unos 114 kD. Contiene dos subunidades, una subunidad a, que es elsitio donde actúan los inhibidores de la bomba de protones, y una su-bunidad b, cuya función exacta aún no está aclarada, pero que resultaesencial para la actividad de la enzima. En condiciones basales, la AT-Pasa-H+/K+ se sitúa en las membranas de las túbulo-vesículas situadasen el citoplasma celular. Dado que estas vesículas no contienen K+, nisu membrana es permeable a éste, la ATPasa-H+/K+ no es funcionante.Cuando se estimula la célula parietal, la membrana de las túbulo-vesí-culas pasa a integrarse en la membrana canalicular localizada en la por-ción apical de la célula. Con ello, parte de la estructura molecular de laATPasa-H+/K+ está expuesta a los iones K+ del medio extracelular locual, unido a un incremento asociado en la permeabilidad de la mem-brana al K+, activa la enzima que comienza a secretar protones. Esteproceso de transporte activo se produce incluso contra gradientes

ATPasa-H+/K+

ATPasa-H+/K+

Ca++ AMPc

K+

H+

Acetilcolina Gastrina Histamina

Célula ECL

Fig. 45-1. Mecanismos de secreción del ácido clorhídrico en la célula parietal del estómago. ECL: enterochromaffin-like.

(pH = 1) 1.000.000 superiores a las concentraciones de H+ existentes enel interior celular (pH = 7,4).

2. Factores defensivos de la mucosaPese a su diversidad funcional, los mecanismos responsables de la

defensa de la mucosa se pueden clasificar en: a) extrínsecos (flujo san-guíneo, secreción de moco y bicarbonato) y b) intrínsecos (restitucióncelular inmediata, capacidad cicatrizante, permeabilidad mucosa a losH+, etc.) (fig. 45-2). La capacidad de algunas sustancias de prevenir laaparición de úlceras experimentales por mecanismos distintos a los deinhibición de la secreción ácida ha sido definida como capacidad cito-protectora, siendo las prostaglandinas el principal ejemplo de este tipode actuación.

La correcta perfusión sanguínea, junto con un adecuado equilibrioácido-base plasmático, facilita la rápida eliminación de los diversosagentes nocivos para la mucosa, sobre todo los H+ retrodifundidos, su-ministra el sustrato catiónico necesario para la normal secreción de bi-carbonato e incrementa la capacidad de resistencia de la mucosa al pro-porcionarle el oxígeno y los nutrientes necesarios para su correctofuncionamiento. Su valoración dentro de los diferentes factores defen-sivos está esquematizada en la figura 45-3. Cuando existe un aumentoen el nivel de agresión y hay rotura de la barrera mucosa gástrica, conla subsiguiente retrodifusión de los H+ al tejido intersticial, aparece unincremento compensatorio en el flujo de la mucosa. Si éste es suficientepara diluir, tamponar y eliminar el exceso de ácido, no hay lesión tisu-lar o es mínima. Sin embargo, si por cualquier circunstancia la respuestavascular está disminuida, la incidencia de lesiones aumenta.

Hasta hace pocos años se pensaba que el moco gástrico, en colabo-ración con el bicarbonato, tenía la función de prevenir la acción de losH+ sobre la mucosa. Gracias a la estructuración tridimensional de susglucoproteínas, proveería una fase inmóvil interpuesta entre el bicar-bonato segregado por la pared y la totalidad del jugo gástrico. El ácidodifundiría a través de él, siendo neutralizado dentro de esta capa democo por el bicarbonato. Como consecuencia se establecería un gra-diente de pH en el interior de la capa de moco, con valores muy bajosen la superficie luminal y prácticamente neutros en la vecindad de lascélulas epiteliales. Aunque no es impermeable a los H+, el moco impideel paso de moléculas de mayor tamaño como la pepsina. Puesto que estaenzima proteolítica lo degrada, para mantener su efecto protector so-bre la mucosa es obligada su síntesis continuada, estableciéndose así unequilibrio degradación-síntesis de moco. Sin embargo, recientes ha-llazgos están introduciendo importantes matizaciones en esta teoría so-bre el papel de moco y bicarbonato. No toda la superficie mucosa se en-cuentra cubierta de moco y no existe correlación entre su grosor y la

MocoMocoHCO3

-

HC

O3-

HCO3-

HCO3- -

CIHpH = 2

pH = 7

H+Célula

superficial Arteria

FLUJOSANGUÍNEO

GELMUCOSO

HCO3

CÉLULASEPITELIALES

LUZ

EROSIÓNÁCIDOMocodegradado

PEPSINA

Célulaparietal

Fig. 45-2. Mecanismo de defensa de la mucosa gastroduo-denal.

45. Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración mucosa digestiva 759

protección ejercida. Además, por debajo de un pH de 1,6-1,8 la barrerarepresentada por el moco-bicarbonato es incapaz de neutralizar la to-talidad de los H+ que intentan penetrarla y, por lo tanto, deja de existirfuncionalmente como elemento protector. Estos hechos sugieren queestá más relacionada con fenómenos de reparación del epitelio, una vezlesionado, que no sólo con la prevención de la agresión inicial. Cuandose altera la superficie epitelial, la capa de moco, no modificada ni en suestructura ni en su composición por la actuación de los H+, en conjun-ción con los restos necróticos celulares continuaría ejerciendo cierto ni-vel de protección, al evitar la acción del ácido gástrico y la pepsina so-bre la superficie erosionada. La falta de secreción de bicarbonato estaríacompensada por la difusión del producido en las células vecinas intac-tas, por la acción tamponante de los fluidos intersticiales y líquidos ci-toplasmáticos liberados con la destrucción celular, la filtración deplasma sanguíneo y con la rápida eliminación de éstos por la sangre cir-culante. Todo esto proveería un adecuado medio para la reparación mu-cosa, en particular para la restitución mucosa rápida.

Tradicionalmente se ha admitido que las soluciones de continuidadde la mucosa eran reparadas mediante la proliferación de las células si-tuadas en el cuello de las glándulas, proceso superponible al de cicatri-zación, de instauración lenta (requiere varios días) y cosustancial conla producción de numerosas mitosis entre las células afectadas. Este me-canismo, sin embargo, es poco veloz para ser de utilidad en la mayoríade los fenómenos erosivos agudos, de intensidad variable, que ocurrena diario en la mucosa. Es necesario un mecanismo específico, la deno-minada restitución mucosa rápida, de caracterización más reciente. Sedefine como el proceso por el cual se restablece tempranamente la con-tinuidad epitelial tras una agresión aguda, mediante la migración de lascélulas viables de las áreas adyacentes o inmediatamente inferiores a lazona lesionada. Al contrario que la cicatrización, no depende de la mul-tiplicación celular, no necesita fenómenos inflamatorios ni aporte san-guíneo para su evolución y, por lo tanto, puede desarrollarse in vitro.Es un proceso muy rápido, comienza a los 5 min de la aplicación de unagente agresivo, y a los 60 min, más del 90 % de la superficie erosio-nada inicialmente está recubierta de nuevo por células epiteliales. Parasu correcta evolución necesita la integridad anatómica de la lámina ba-sal y que no se haya afectado la totalidad de la mucosa o de las glán-dulas. Tras una primera restitución, el proceso puede repetirse unasegunda o, incluso, una tercera vez, siempre que se respeten los con-dicionantes anteriormente enunciados. Cuando la mucosa presentalesiones más graves o extensas, la restitución resulta insuficiente y el

Normotensión

Flujo sanguíneoinadecuado

Hipoxia hística ycierta acidosis

Lesión leve enla mucosa

Normotensión

Flujo sanguíneonormal

(Arrastre de noxas yneutralización de H+)

Tejidos con pH mantenidoy correcta oxigenación

Mucosa indemne

Shock

Flujo sanguíneomuy bajo

Anoxia ymarcada acidosis

Lesión grave

Rotura de labarrera mucosa

Retrodifusión de H+

Fig. 45-3. Papel del flujo sanguíneo en la génesis de la lesiónmucosa.

peso de la reparación mucosa recae entonces sobre el clásico fenómenode cicatrización con su correlato de división celular, inflamación y an-giogénesis.

3. Helicobacter pylori

La colonización de la mucosa gástrica por parte de estemicroorganismo está relacionada con el desarrollo de gas-tritis y con la etiopatogenia de la úlcera péptica y el cán-cer gástrico, si bien la gastritis que ocasiona, aun presen-tando una elevada prevalencia, en muchos casos pasainadvertida por cursar sin síntomas. No todos los pacien-tes infectados con H. pylori terminan desarrollando pro-cesos gastroduodenales clínicamente relevantes, peroexiste una abrumadora evidencia epidemiológica que loseñalan como elemento imprescindible en la aparición deéstos. La bacteria está presente en el 90-100 % de los pa-cientes con gastritis crónica activa, en el 90-95 % de losulcerosos duodenales y en el 60-70 % de los ulcerosos gás-tricos, si bien se barajan recientemente cifras superiorespara la úlcera gástrica al despreciar a los consumido-res de AINE. Pero, sin duda alguna, la prueba más im-portante que apoya su vinculación con estas enfermeda-des son los múltiples trabajos demostrando cómo la erra-dicación del germen disminuye significativamente lasrecidivas ulcerosas, desde el 80 % anual en individuosH. pylori positivos hasta menos del 20 % en aquellos enque se ha erradicado la bacteria.

Los mecanismos por los cuales el H. pylori contribuye a deteriorarla integridad mucosa son muy variados. En primer lugar, es capaz de al-terar las características del moco que recubre el epitelio por acción delas enzimas bacterianas ureasa, mucinasa, lipasa y fosfolipasa, lo queprovoca un debilitamiento de la barrera mucosa gástrica, al tiempo queproporciona un ambiente propicio para su crecimiento. Un segundo ni-vel de actuación se centra en el epitelio gástrico, donde la citotoxinaVacA provoca una degeneración de las células epiteliales por la for-mación de vacuolas, pero esta proteína no es expresada por todas lascepas de H. pylori, habiéndose relacionado positivamente el aislamientode cepas productoras de VacA con úlcera péptica y el carcinoma gás-trico. La agresión sobre el epitelio gástrico puede estar agravada poracción del lipopolisacárido de la bacteria, cuyo efecto más conocido esla inhibición de la unión de la laminina (proteína de la matriz extrace-lular implicada en el mantenimiento de la estructura epitelial) a su re-ceptor. En tercer lugar, la infección de la mucosa por este agente re-presenta un incremento local en la concentración de factoresquimiotácticos, como la IL-1 y el TNF, que propician la extravasaciónde leucocitos y la respuesta inflamatoria. Además, el H. pylori liberaPAF al medio que, además de los efectos deletéreos sobre la mucosagastrointestinal, aporta un estímulo inflamatorio adicional. Por último,es posible que la hipergastrinemia existente en la infección crónica oca-sione una hipertrofia de la masa de células parietales y que la conse-cuente hipersecreción observada en pacientes infectados con úlcerapéptica, sea un factor potenciador en la génesis de la lesión tisular y laúlcera.

4. Posibilidades de actuación farmacológica

La caracterización del papel del H. pylori en la ulce-ración gastroduodenal ha tenido pocas repercusionesprácticas en el tratamiento farmacológico agudo de estosprocesos. Tampoco un mejor conocimiento de la fisiopa-


tología específica de las demás enfermedades relaciona-das con el ácido ha desembocado en aproximaciones te-rapéuticas diferenciadas. En todas ellas, el control de laslesiones mucosas agudas presenta un enfoque farmaco-lógico común y centrado en el ácido clorhídrico. Sin em-bargo, conviene recordar que, en el fondo, nos encontra-mos frente a un sofisticado control sintomático: evitandoel ácido prevenimos la aparición de ulceración, pero notratamos la causa inicial de que la mucosa se lesione. Sólola terapia con antibióticos encaminada a erradicar el H.pylori se puede considerar que confronta un problemaetiológico directo y es capaz de modificar la evolucióntemporal, tendente a la recurrencia, de la ulceración gas-troduodenal.

En función de los mecanismos, la acción farmacológicase clasifica de la siguiente manera:

a) Inhibidores de la secreción ácida:

a) Antihistamínicos H2.b) Inhibidores de la ATPasa-H+/K+.g) Anticolinérgicos.d) Antagonistas de la gastrina.

b) Neutralizantes de la secreción ácida: antiácidos.c) Protectores de la mucosa:

a) Sales de bismuto coloidal.b) Sucralfato.g) Análogos de las prostaglandinas.d) Acexamato de cinc.

d) Erradicadores del H. pylori.

B. FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS H2

Sus propiedades farmacológicas generales se explicanen el capítulo 19. Los compuestos utilizados en la actua-lidad son (fig. 45-4):

a) Serie imidazólica: cimetidina.b) Serie furánica: ranitidina.c) Serie guanidinotiazólica: famotidina y nizatidina.d) Serie piperidinometilfenoxi: roxatidina.e) Otros: ebrotidina.

1. Acciones farmacológicassobre la secreción ácida

Todos ellos compiten con la histamina de forma espe-cífica y reversible a la altura del receptor H2 encargadode estimular la producción de ácido por la célula parie-tal, inhibiéndola en relación estricta con la dosis y el ni-vel plasmático. Puesto que la histamina ejerce un efectosinérgico sobre la secreción ácida provocada por los res-tantes secretagogos, los antagonistas H2 disminuyen par-

cialmente la producción de ClH desencadenada por ace-tilcolina y pentagastrina con lo que muestran un «espec-tro» inhibitorio amplio. Por ello reducen la secreciónácida basal y la provocada por estímulos fisiológicos,como los alimentos, la distensión gástrica, etc., aunque lapotencia de esta acción difiere bastante entre los diver-sos antagonistas H2. La cimetidina es el agente con me-nor potencia inhibitoria ácida, siendo la famotidina la máspotente, mientras que la ranitidina, nizatidina y ebroti-dina ocupan un lugar intermedio (tabla 45-1). Sin em-bargo, desde un punto de vista terapéutico, esta diferen-cia en potencia no implica divergencias en el grado dedisminución de la producción ácida, limitándose a condi-cionar variaciones en las dosis de cada producto necesa-rias para conseguir un mismo nivel de reducción.

Ninguno de los antagonistas H2afecta la concentraciónde pepsina en la secreción gástrica, pero al reducir el vo-

HN N

HN N

CH3 CH2SCH2CH2NHCNHCH3

N

CH2SCH2CH2CNH2

CH2SCH2CH2NHCNHCH3

II N – C N

O

II CHNO2

CH2SCH2CH2NHCNHCH3

CH2SCH2CH2NHCH

II CHNO2

II NSO2NH2

I CH2

IH3C–N–CH3

I CH2

IH3C–N–CH3

S

NS

NS

I N = C

NH2I

I NH2

I N = C

NH2I

I NH2

II NSO2 (C6H5) Br

Histamina

Cimetidina

Ranitidina

Famotidina

Nizatidina

Ebrotidina

Fig. 45-4. Fórmulas de la histamina y de los antagonistas H2

más empleados.


lumen total de jugo gástrico, la secreción absoluta de pep-sinógeno está disminuida y su activación reducida por elaumento en el pH intraluminal. La secreción de factor in-trínseco está aminorada aunque, incluso tras tratamien-tos prolongados con dosis elevadas, no existen problemasen la absorción de la vitamina B12. Tampoco modifican elvaciado gástrico, la secreción pancreática o la presión delesfínter esofágico inferior.

La ebrotidina es un nuevo antagonista de los recepto-res H2 que combina una actuación antisecretora con unpotencial efecto protector de la mucosa, consecuenciaeste último de su capacidad estimulante de la actividadproliferativa de las células epiteliales y de modificar laspropiedades fisicoquímicas del moco gástrico, en parti-cular su contenido en sulfomucinas y fosfolípidos.

2. Características farmacocinéticas

Los detalles particulares de los diversos compuestos seincluyen en la tabla 45-1. En conjunto, su absorción esbuena por vía oral y, aunque existen grandes diferenciasindividuales, los niveles plasmáticos máximos se obtienen1-3 horas después. La administración durante las comi-das no parece que reduzca su absorción, pero la ingestaconcomitante de antiácidos o sucralfato disminuye su bio-disponibilidad entre el 10 y el 30 %. Se unen poco a lasproteínas plasmáticas, en un rango que oscila entre el 15y el 30 %, y la semivida de eliminación es muy similar entodos ellos, entre 1,5 y 4 horas. Atraviesan bien las di-versas barreras orgánicas, encontrándose en el líquido ce-falorraquídeo, la circulación fetal y en leche materna. Seeliminan por metabolización hepática y excreción renal.El aclaramiento renal de cualquiera de los antagonistasH2 es 2 o 3 veces superior al de la creatinina, indicandoque junto a la filtración glomerular coexiste una impor-tante secreción tubular. Con la excepción de la nizatidina,el metabolismo hepático constituye la principal vía de eli-minación de los antagonistas H2 suministrados por víaoral. Estos valores de aclaramiento hepático se reducen(representando sólo entre el 20 y el 40 %) si se adminis-tran por vía intravenosa, ejerciendo entonces la excreciónrenal el papel protagonista en estos casos.

Tabla 45-1. Características farmacológ

Cimetidina

Potencia antisecretora 1Dosis con potencia antisecretora 600-800

equivalente (miligramos por vía oral)Dosis plena habitual (miligramos por vía oral) 800-1.200Biodisponibilidad (%) 30-80Tmáx (horas) 1-2Volumen de distribución (l/kg) 0,8-2,1Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas 13-25Aclaramiento renal (ml/min) 293-486Semivida (horas) 1,5-2,3

Cuando existe insuficiencia renal, su semivida se prolonga entre 2 y10 veces, por lo que se recomienda una disminución de la dosis, sobretodo cuando se utilice famotidina o nizatidina, por ser las que más de-penden de la función renal para su eliminación (tabla 45-2). Durantela hemodiálisis o la diálisis peritoneal, los antagonistas H2 sufren unadisminución inferior al 20 % en sus niveles plasmáticos, lo cual haceinnecesario la administración de nuevas dosis tras la diálisis. Las alte-raciones hepáticas, salvo si coinciden con alteraciones renales, no modi-fican la farmacocinética de los antagonistas H2.

La edad es un factor que debe considerarse cuando se prescriben es-tas sustancias. Los neonatos requieren cantidades más pequeñas por sureducida secreción tubular renal, mientras que los niños necesitan do-sis superiores a las de los adultos debido al incremento del aclaramientode fármacos en este período. La eliminación de los antagonistas H2 y suvolumen de distribución se reduce en épocas avanzadas de la vida; sinembargo, se desconoce la influencia de la edad sobre la capacidad deproducción ácida y no podemos afirmar si las dosis habituales de anta-gonistas H2 necesitan ser disminuidas en el anciano.

3. Reacciones adversas e interacciones

A pesar de la frecuente administración de antagonis-tas H2 y de la amplia distribución anatómica de los re-ceptores H2, sus efectos adversos son muy reducidos ennúmero y de muy escasa importancia. En un grupo defármacos tan homogéneo, las diferencias probadas en elperfil toxicológico de cada sustancia, por mucho que seanestadísticamente significativas, son prácticamente irrele-

icas de los principales antagonistas H2

Ranitidina Ebrotidina Famotidina Nizatidina

4-10 4-10 40-50 4-10150 — 20 150

300 400-800 20-40 30039-88 — 40-501-3 2-3 1-3,5 1-3

1,2-1,9 1,7-2,7 1,1-1,4 0,8-1,515 — 15-20 30-35

489-512 — 304 5001,6-2,4 — 2,5-4

Tabla 45-2. Recomendaciones para ajustar las dosis de anta-gonistas H2 en pacientes con trastornos renales

Aclaramiento de creatininaFármaco (l/min) Dosis (mg/día)

Cimetidina 30-75 80015-30 6005-15 400

Ranitidina > 30 300< 30 150

Famotidina > 50 4020-50 20< 20 20a

Nizatidina > 50 30020-50 150< 20 150a

a En días alternos.


vantes desde un punto de visto clínico y además se co-rrelacionan directamente con el tiempo que lleva en elmercado cada agente particular.

a) Desarrollo de tolerancia. Transcurrido algúntiempo de tratamiento con antagonistas H2 existen casosen que su efectividad antisecretora disminuye. Aunquelos mecanismos implicados en este fenómeno no estánclaros, se sugiere que el bloqueo continuado del receptorH2 desencadena un efecto doble: 1) sensibilización deotros mecanismos estimulantes de la producción ácida in-dependientes de la acción secretagoga de la histamina (re-flejos colinérgicos vagales o actuación de la gastrina) y 2)desensibilización de los mecanismos inhibitorios de laproducción de H+, en particular los mediados por la so-matostatina. A la hora de explicar los posibles procesosinvolucrados, hay que recordar que no son generales paratodos los antisecretores ya que no hay descritos casos detolerancia con el omeprazol. En cualquier caso, la im-portancia de esta tolerancia a los antagonistas H2 es rela-tiva porque: 1) está limitada a una pequeña proporciónde pacientes con úlceras teóricamente refractarias; 2) esfácilmente corregible (aumentando la dosis de antago-nista H2, volviendo a la dosificación doble mañana/nocheo cambiando de antisecretor), y 3) no tiene excesiva tras-cendencia en el proceso de cicatrización ulcerosa o en laprevención de las posibles recidivas.

b) Hipersecreción ácida de rebote. Tras tratamientossuperiores a 4 semanas, la interrupción súbita de la me-dicación provoca cierto grado de hipersecreción ácida derebote, sobre todo de la nocturna. La naturaleza de losprocesos involucrados guarda similitud con los descritospara explicar el desarrollo de la tolerancia. Se ha argu-mentado la existencia de una sensibilización tanto de losreceptores H2 como de los mecanismos estimulantes dela secreción ácida, especialmente la gastrina. Si bien escierto que los niveles de gastrina se incrementan durantela terapia con antagonistas H2, también lo hacen cuandose emplean otros antisecretores como el omeprazol y eneste último caso no se ha descrito hipersecreción de re-bote.

c) Efectos sobre el sistema nervioso central. Las ma-nifestaciones más frecuentes son dolor de cabeza, delirio,psicosis, confusión, desorientación, alucinaciones, hosti-lidad, irritabilidad, agitación u otros cambios en el estadomental. Estas alteraciones se observan con todos los an-tihistamínicos, con independencia de su actuación sobrelos receptores H1 o H2, y probablemente reflejan el pasode la barrera hematoencefálica y su interacción con re-ceptores histamatérgicos cerebrales.

Es desconocida la frecuencia exacta de estas manifestaciones cen-trales, aunque al parecer predominan más en pacientes hospitalizadosque en pacientes ambulatorios. Se desconoce si esto refleja una sus-ceptibilidad superior en este grupo de enfermos o es consecuencia deuna mayor presencia intrínseca de cambios en el estado mental de lospacientes hospitalizados. Tampoco se ha demostrado la existencia dediferencias entre los agentes comercializados y se relacionan más conla duración del tratamiento o la propia idiosincrasia del paciente. De

igual modo, no se ha demostrado que la toxicidad central de los anta-gonistas H2 se potencie por factores hasta ahora considerados de riesgo,como la utilización de dosis altas, tratamiento simultáneo con agentespsicotropos, edad avanzada, enfermedad psiquiátrica preexistente y al-teraciones hepáticas o renales.

d) Efectos endocrinos. En el curso de tratamientos prolongados concimetidina se ha descrito la aparición de una acción antiandrogénica ca-racterizada por ginecomastia, hiperprolactinemia, alteraciones en la li-bido e impotencia. La cimetidina disminuye la unión de la dihidrotes-tosterona al receptor androgénico e inhibe el metabolismo del estradiol,lo que incrementa los niveles séricos de estradiol en el hombre. Sin em-bargo, la importancia de este cuadro debe matizarse ya que sólo se hamanifestado en pacientes con gastrinoma sometidos durante períodosprolongados a dosis altas del fármaco (superiores a 2,4 g/día) y no debeatribuirse a una actuación particular de la cimetidina, pues tambiénpuede aparecer ginecomastia con otros antagonistas H2. Además de serde naturaleza transitoria y reversible, esta alteración endocrina no pa-rece de importancia en individuos sometidos a dosis más bajas, comolas habituales en el control de los restantes procesos ácido-pépticos. Dehecho, en los pacientes con úlcera duodenal tratados con cimetidina porperíodos hasta de 26 semanas la incidencia de ginecomastia es menordel 0,2 %, cifra similar a la que presentan los tratados con placebo. Laadministración IV rápida de cimetidina y ranitidina está acompañadade hiperprolactinemia; sin embargo, este incremento es transitorio y noocurre si la administración de estos dos fármacos se realiza por vía oralo con el uso de famotidina y nizatidina.

e) Efectos sobre sangre, sistema inmunitario, hígado, sistemas re-nal y cardiovascular. La utilización de cimetidina, ranitidina y famoti-dina se ha relacionado con la aparición de neutropenia, anemia, trom-bocitopenia y pancitopenia. La frecuencia de estas alteraciones es muyreducida; los trastornos casi siempre son reversibles y se presentan enindividuos con enfermedades coexistentes que reciben medicación con-comitante. Debe extremarse la cautela en pacientes con trasplante demédula ósea, pues se ha descrito una incidencia del 5 % de casos demielosupresión tras la administración de ranitidina.

Se ha reseñado la existencia de receptores H2 en los linfocitos T su-presores y diversos estudios clínicos apuntan la existencia de un incre-mento en la respuesta inmunitaria durante el tratamiento con cimeti-dina. Los beneficios o perjuicios de esta actuación son discutibles y sutrascendencia en individuos inmunocompetentes parece reducida.

La utilización de antagonistas H2 también se ha vinculado con in-cremento en los niveles plasmáticos de aminotransferasa y bilirrubina,sobre todo tras la administración intravenosa de dosis altas. Aunque es-tas alteraciones bioquímicas no parece que sean consecuencia de alte-raciones clínicas relevantes y ninguno de los antagonistas H2parece he-patotóxico, es conveniente evaluar la función hepática tras 5 días deterapia intravenosa con antagonistas H2 con el fin de descartar posiblesreacciones idiosincrásicas.

Todos los antagonistas H2 pueden causar pequeños aumentos decreatinina plasmática, que son reversibles y ninguno al parecer exacerbaenfermedades renales preexistentes. Es extremadamente infrecuentela nefritis intersticial espontánea. Se ha relacionado la infusión intra-venosa rápida de los antagonistas H2 con la aparición de bradicardia ehipotensión y, en consecuencia, estos fármacos deben ser administra-dos de forma lenta (en un período de 15-20 min) o por perfusión con-tinua. Se ha descrito la aparición de efectos cronotrópicos e inotrópi-cos negativos en voluntarios sanos tratados con famotidina o nizatidina;la repercusión clínica de estas alteraciones parece escasa, pero si se uti-lizan dosis altas, conviene tenerlas en consideración.

f) Interacciones medicamentosas. Aunque su impor-tancia clínica al parecer es muy limitada, se ha recogidoun número importante de interacciones medicamentosasrelacionadas con los antagonistas H2, sobre todo en la ab-sorción y aclaramiento de otros fármacos. Las sustanciasque sean bases débiles, como el ketoconazol, requierende un medio ácido para su óptima absorción y si el pHsube en respuesta a cualquier terapia antisecretora, la ab-


sorción de estos fármacos se reduce pudiendo determinaren teoría niveles plasmáticos subterapéuticos (v. cap. 4,III, 3.3). Existe también la posibilidad de que los antago-nistas H2, sobre todo la cimetidina, al utilizar los meca-nismos de secreción tubular renal, puedan competir confármacos que también los empleen para su eliminación yesto determine un incremento en sus niveles plasmáticoscon la aparición de potenciales fenómenos tóxicos.

Se ha destacado la actuación de los antagonistas H2 so-bre el citocromo P-450 y se han reseñado modificacionesen el aclaramiento metabólico de 41 fármacos, aunque sóloen los casos de aquéllos con un índice terapéutico pequeño(warfarina, teofilina o fenitoína) existe el riesgo de desa-rrollar interacciones clínicamente relevantes (v. cap. 10, II,1.2). Los casos recogidos hasta ahora hacen referencia casiexclusivamente a la cimetidina que, al tener en su molé-cula un anillo imidazólico, interacciona con el grupo hemode varias de las isoenzimas del citocromo P-450. La rani-tidina, que no tiene este anillo, posee una capacidad deunión entre 5 y 10 veces menor que la cimetidina, aunquecon ella también se han recogido algunos casos de inte-racciones a este nivel (sobre todo con la teofilina).

Con todo, es muy reducida la incidencia de este tipo de interaccio-nes farmacológicas, siendo discutible que tengan una trascendencia clí-nica real. La famotidina y la nizatidina no interactúan con las isoenzi-mas del citocromo P-450 y, por lo tanto, tienen aún menos posibilidadesde modificar el metabolismo oxidativo. Además, en sí misma esta ca-rencia de interacciones demuestra que la posible toxicidad a este nivelno es consecuencia del bloqueo de los receptores H2 sino que es parti-cular para cada fármaco.

Al parecer, la cimetidina, la ranitidina y nizatidina inhiben de formano competitiva la alcohol-deshidrogenasa gástrica. Esta enzima meta-boliza casi el 20 % del alcohol ingerido por vía oral, por lo que su inhi-bición aumentaría la concentración plasmática de alcohol. Este hallazgono ha sido confirmado de forma unánime, pero podría repercutir en laseguridad de los conductores de automóviles que ingieren alcohol.

4. Aplicaciones terapéuticas

Se acepta que la velocidad de cicatrización de los pro-cesos ulceroerosivos esofágicos y gastroduodenales estáen relación directa con la intensidad de la inhibición dela secreción ácida. Los distintos antagonistas H2, aunquetienen potencias diferentes, consiguen a dosis máximasun nivel similar de inhibición de la secreción ácida. Laadministración a la hora de despertarse y acostarse de150 mg de ranitidina, o 600 mg de cimetidina, producenuna reducción cercana al 70 % en la secreción ácida noc-turna, y valores ligeramente inferiores en la produccióndiurna. La administración de 40 mg de famotidina (dosisúnica) antes de acostarse (a las 23 horas) determina unadisminución del 90 % en la secreción ácida nocturna, sinmodificar de manera significativa la secreción diurna.Si la dosis se ingiere antes de la cena (entre las 19 y las21 horas), la inhibición de la producción nocturna deácido no es tan importante, pero esto se compensa conuna duración aumentada de su efecto y con la reduccióndel ácido desencadenado por la cena en la primera fase

de la noche, cuando, además, alcanza su máximo nivel.El aumento de la dosis, una vez que se ha logrado el má-ximo efecto inhibitorio, no conlleva una mayor reducciónen la producción de ácido, sino un incremento en la du-ración de sus efectos.

En la sección I, G se exponen las aplicaciones tera-péuticas de este grupo de fármacos.

C. INHIBIDORES DE LA ATPasa-H+/K+

Este grupo de compuestos actúa selectivamente sobreel eslabón final del proceso de secreción ácida gástrica,la ATPasa-H+/K+ o bomba de protones, por lo que tam-bién se les denomina inhibidores de la bomba de proto-nes. Esta enzima representa un paso obligado en el pro-ceso de secreción de H+ por lo cual, y en contraste con losantagonistas H2, la capacidad inhibitoria de estos fárma-cos es independiente del estímulo desencadenante de laproducción ácida. Todos ellos tienen propiedades far-macodinámicas y farmacocinéticas muy similares, siendoel omeprazol el compuesto principal de esta familia al serel «cabeza de serie» y el más usado, por lo que su farma-cología será explicada en detalle y servirá como ejemplodel grupo. Otros compuestos son el lansoprazol y el pan-toprazol (fig. 45-5).

1. Omeprazol

1.1. Acciones farmacológicas

El omeprazol es una base débil (pKa = 4) que, tras ab-sorberse en el intestino delgado y pasar a la sangre, al-canza la célula parietal. A valores de pH fisiológicos, lamolécula no está cargada eléctricamente y atraviesa bienlas membranas biológicas. Sin embargo, en un medioácido, como el existente en el canalículo secretor de la cé-lula parietal, su estructura molecular se protoniza, pierdela capacidad lipófila y, al no poder traspasar la membranacelular, no puede retornar al interior de la célula parietaly queda atrapado en la luz del canalículo. El omeprazoles un profármaco, ya que él mismo no interacciona conla bomba de protones, sino que requiere la conversiónposterior de su forma protonizada en un compuesto te-tracíclico activo (el derivado sulfonamido) por el medioácido existente en el canalículo secretor de la célula pa-rietal. Este compuesto reacciona rápidamente formandouniones disulfuro con los residuos cisteína de la cade-na a del sector luminal de la ATPasa-H+/K+ y origina eldenominado complejo inhibitorio (figs. 45-5 y 45-6).

En teoría, estas uniones pueden ser rotas por agentesreductores, pero en las condiciones biológicas de la cé-lula parietal resultan prácticamente irreversibles y, por lotanto, esta inhibición de la ATPasa-H+/K+ se puede con-siderar un proceso de naturaleza no competitiva que, unavez producido, no necesita, para mantenerse, una con-centración plasmática sostenida de omeprazol. La única


forma que tiene la célula parietal para restaurar su ca-pacidad de segregar ácido consiste en sintetizar una nue-va molécula de la enzima y, dado que la semivida dela ATPasa-H+/K+ humana parece que es superior a las18 horas, esta necesidad de génesis enzimática de novodetermina una larga duración del efecto inhibitorio so-bre la secreción de H+ .

Cuando la célula parietal no está segregando ácido, el omeprazol nise acumula en el canalículo secretor ni se transforma en el producto ac-tivo, por lo que no actúa sobre la ATPasa-H+/K+ en reposo que, ade-más, en estas condiciones no se localiza en la membrana del canalículosino en el interior de vesículas citoplásmicas y, en consecuencia, fueradel alcance del derivado sulfonamido. Incluso con niveles máximos deproducción ácida no se consigue que la totalidad de las células parieta-les estén activadas simultáneamente y, como la semivida plasmática del

OCH3

OCH3

CH3

OCH3

OCH3

CH3 CHH3C H3C

SON SO+N

NNNHN

SON

NHN

H+

OCH2CF3

Omeprazol

Lansoprazol

A B

Fig. 45-5. Modificaciones ocasionadas por el ácido en las estrucdolos en sus formas activas (B). Estos compuestos reaccionan con

mando los denominados complejo

omeprazol es reducida, las enzimas no afectadas pueden ser reclutadasmás tarde, siendo responsables del remanente de secreción existentetras la dosificación convencional con inhibidores de la bomba de pro-tones. Para obtener niveles de inhibición del 100 % son necesarias do-sis muy altas asociadas a intervalos de dosificación breves o bien la per-fusión continua intravenosa. En este mismo principio radica también lajustificación de la mayor efectividad del fármaco al administrarse concomida, cuando la secreción ácida está estimulada y existe un númeroelevado de las bombas de protones funcionantes. El uso simultáneo decualquier otro agente antisecretor, al mantener la célula parietal en unestado de reposo, reduce la efectividad del omeprazol. Su administra-ción simultánea con comida retrasa la absorción, pero no modifica lacantidad total absorbida y, por lo tanto, no reduce la cantidad activa so-bre la célula parietal. De hecho, debido a lo prolongado de sus efectosy siempre que se administre con comida (incluso con alimentación pa-renteral), el momento del día en que se administre no influye de formasignificativa sobre su eficacia.

OCH3 OCH3

OCH3

OCH3 OCH3

3 CH3H3C CH3H3C

H

S

+N

NN

S–S–ATPasa+N

NN

OCHF3

OCH3

SON

NHN

DC

Pantoprazol

turas (A) del omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, convirtién- los grupos sulfhidrilo del sector luminal de la ATPasa-H+/K+ for-s inhibitorios (C).


Como consecuencia de este particular mecanismo deacción, el nivel de inhibición ácida producido no se co-rrelaciona con la concentración plasmática del fármaco,sino con el área bajo la curva de la concentración plas-mática-tiempo. El omeprazol reduce la producción de H+

en un intervalo de dosis entre 5 y 80 mg/día. La duracióndel efecto antisecretor es máxima durante las primeras 4-6 horas, manteniéndose una reducción significativa de lacapacidad de secreción de ácido incluso 24 horas despuésde la administración de una única dosis. Una sola dosisde 20 mg disminuye en el 90-95 % la producción ácida en24 horas, lo que representa una efectividad entre 10 y 100veces mayor a la obtenida con dosificaciones estándar delos antagonistas H2. La administración continuada me-jora la eficacia antisecretora del compuesto, al ir inutili-zando las enzimas previamente respetadas; así, aunqueuna dosis única de 10 mg provoca sólo un moderadoefecto antisecretor, cuando se administra 5 días seguidoslogra una reducción del 93 % en la secreción ácida basaly del 66 % en la estimulada por pentagastrina. Estas ci-fras no deben ocultar la existencia de una gran variabili-

Canalículo secretor pH < 2

Derivado sulfonamido

Derivado sulfonamido

Omeprazol+

Omeprazol

Omeprazol

Omeprazol

H+

H+

H+

K+

C

D

B

A

S

S

ATPasa-H+/K+

CitoplasmapH 7,3

SangrepH 7,4

Fig. 45-6. Mecanismo de acción del omeprazol sobre la secre-ción de ácido por la célula parietal. El omeprazol alcanza la cé-lula parietal transportada por la sangre, difunde al citoplasma(A) y, en el medio ácido del canalículo secretor, se protoniza(B), por lo cual pierde su capacidad para traspasar las barrerasbiológicas y queda atrapada. A continuación, y por la acción deeste mismo medio ácido, su estructura química se modifica con-virtiéndose en el derivado sulfonamido (C). Este compuesto te-tracíclico reacciona rápidamente mediante enlaces covalentes,con los grupos sulfhidrilo del sector luminal de la ATPasa-H+/K+

formando el denominado complejo inhibitorio (D).

dad interindividual en la efectividad antisecretora con do-sis bajas del fármaco. Con dosis mayores de 20 mg, in-cluso tras administración única, se consiguen niveles su-periores de inhibición ácida y se restringe mucho lavariabilidad individual. Cuando se interrumpe el trata-miento, se necesitan más de 3 días para recuperar nive-les normales de producción ácida y no se han descrito ca-sos de rebote.

En riñón y colon existen enzimas parecidas a la ATPasa-H+/K+ gás-trica pero, al no encontrarse en un medio ácido, el omeprazol ni se atrapani se activa, por lo que carece de efectos sobre ellas. No inhibe la se-creción de factor intrínseco ni afecta la absorción de vitamina B12 en vo-luntarios sanos. Tampoco ejerce ningún efecto directo sobre la secre-ción de pepsinógeno, pero disminuye su activación al elevar el pHgástrico. Carece de acciones sobre la presión del esfínter esofágico in-ferior y no modifica el vaciado gástrico, tanto de sólidos como de lí-quidos.

1.2. Características farmacocinéticas

El omeprazol se degrada con rapidez cuando está enun medio de pH bajo por lo que es necesario protegerlodel ácido gástrico cuando se administra por vía oral. Seabsorbe con facilidad tras una única dosis en suspensióntamponada, alcanzando su Cmáx unos 30 min después. Eseliminado rápidamente del plasma, con una semivida demenos de 1 hora. En forma de cápsulas de absorción en-térica, el proceso es más lento y no está influenciado porla toma simultánea de comida o antiácidos, alcanzándosela Cmáx 1-3 horas después de su ingesta, y la biodisponi-bilidad es menor que bajo forma tamponada (35 % parala preparación de absorción entérica y entre el 40 y el 60%para la forma tamponada). La biodisponibilidad del pro-ducto administrado por vía oral puede aumentar con ladosificación repetida y al séptimo día se sitúa en valorescercanos al 60 %. La razón de este incremento no estáclara, aunque se ha sugerido que al inhibirse la secreciónácida tras las primeras dosis, disminuiría en el estómagola degradación de dosis sucesivas. Otra posibilidad es quedisminuya el metabolismo de primer paso. Tiene un vo-lumen de distribución escaso (0,3-0,4 l/kg) en el hombre.Más del 90 % se encuentra unido a proteínas plasmáti-cas, sobre todo albúmina y a1-glucoproteína ácida. Losestudios animales sugieren que puede atravesar la barrerahematoencefálica y la placentaria. Se metaboliza rápida-mente por el hígado, originándose dos metabolitos (sul-fona e hidroxiomeprazol) sin efecto antisecretor. Apro-ximadamente, el 80 % de la dosis administrada se eliminapor orina y el 20 % restante por bilis. Los parámetros far-macocinéticos no son modificados en condiciones gravesde insuficiencia renal. En los ancianos, su velocidad deeliminación está alargada ligeramente, situación que seexagera en pacientes con insuficiencia hepática. Aun así,incluso en los casos más graves, su semivida no supera las4 horas, por lo que no es necesario modificar la dosifica-ción del omeprazol en ancianos o pacientes con proble-mas hepáticos.


1.3. Reacciones adversas e interacciones

a) Reacciones ordinarias. Las más habituales son epi-sodios de diarrea, náusea, mareo y jaqueca, y también sehan descrito algunos casos de erupción cutánea. Estas ma-nifestaciones son casi siempre transitorias y de intensidadmoderada, sin requerir reducciones en la dosis del com-puesto. El espectro e incidencia de efectos adversos es in-dependiente de la edad del paciente y no se han consta-tado alteraciones en individuos con insuficiencia hepáticagrave. El tratamiento no determina cambios en las cifrasde presión arterial, frecuencia cardíaca o en el trazadoelectrocardiográfico.

b) Actuación sobre los niveles séricos de gastrina. Puesto que la li-beración de gastrina por las células antrales está regulada por el valordel pH intragástrico, la inhibición de la producción ácida aumenta susniveles plasmáticos. La gastrina, además de estimular la producción deH+ por la célula parietal, tiene un efecto trófico sobre las células de lamucosa gástrica, por lo que, si su incremento es mantenido, puede de-sencadenar hiperplasia en diferentes poblaciones celulares de la mu-cosa, reversible una vez regularizados sus niveles plasmáticos. Cuandoel tratamiento con antisecretores es enérgico y prolongado, en especiesanimales susceptibles, como la rata, se ha demostrado la posibilidad dedesarrollar carcinoides de células endocrinas.

En el ser humano, la aparición de carcinoides de células ECL sólose ha descrito en un contexto de gastritis atrófica, o gastrinoma, y aso-ciada a niveles muy altos de gastrina (> 500 pg/ml) presentes durantevarios años. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protonesdurante períodos prolongados eleva las cifras séricas de gastrina a va-lores medios máximos normalmente inferiores a 100 pg/ml. Este nivelde hipergastrinemia, que también puede aparecer durante el trata-miento con dosis altas de antagonistas H2, es similar al que se presentatras vagotomía supraselectiva y muy inferior al presente de forma cró-nica en situaciones patológicas, como la anemia perniciosa, revirtiendouna vez retirado el tratamiento. Se ha comprobado que la administra-ción continuada a pacientes durante más de 5 años y medio de ome-prazol (40 mg/kg) no modifica los parámetros clínicos, analíticos o decitología gástrica, eliminando así las reservas iniciales que existían parael uso de los inhibidores de la ATPasa-H+/K+ durante períodos prolon-gados.

c) Crecimiento bacteriano y formación de compuestos cancerígenos.La secreción ácida gástrica, junto a su función digestiva, actúa como unaprimera barrera defensiva frente a los posibles gérmenes ingeridos conla comida. Valores de pH inferiores a 4 impiden el crecimiento bacte-riano y tienen una actividad bactericida. Por lo tanto, cualquier reduc-ción de la secreción ácida gástrica lleva implícita la alteración de esta ba-rrera, con la subsiguiente colonización bacteriana por gérmenes de losalimentos o procedentes de la flora de otros territorios digestivos, en es-pecial la boca. Las consecuencias de esta colonización son potencialmenteimportantes, sobre todo en los aspectos nutricionales: malabsorción, dia-rreas, deficiencia de vitamina B12, etc. Si bien existe mayor incidencia deestos cuadros en individuos con hipoclorhidria de origen orgánico (ane-mia perniciosa, etc.), la práctica clínica no confirma esta relación en in-dividuos tratados con los potentes antisecretores modernos. La razón deesta discrepancia seguramente radica en que con los medios farmacoló-gicos no se inhibe la secreción ácida durante todo el día, y a lo largo de24 horas persisten períodos durante los cuales se consiguen pH menoresde 4, suficientes para frenar la colonización bacteriana.

Otra consecuencia teórica de la hipoclorhidria y el subsiguiente cre-cimiento bacteriano es la formación de compuestos como el N-nitrosoque han demostrado ser cancerígenos en modelos animales. Se ha des-crito un aumento en los niveles gástricos de estos agentes durante el tra-tamiento con diversos antisecretores, no sólo con los inhibidores de labomba de protones, pero no existe en la actualidad ningún dato que re-lacione de forma causal directa el tratamiento farmacológico inhibidorde la secreción ácida con la aparición de cáncer gástrico.

d) Interacciones medicamentosas. En la metaboli-zación hepática del omeprazol, también desempeña unimportante papel el sistema enzimático del citocromoP-450, pudiendo existir interacciones con sustancias queutilicen la misma vía metabólica (v. cap. 10, III). Hastaahora, los estudios realizados demuestran una reducciónen el aclaramiento de fármacos, como diazepam, feni-toína o R-warfarina. No se han descrito, sin embargo,interacciones con el propranolol, S-warfarina o teofi-lina. En cualquier caso, y al igual que ocurría con los an-tagonistas H2, la repercusión clínica de estas observa-ciones es muy limitada.

Se ha descrito la existencia de un pequeño porcentaje de individuosen que el metabolismo hepático del omeprazol está prolongado deforma sustancial, probablemente como consecuencia de una alteraciónhereditaria en la isoenzima del citocromo P-450 encargada de su meta-bolización. En estos casos se triplica la semivida plasmática y se multi-plica por 10 la curva de concentración plasmática/tiempo. Sin embargo,si se emplean dosis habituales, aunque esté disminuida la capacidad re-manente para metabolizar el omeprazol, es suficiente para impedir laacumulación del fármaco. Hace falta caracterizar completamente a estapoblación, pero es previsible anticipar que presentarán altos grados dehiposecreción y, potencialmente, estarán más expuestos a los riesgospotenciales de la hipoclorhidria. Todo ello requerirá mayor cuidado porparte del clínico, pero no implica necesariamente una dosificación másreducida salvo en tratamiento prolongados con dosis altas, sobre todoen pacientes ancianos o con insuficiencia hepática.

1.4. Aplicaciones terapéuticas

En la sección I, G se exponen las principales aplica-ciones terapéuticas.

2. Compuestos análogos

El lansoprazol tiene una estructura química similar ala del omeprazol; sólo se diferencia en la posesión de ungrupo trifluoroetoxi en la posición 4 del anillo piridina yen la falta de grupos metilo y metoxi en los anillos ben-zimidazol y piridina (fig. 45-5). Al igual que el omepra-zol, es un profármaco puesto que no inhibe directamentela actividad de la ATPasa-H+/K+, sino que actúa por susdos metabolitos activos (AG1812 y AG2000). Su meca-nismo de acción es idéntico al del omeprazol y la activi-dad inhibitoria de los metabolitos se correlaciona con suunión a los grupos sulfhidrilo del enzima. Con algunas di-ferencias puntuales, la similitud con el omeprazol se man-tiene en aspectos de potencia, farmacocinética, eficaciaclínica o toxicidad. La dosis media recomendada es de30 mg/día.

El pantoprazol tiene un perfil farmacológico similar alde los otros miembros de esta familia, aunque se distin-gue por mostrar pequeñas diferencias en la localizaciónde su unión con la ATPasa-H+/K+. La dosis recomendadapara el control de la mayoría de las enfermedades rela-cionadas con el ácido es de 40 mg/día, siendo su eficaciaclínica y su perfil de efectos adversos comparables a losexhibidos por los otros inhibidores de la bomba de pro-tones.


D. OTROS ANTISECRETORES

1. Anticolinérgicos selectivosCon anterioridad a la aparición de los antihistamínicos H2, los anti-

colinérgicos clásicos (atropina,escopolamina ypropantelina) represen-taban el único grupo de fármacos capaz de inhibir la secreción ácidagástrica de forma efectiva. En la década de los ochenta se descubrieronlos nuevos anticolinérgicos sintéticos pirenzepina y telenzepina con se-lectividad por el subtipo de receptor muscarínico M1, que media los efec-tos estimulantes de la acetilcolina sobre la secreción ácida gástrica (v.caps. 13 y 14). Aunque efectivos clínicamente, no igualan la eficacia delos antagonistas H2 ni, desde luego, la de los inhibidores de la bombade protones y han sido relegados a un papel secundario dentro de la te-rapéutica farmacológica de las enfermedades relacionadas con el ácido.

Desde un punto de vista molar, la capacidad de la pirenzepina parainhibir la producción ácida es 6 veces menor a la de la atropina, perotambién es 36 veces menor su capacidad de afectar el vaciado gástricoo 125 veces inferior para elevar la frecuencia cardíaca. A pesar de su si-militud estructural con los antidepresivos tricíclicos, la pirenzepina atra-viesa poco la barrera hematoencefálica. La administración intravenosade 0,6 mg/h de pirenzepina produce una inhibición de la secreción áci-da estimulada por pentagastrina similar a la obtenida con 0,1 mg/h deranitidina. El tratamiento con pirenzepina durante 4 semanas (50-100 mg/día) causa una disminución de la producción ácida significati-vamente inferior a la obtenida tras 1.000 mg/día de cimetidina o 300 mgpor día de ranitidina. La telenzepina, el compuesto más reciente, mues-tra una potencia 10 veces mayor que la pirenzepina para actuar sobrereceptores tisulares M1 y entre 3 y 10 veces superior en su capacidad in-hibitoria de la secreción ácida gástrica. La administración conjunta deanticolinérgicos selectivos y antagonistas H2consigue reducciones de laproducción ácida superiores a las logradas con cada uno de estos agen-tes por separado. La sequedad de boca es el efecto adverso más fre-cuente (14 %), el estreñimiento aparece en el 3 %, mientras que la vi-sión borrosa se manifiesta en el 1 % de los pacientes tratados con100 mg/día y entre el 5 y el 6 % de los que reciben 150 mg/día. En ge-neral, el aumento de la dosis de 100 a 150 mg/día no produce mayor in-cidencia de efectos adversos, salvo en el caso de la visión borrosa. Elvolumen de efectos adversos con la telenzepina está mucho menos de-finido, aunque el perfil es parecido.

2. AntidepresivosLos antidepresivos tricíclicos, en particular la trimipramina, mejo-

ran los índices de cicatrización con cifras ligeramente inferiores, e in-cluso iguales, a las obtenidas con antagonistas H2. El mecanismo de ac-ción no está claro. La trimipramina es capaz de inhibir la secreción ácidabasal y, en algunos casos, la estimula. Los antidepresivos tricíclicos tie-nen actividad anticolinérgica y cierto grado de actividad antagonista H1

y H2; sin embargo, en el caso de la trimipramina son dudosas ambas ac-ciones. Este desconocimiento de su actuación y su moderada actividadantisecretora convierte a estos compuestos en una alternativa pura-mente teórica, sin utilización clínica habitual salvo en casos en que nose tenga acceso a otras alternativas farmacológicas.

3. Antagonistas de la gastrinaSe ha descrito un gran número de sustancias que funcionan como

antagonistas de la gastrina o, por su gran similitud estructural, de cole-cistocinina. Entre ellos se incluyen derivados del ácido glutarámico(proglumida), análogos del triptófano (benzotript), análogos de las ben-zodiazepinas (L365, 260), fragmentos del terminal carboxilo o deriva-dos estructurales de la molécula del péptido original. Todos estos com-puestos inhiben en mayor o menor medida la interacción de la gastrinacon su receptor. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos con-trolados que demuestren su eficacia en el tratamiento de las enferme-dades relacionadas con el ácido, por lo que no pasan de representar unaposibilidad teórica sin utilidad práctica en la actualidad.

E. ANTIÁCIDOS

En esta clásica familia farmacológica se incluye ungrupo de compuestos inorgánicos cuya característica co-mún, base de su acción terapéutica, es neutralizar el ClHtras reaccionar con él en la luz gástrica. Con la comer-cialización de los modernos antisecretores, los antiácidoshan sido relegados a un lugar secundario en el tratamientode fondo de las enfermedades relacionadas con el ácido.Aun así, su limitada toxicidad junto con un elevado gradode automedicación les permite continuar desempeñandoun papel importante en el control sintomático de estasentidades patológicas.

Desde un punto de vista químico se diferencian dosgrupos de antiácidos: los óxidos e hidróxidos de metalesdi-trivalentes (aluminio y magnesio en especial) y las sa-les de ciertos cationes comunes. Sin embargo, su clasifi-cación más habitual se apoya en criterios farmacocinéti-cos y clínicos: el grado de absorción gastrointestinal y lasposibles alteraciones sistémicas derivadas de este hecho.Antes de comentar los aspectos generales de estos fár-macos y debido a las marcadas diferencias entre cada unode los compuestos, se expondrán de forma individual losmás importantes.

1. Bicarbonato sódico

Antiácido absorbible de empleo no recomendable enclínica, pero con un uso popular, y médico, todavía im-portante en España. Es la sal de un ácido débil (ácido car-bónico) y una base fuerte (hidróxido sódico). Es muysoluble y reacciona de forma inmediata con el ácido clor-hídrico de la siguiente forma:

CO3HNa + ClH ® ClNa + CO2 + H2O

Tiene un intenso y rápido poder neutralizante (ta-bla 45-3), aunque debe administrarse a dosis elevadas yrepetidas. Puede producir hipernatremia y la pérdida delCO2 es la responsable de alcalosis sistémicas, incluso entratamientos no muy prolongados. Alcaliniza la orina ypredispone a la litiasis renal fosfática. A dosis conven-cionales eleva con gran rapidez el pH intragástrico a va-lores de 7-8, lo que explica lo inmediato del alivio sinto-mático tras su ingesta. Sin embargo, su efecto es de cortaduración y se asocia a molestias difusas por la existenciade gases en el tubo digestivo y una posible sobrecarga sis-témica de sodio, por lo que ha sido sustituido por otrosagentes con menos efectos adversos.

2. Carbonato cálcico

La reacción entre el ácido y el carbonato de calcio tienelugar en los siguientes términos:

CO3Ca + 2 ClH ® Cl2Ca + CO2 + H2O


Antiácido muy potente (tabla 45-3) y de acción rápida,pero la posibilidad de producir alcalosis y el incrementoposterior en la secreción de ClH (efecto rebote) cuestio-nan su uso prolongado sobre todo en pacientes con fun-ción renal alterada. El efecto rebote se debe a los ionescalcio, los cuales, una vez absorbidos, tienen la capacidadde estimular la célula parietal, facilitar la liberación degastrina y potenciar la acción secretagoga de distintos es-tímulos fisiológicos. Reacciona con los iones fosfato, car-bonato y bicarbonato que se encuentran en el intestinoformando sales insolubles, muy poco absorbibles.

3. Hidróxido de aluminio

Es el único antiácido trivalente y seguramente, el másempleado. Insoluble en agua y anfótero, reacciona con elácido de forma lenta según el esquema siguiente:

Al(OH)3 + 3 ClH ® Cl3Al + 3 H2O

Junto a su efecto neutralizador de la acidez gástrica(tabla 45-3), los antiácidos que contienen sales de alumi-nio poseen cierto efecto citoprotector. Aunque el meca-nismo responsable de esta actuación no es bien conocido,se cree que pueden actuar mediante una estimulación dela síntesis de proteínas o algún efecto directo sobre la re-sistencia de la capa moco-bicarbonato.

Su administración causa estreñimiento, pues relaja lamusculatura del tracto gastrointestinal y tiene una acciónastringente sobre las proteínas del bolo alimenticio. En elintestino delgado, los iones aluminio reaccionan y formanfosfatos insolubles que condicionan una menor absorciónde fósforo y por ello se emplea para reducir los nivelesplasmáticos de este ion metálico en pacientes con insu-ficiencia renal aguda. En cuadros de insuficiencia renalcrónica sus acciones sobre los fosfatos justifican suempleo en la prevención del hiperparatiroidismo secun-dario (v. cap. 57). Sin embargo, un exceso de estos anti-ácidos en individuos con insuficiencia renal crónica, sobretodo si lo simultanean con una dieta baja en fósforo, con-duce a una osteomalacia desencadenada por una hipo-fosfatemia no detectada y la desmineralización esque-lética compensadora. El consumo de antiácidos quecontienen aluminio también se ha relacionado con el de-nominado síndrome de depleción de fósforo. Este cuadroes de rápida aparición, pudiendo ocurrir en los primeros4-7 días después de instaurar el tratamiento y está carac-

Tabla 45-3. Capacidad de neutralización, pH y capacidad a

Producto mEq/g

Bicarbonato sódico 12Carbonato sódico 20Hidróxido de aluminio 39Hidróxido de magnesio 34Carbonato de bismuto 5

terizado por la posible aparición de hipofosfatemia, hipo-fosfaturia, hipercalciuria, dolor óseo, debilidad muscular,parestesias, convulsiones, anorexia y malestar general.

Aunque tradicionalmente se definía a los compuestos de aluminiodentro del grupo de los antiácidos no absorbibles, se ha demostradocierto nivel de absorción intestinal. Su consumo duplica los niveles plas-máticos de aluminio y multiplica por cinco su concentración urinaria,una situación que sólo se prolonga entre 1 y 3 semanas tras cesar el tra-tamiento. La ingesta simultánea de ácido cítrico aumenta 50 veces laabsorción del aluminio ingerido con antiácidos y potencia el aumentode sus niveles plasmáticos. La toxicidad del aluminio ha sido relacio-nada con casos de encefalopatía, sobre todo en pacientes sometidos adiálisis renal, o con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Sinembargo, la probabilidad de que el metal ingerido con los antiácidospueda determinar la aparición de estas alteraciones parece remota y hade ser considerada una posibilidad que reitera la necesidad de un usocuidadoso de estos compuestos en pacientes con insuficiencia renal.

4. Compuestos de magnesio

El hidróxido de magnesio (leche de magnesia) es elmás rápido de los compuestos no absorbibles. Su poten-cia antiácida es moderada (tabla 45-3). Reacciona con elácido gástrico de la siguiente forma:

Mg(OH)2 + 2 ClH ® Cl2Mg + 2 H2O

El trisilicato de magnesio es la sal magnésica del ácidomesotrisílico y reacciona con el ácido de la siguienteforma:

2 MgO3SiO2 + 4 ClH ® 2 Cl2Mg + 3 SiO2 (4 H2O)

Comparado con el hidróxido de aluminio, su capacidadneutralizante es sólo una tercera parte de éste y su veloci-dad de reacción mucho más lenta. El óxido de magnesiose convierte en hidróxido dentro del estómago. De formasimilar a lo que ocurría con el calcio, los iones magnesioreaccionan con los iones carbonato y fosfato que se en-cuentran en el intestino delgado formando sales insolublesmuy poco absorbidas. Aun así, casi el 15 % del magnesioingerido como antiácido se absorbe y, puesto que es ex-cretado por el riñón, su acumulación es causa de serios tras-tornos en pacientes con insuficiencia renal. Muestra unaacción laxante y llega a producir diarreas en más del 75 %de los pacientes tratados con las dosis más altas, conse-cuencia del efecto osmótico de las sales de magnesio y unaposible acción liberadora de colecistocinina. Sin embargo,es escasa la importancia de estos procesos diarreicos.

dsorbente de sales biliares mostrada por distintos antiácidos

pH Capacidad adsorbente de sales biliares a pH = 3

8,1 100 ± 19,4 98 ± 58,5 97 ± 1

10,4 99 ± 18,5 —


5. Compuestos de magnesio y aluminio

El magaldrato es un complejo magnésico-alumínico enforma de gel y, por lo tanto, insoluble en agua, estructu-rado en un reticulado en capas superpuestas que, aunqueposee características diferenciales, tradicionalmente seincluye dentro de los antiácidos. El almagato es otro ejem-plo de molécula que contiene complejos magnésico-alu-mínicos con gran éxito en nuestro mercado.

6. Posología y administración de los antiácidos

Su acción requiere la existencia permanente del com-puesto en el estómago, de ahí que el efecto de una soladosis sea pasajero y dependiente de la velocidad del va-ciado gástrico. Tomada en ayunas, el efecto dura 15-20 min, pero administrada 1 hora después de las comidasllega a durar 3-4 horas. Por este motivo, en circunstanciasespeciales está indicada la administración permanente deuna solución de antiácido y, en general, es menos eficazadministrar cantidades grandes, pero poco frecuentes,que cantidades pequeñas a intervalos menores. Para evi-tar los efectos generales se recomienda la utilización ex-

Tabla 45-4. Comparación de alguna

CapacidadAntiácido neutralizante

(fabricante, lote) in vitroa

A) Suspensiones mEq/ml

Alcalinos Vita (Vita, V-1) 23,7 ± 0,8Almax (Almirall, T-6) 18,9 ± 1,1Maalox (Rover, T-103) 18,6 ± 0,7Alugelibys (Ibys, V-3) 15,7 ± 0,8

B) Comprimidos mEq/comp.

Maalox (Rover, T-103) 21,4 ± 1,2Gelodrox (Gelos, T-25) 14,9 ± 1,1Winton (Sterwin, T-3) 14,5 ± 0,6Alugelibys (Ibys, V-6) 12,6 ± 0,3Pepsamar (Sterwin, R-271) 11,4 ± 0,5Ervasil (Sustancia, T-6) 6,8 ± 0,2

C) Polvos mEq/3,3 g

Gelodual (Gelos, V-21) 65,3 ± 2,4Alugelibys (Ibys, T-10) 64,5 ± 6,4Gelotricar (Gelos, T-3) 60,2 ± 5,4Mosil (Tilfarma, T-2) 48,0 ± 3,1Gelodrox (Gelos, T-3) 44,2 ± 2,6Secrepat (Liade, P-1) 38,7 ± 2,7Silimag (Faes, T-10) 35,6 ± 2,1Mabogastrol (Mabo, T-8) 30,0 ± 1,7Alubifar (Gamir, V-26) 14,5 ± 0,8

Según los precios vigentes en 1995.Actualizado y modificado con permiso de Martí-Bonmatí et al, 1986.a Determinada por volumetría según USP XIX.b Determinado por fotometría.Comp.: comprimidos; Cuch.: cucharada (3,3 g).

clusiva de los antiácidos no sistémicos, como las sales demagnesio y aluminio. Sólo esporádicamente o en situa-ciones muy breves pueden utilizarse los sistémicos. Lamayor potencia y mejor aplicabilidad de las suspensionescondiciona su preferencia por el clínico.

La eficacia de un antiácido se expresa en términos de su capacidadneutralizante que se determina por el método de añadir un exceso deClH 1 N al antiácido que debe evaluarse, titulando el exceso de ácidocon NaOH 0,5 N hasta un pH final de 3,5, que representa el 99 % delácido neutralizado. En términos de materias primas, la capacidad neu-tralizante individual de los antiácidos se recoge en la tabla 45-3. Sin em-bargo, los preparados comercializados casi siempre son mezclas dediversos antiácidos que buscan una armonía entre las propiedades far-macológicas de los diferentes componentes. La capacidad neutrali-zante de una especialidad farmacéutica no puede ser deducida a partirde la teórica de las materias primas de la formulación, pues lo impidela heterogeneidad de la fórmula y el propio proceso galénico de elabo-ración. Existe una enorme variabilidad en la capacidad neutralizantede las especialidades comercializadas, incluso entre las que contienencantidades equivalentes de principios activos; igualmente hay una es-casa relación entre el precio de un preparado antiácido y su capacidadneutralizante (tabla 45-4). La disparidad entre los diferentes prepara-dos impide presentar pautas regladas de dosificación y cada régimen te-rapéutico con antiácidos tiene un gran contenido empírico, que se ajustaa la capacidad neutralizante individual del producto empleado.

s especialidades médicas antiácidas

Dosis que contiene 280 mEq de capacidadneutralizante

Dosis Coste Contenido en sodiob

ml Ptas. mEq

59,1 92 4,474,1 206 2,775,3 161 3,988,9 85 3,0

Comp. Ptas. mEq

13,1 138 2,418,8 103 2,219,3 135 2,622,2 104 1,524,6 139 2,441,2 182 7,3

Cuch. Ptas. mEq

4,3 48 1,54,3 98 1,14,6 28 43,55,8 147 2,26,3 44 3,97,2 38 6,67,8 65 11,09,3 74 157,4

19,3 380 32,9


En algunas especialidades aparecen otros componentes junto a losantiácidos. Se propone que el ácido algínico produce una «espuma» ca-paz de transportar el antiácido hacia el esófago, formando al mismotiempo una barrera que previene el reflujo gastroesofágico. Sin em-bargo, la importancia y utilidad terapéutica de este compuesto no hapodido ser confirmada. La simeticona es un derivado antiespumante dela silicona. Reduce la tensión superficial y su papel terapéutico, pese aatribuírsele un teórico efecto antigás, es muy discutible.

7. Reacciones adversas e interacciones

La incidencia de los efectos adversos causados por an-tiácidos es reducida aunque de mayor frecuencia que loscausados por antagonistas H2, aunque su escasa impor-tancia explica su libre dispensación. Los trastornos de lamotilidad gastrointestinal son los más habituales; desta-can la acción astringente cuando el componente mayori-tario es aluminio y el efecto laxante cuando predominanlos compuestos de magnesio, por lo que la mayoría de lospreparados comerciales intentan prevenir estas accionescombinando ambos. Si aun así persiste la manifestaciónde cualquiera de estos trastornos, se pueden obviar in-tercalando en la medicación dosis individuales del com-ponente con el efecto contrario (v. cap. 4).

El hoy infrecuente síndrome de leche y alcalinos (hipercalcemia, al-calosis y elevación de creatinina sérica) puede aparecer tras la ingestacrónica de preparados que contienen calcio o bicarbonato. La sobre-carga sódica que acompaña la ingesta prolongada de algunos antiáci-

Tabla 45-5. Interacciones fa

Fármaco Agente con el que interacciona

Ácido valproico Hidróxidos de magnesio y aluminioÁcido acetilsalicílico Carbonatos de magnesio y aluminio

Anticonceptivos orales Gel de hidróxido de aluminio

Cloroquina Carbonato cálcico y trisilicato demagnesio

Clorpromazina Geles de hidróxido de magnesio oaluminio

Cimetidina Hidróxido de magnesio y/o aluminioDigoxina Hidróxido de magnesio y aluminio;

trisilicato de magnesioFenitoína Casi todos los antiácidos

Isoniazida Hidróxido de aluminioLitio Bicarbonatos y otros álcalis

Penicilamina Hidróxidos de magnesio y aluminioPrednisona Hidróxidos de magnesio y aluminioProcainamida Fosfato de aluminioQuinidina Varios antiácidosSulfato ferroso Bicarbonato sódico y carbonato

cálcicoTetraciclinas Varios antiácidos

Teofilina Hidróxidos de magnesio y aluminio

PF

P

D

R

DD

D

DD

AABNR

A

R

dos ya ha sido comentada. La depleción de fósforo debido a la capaci-dad adsorbente del hidróxido de aluminio sobre los fosfatos es rara ypuede soslayarse añadiendo a la dieta suplementos de fosfatos. Es ne-cesario también recordar que, al igual que cualquiera de los antisecre-tores, los antiácidos al ocasionar cambios en el pH intragástrico, deter-minan modificaciones en la absorción y en la biodisponibilidad de ungran número de sustancias (tabla 45-5). Aunque es escasa la trascen-dencia clínica real de estas modificaciones, se debe evitar administrarantiácidos con aquellos fármacos que tengan un estrecho índice tera-péutico o, si esto no es posible, hay que someter a estos pacientes a unavigilancia más estrecha.

F. FÁRMACOS PROTECTORESDE LA MUCOSA

Estos fármacos son útiles en el tratamiento de las en-fermedades relacionadas con el ácido; sin embargo, semuestran inferiores a los modernos inhibidores de la se-creción ácida, tanto en términos de eficacia (porcentajede cicatrizaciones y rapidez con que se consigue) comoen el control de la sintomatología dolorosa que acompañaa estos procesos, por lo que han sido relegados al trata-miento de casos aislados en los que la utilización de an-tisecretores no está aconsejada. Donde su uso continúateniendo cierta vigencia es en la profilaxis de las lesionesde la mucosa gastroduodenal producidas por AINE, aun-que también en este caso la inhibición de la secreciónácida goza de mayor preferencia.

rmacológicas con antiácidos

Resultado

osible incremento en los niveles del fármacoacilita la disolución de las formas de administración sólidas yacelera la obtención de niveles plasmáticos efectivos

osible disminución en la actividad por adsorber los anticoncep-tivosisminuye la biodisponibilidad

educe la concentración sérica y urinaria

isminuye la concentración plasmática máximaatos conflictivos referentes a una posible disminución en su ab-sorciónisminución en la concentración plasmática (faltan pruebas enestudios de duración prolongada) isminuye los niveles plasmáticos máximos y el área bajo la curvaisminuye los niveles plasmáticos por aumentar la eliminaciónurinariabsorción disminuidabsorción disminuidaiodisponibilidad disminuidao existe acuerdo en la literatura y resultados conflictivoseducción en la concentración plasmática de hierro

bsorción disminuida secundaria a quelación con los metales delos antiácidoseducción en los niveles plasmáticos por debajo de los valoresterapéuticos


1. Sales de bismuto coloidal

1.1. Composición y mecanismo de acción

Existen distintos compuestos de utilización clínica:subsalicilato de bismuto, subcarbonato, subnitrato, etc.El dicitrato tripotásico de bismuto es el único fármacocon bismuto comercializado en España como protectorde la mucosa. De escaso poder antiácido, es soluble enagua, pero sus moléculas forman una disolución coloidal(fig. 45-7). Si existe un medio ácido, se quela a los ami-noácidos y glucoproteínas del nicho ulceroso, por los quetiene gran afinidad. Forma un coágulo blanquecino inso-luble que se une tenazmente a la superficie ulcerada (unapropiedad no compartida por todas las sales de bismuto),de la cual no puede ser eliminada al mezclarse con el con-tenido gástrico, o por la peristalsis, y evita la actuación delos distintos agentes agresivos.

Esta precipitación comienza con un pH de 5, es máxima con valoresde pH de 2,5-3, y si baja a niveles de pH = 1 o inferiores, el precipitadose redisuelve. Aunque el pH gástrico está a menudo por debajo de los ni-veles óptimos de precipitación, se propone que los aminoácidos y otrassustancias básicas que se hallan en el nicho ulceroso serían capaces de«tomar» hidrogeniones por protonación, elevando así el pH local y fa-voreciendo la precipitación selectiva en la superficie ulcerosa. La utiliza-ción simultánea de antiácidos potentes, por sus efectos sobre los nivelesde pH, está contraindicada teóricamente, pero no existe ninguna otra li-mitación alimentaria conocida capaz de modificar su efectividad.

Las sales de bismuto ejercen una actividad antibac-teriana frente al H. pylori, aunque se desconoce el me-canismo de esta acción (v. G). Además, parece que in-crementa la síntesis de prostaglandinas por la mucosagástrica y aumenta la producción de bicarbonato. Por úl-timo, al igual que los primitivos compuestos de bismuto,tiene actividad antipéptica y se une a las sales biliares, ac-ciones que refuerzan la efectividad de su comportamientoantiulceroso.


Sólo una pequeña parte del bismuto administrado esabsorbida (entre el 1 y el 2 %) y la mayor parte se eliminacon las heces. En sangre circula unido a proteínas y suconcentración plasmática oscila entre 10 y 20 µg/l, muypor debajo de los valores tóxicos mínimos que se sitúanen 100 µg/l. El tipo de sal de bismuto determina el por-centaje de absorción y su administración conjunta con an-tisecretores determina un incremento muy significativoen los niveles plasmáticos de bismuto, hecho que se atri-buye a un aumento en la absorción del metal. Su semi-vida plasmática es de 5 días y alrededor del 97 % del to-tal absorbido se excreta por la orina. Pasa a los tejidos,sobre todo al riñón, donde alcanza valores 10 veces su-periores a los que hay en hígado y huesos. En la cavidadoral y en el colon, la actuación de las bacterias sobre lassales de bismuto origina compuestos que tiñen de negrola boca y las heces.


Con la dosificación recomendada, son muy escasos losefectos secundarios: cambios en la coloración de las he-ces y oscurecimiento de la lengua. Sin embargo, el miedoa los fenómenos tóxicos y no consideraciones sobre sumayor o menor eficacia ha motivado cierta aprensión porel médico a tratar la úlcera con eldicitrato tripotásico debismuto. La encefalopatía tóxica por bismuto, descritacuando se ingieren otros compuestos del metal en dosiselevadas (hasta 20 g de bismuto por día), es una posibili-dad muy remota en el uso del dicitrato tripotásico de bis-muto por su peculiar naturaleza química y farmacociné-tica, y no existe ningún caso descrito de toxicidad humana.No obstante, conviene emplear este fármaco con pre-caución y no usarlo de manera prolongada (más de 8 se-manas) en pacientes con insuficiencia renal o durante elembarazo.

2. Sucralfato

2.1. Composición y mecanismo de acción

Es una compleja sal de sacarosa, sulfato e hidróxido dealuminio (fig. 45-7). Tras su ingestión oral y en contactocon un pH gástrico bajo, se polimeriza y origina una pastapegajosa cargada negativamente que se adhiere de modoselectivo a las proteínas o restos proteicos del cráter ul-ceroso, cargadas positivamente, formando una barreraprotectora que impide la actuación del ácido y la pepsinasobre la zona lesionada. Se une también a la mucosa sana,pero su afinidad por ella es 6 veces menor que aquélla porlas zonas lesionadas.

Su actuación como formador de barreras tiene varias peculiarida-des: a) necesita valores bajos de pH para precipitar (3,5-4), alcanzandosu máximo efecto a pH = 1,5 mientras que a pH = 2 su polimerizaciónno es completa; b) si bien no cumple todos los requisitos para ser con-siderado un antiácido, tiene cierto efecto neutralizante, y c) impide lahidrólisis péptica de las proteínas de la zona lesionada por tener capa-cidad de adsorber la pepsina y compite con esta enzima por su sustrato,inhibiendo, por lo tanto, su actividad.

CH2–COOK

CO–C –COOK

CH2–COOK

...... Bi

OOC

OOC

– CH2

– CH2

COH – ......... COOK

A

B

O

O

CH2 OR CH2 OR

CH2 ORRO

ROOR

OR

Dicitrato tripotásico de bismuto

R = SO3 [Al2 (OH)5] Sucralfato

Fig. 45-7. Fórmulas estructurales del dicitrato tripotásico de bismuto y del sucralfato.


Además de su efecto formador de barreras, el sucralfato pareceque provoca otros efectos protectores sobre la mucosa gástrica. Ad-sorbe la bilis y disminuye la absorción de algunos ácidos biliares, tieneun efecto trófico sobre la mucosa gástrica, incrementa el flujo san-guíneo mucoso y previene los lesivos sobre la microcirculación, faci-lita la acumulación de factores de crecimiento en las zonas lesionadasde la mucosa gástrica, activa los macrófagos localizados en la mucosafacilitando su participación en la formación de tejido de granulaciónen las zonas lesionadas, incrementa la formación de factores endóge-nos protectores de la mucosa como el NO o algunas prostaglandinasy, por último, estimula la secreción de bicarbonato y moco por la mu-cosa gástrica.


Como es muy polar y poco soluble, sólo se absorbe el3-5 % de la dosis y esto se elimina por la orina sin ser mo-dificado. El resto permanece en la luz gastrointestinaldonde ejerce una acción tópica que durará unas 5 horasy se excreta con las heces. Con una pauta convencionalcon sucralfato, la absorción de aluminio es similar a la ob-servada durante el tratamiento con hidróxido de alumi-nio y aunque más del 98 % del metal se elimina con lasheces, en individuos con función renal normal la excre-ción urinaria de aluminio se incrementa unas 10 veces. Laadministración simultánea de antiácidos disminuye mu-cho la efectividad del sucralfato, porque eleva el pH gás-trico, hecho aún más importante en este fármaco que enel bismuto coloidal por su mayor dependencia de dichofactor. Si la sintomatología ulcerosa lo exige, se deben ad-ministrar 1 hora antes o después del sucralfato.


Es muy bien tolerado; menos del 4 % de los pacientesdescriben reacciones adversas y son muy pocos los casosen que es necesario interrumpir el tratamiento. La mani-festación más frecuente es el estreñimiento y pueden apa-recer otros síntomas inespecíficos, como sequedad deboca, náuseas, vómitos, molestias abdominales difusas,vértigo y erupciones cutáneas. Se ha descrito excepcio-nalmente la posibilidad de un bezoar gástrico o de hipo-fosfatemia. Los niveles plasmáticos de aluminio se incre-mentan en forma dosis-dependiente en los pacientes coninsuficiencia renal sometidos a diálisis, habiéndose des-crito en estas situaciones varios casos de intoxicación poraluminio.

El tratamiento con sucralfato obliga a reajustar la do-sis de muchos fármacos al modificar su absorción y bio-disponibilidad; entre otros, ciprofloxacino, norfloxacino,fenitoína, quinidina, propranolol, digoxina, teofilina,aminofilina, vitaminas liposolubles, tetraciclinas o war-farina. Es conveniente que no coincida la administraciónde sucralfato con la de estos fármacos y si no hay otra po-sibilidad, es necesario que exista por lo menos un pe-ríodo de 2 horas entre las tomas de cada uno de ellos. Laabsorción de cimetidina y ranitidina se ve ligeramente dis-minuida al administrar sucralfato, pero esta interacciónes irrelevante.


Véase I, G.

3. Análogos de las prostaglandinas

Los aspectos más generales de la fisiología y la farma-cología de estas sustancias ya han sido revisados en el ca-pítulo 20. Las más importantes a nivel gástrico son laPGE1 y la PGE2, y la prostaciclina (PGI2), que desem-peñan un gran papel en la defensa mucosa frente a laagresión, como se pone de manifiesto con la elevada in-cidencia de lesiones mucosas gastrointestinales queacompañan a la inhibición de la ciclooxigenasa por losAINE (v. cap. 22). Son sintetizadas de forma continua yaumentan su producción en respuesta a la lesión. Su ad-ministración farmacológica determina marcados efectosprotectores frente a las acciones lesivas de un número ele-vado de agentes ulcerógenos. En el territorio mucoso ac-túan como vasodilatadores, incrementan la producciónde moco y bicarbonato, estabilizan los lisosomas celula-res y estimulan los fenómenos de diferenciación y proli-feración celular tras una agresión. La brevedad de acciónde los compuestos naturales ha promovido el desarrollode análogos sintéticos con mayor duración de acción: elmisoprostol y el rioprostil, como derivados de la PGE1,yarbaprostil, emprostil y trimoprostil, como derivados dela PGE2. Sólo el misoprostol está comercializado en Es-paña.

Desde un punto de vista molar, los derivados prostaglandínicos sonlos inhibidores de la secreción ácida más potentes que se conocen. Estaacción es producto de su interacción con un receptor específico locali-zado en la membrana de la célula parietal cuya activación determinauna inhibición de la adenililciclasa. Dosis en el intervalo de microgra-mos son capaces de inhibir la secreción ácida basal, así como la esti-mulada por histamina o pentagastrina, o por la comida, aunque la du-ración de estos efectos es limitada. Tanto el misoprostol como elemprostil, el análogo más potente y con mayor duración de acción, con-siguen una reducción en la producción ácida durante 24 horas compa-rable a la obtenida con 600 mg de cimetidina, aunque menor a la lo-grada con 150 mg de ranitidina. Aunque se resalta su eficacia comoprotectores de la mucosa, la efectividad clínica de los análogos prosta-glandínicos casi siempre se consigue con dosis que también son antise-cretoras y, por ejemplo, en el tratamiento de la úlcera gastroduodenalla administración de dosis bajas, con efecto exclusivamente citoprotec-tor, no mejora los resultados clínicos obtenidos con placebo. El miso-prostol se absorbe con rapidez y se desesterifica en su ácido libre, quees el responsable de su acción terapéutica. Su semivida es de 20-40 miny se excreta principalmente por orina.

Los efectos adversos más frecuentes son el dolor abdominal y la dia-rrea. El inicio del tratamiento suele acompañarse de movimientos in-testinales descoordinados, que normalmente no progresan y haceninnecesario su tratamiento. La incidencia de diarrea varía, según el com-puesto y la dosis, entre el 4 y el 38 %. La intensidad es dosis-de-pendiente, estando ocasionada por el incremento en la motilidad gas-trointestinal y por el aumento en la secreción intestinal de fluidos y elec-trólitos. Su incidencia disminuye con la administración del fármaco traslas comidas y evitando el tratamiento simultáneo con antiácidos quecontengan magnesio. También puede provocar calambres abdominalesy contracción uterina con posibilidad de abortos; por ello, no deben serempleados en gestantes y deben extremarse las precauciones en muje-res en edad fértil. A las dosis recomendadas, y administrados por víaoral, no modifican la presión arterial ni la frecuencia cardíaca, estando


aún en estudio sus efectos sobre la agregación plaquetaria y la funciónde otros tejidos.

Su principal aplicación terapéutica es la profilaxis de la úlcera gas-troduodenal en pacientes tratados con antiinflamatorios no esteroideos(v. G, 5).

4. Acexamato de cinc

Presenta una efectividad antiulcerosa similar a la mos-trada por los antagonistas H2. Su mecanismo de acción esmúltiple: inhibe la secreción ácida de forma moderada,protege de los efectos lesivos de los AINE, estimula laproducción de moco o prostaglandinas y modula la res-puesta vascular. El acexamato de cinc se absorbe poco ytiende a concentrarse en la parte más superficial de la mu-cosa gastroduodenal. Tras dosis orales repetidas se in-crementan los niveles plasmáticos de cinc, pero estos in-crementos son poco importantes y desaparecen 24 horasdespués de cesar la medicación. Por ello, su toxicidad adosis terapéuticas es muy escasa y no se ha demostradotampoco que tenga ningún efecto teratógeno. La dosis esde 600-900 mg/día (v. I, G).

G. APLICACIONES TERAPÉUTICASDE LOS FÁRMACOS UTILIZADOSEN LAS ENFERMEDADESRELACIONADAS CON EL ÁCIDO

1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico

Aun siendo una enfermedad debida básicamente atrastornos de la motilidad, la secreción ácida gástricatiene gran importancia patogénica y su inhibición consti-tuye el modelo terapéutico más rentable, tanto para la re-misión de los síntomas y la curación de la esofagitis (tra-tamiento de la fase aguda) como para evitar la recidiva(tratamiento de mantenimiento). En general, el resultadodel tratamiento guarda relación con el efecto antisecre-

Tabla 45-6. Pautas terapéuticas habituales en el c

Antiácidos

Fase aguda

Tratamientode mantenimiento

Dosgloladecidge

Eficdcico

Consumo a demanda en situa-ciones puntuales. No se ha de-mostrado eficacia real en elcontrol sintomático ni tam-poco que mejoren la evolucióndel proceso

No aconsejables, sólo para con-trol sintomático puntual

tor que se consiga, lo que depende del fármaco que se use,la dosis y la pauta de administración. En la tabla 45-6 seexponen las pautas terapéuticas más habituales y sus re-sultados, tanto en la fase aguda como en el tratamientode mantenimiento. Sin embargo, la eficacia de un modeloterapéutico difiere según la gravedad de la esofagitis. Sise emplean antihistamínicos H2, deberán ser usados a do-sis plenas (1-1,6 g/día de cimetidina, 300-450 mg/día deranitidina, 40 mg/día de famotidina y 300 mg/día de niza-tidina). Los inhibidores de la ATPasa-H+/K+ en conjuntoresultan más eficaces; el omeprazol se emplea a la dosisde 20-60 mg/día y el lansoprazol a la dosis de 30-60 mg/día.

2. Úlcera gastroduodenal

Los objetivos del tratamiento son conseguir la remi-sión rápida de los síntomas, promover la cicatrización dela lesión y evitar la recidiva, anulando la posibilidadde que se desarrollen complicaciones. El tratamiento confármacos antisecretores resulta muy eficaz ya que consi-gue el alivio de los síntomas muy rápidamente y la cica-trización de las lesiones. Además, el mantenimiento deltratamiento después de cicatrizada la lesión, por lo co-mún a la mitad de la dosis, disminuye, aunque no anula,la tasa de recidiva y las complicaciones. En la tabla 45-7se muestra la eficacia comparada de los diversos gruposfarmacológicos en el tratamiento de la úlcera duodenal yde la úlcera gástrica, las dosis comúnmente utilizadas y latasa de posibles recidivas.

Debe tenerse en cuenta, además, la participación pa-togénica del Helicobacter pylori; su erradicación es con-siderada en la sección H.

3. Síndrome de Zollinger-Ellison

La hipersecreción ácida característica de este síndromees la responsable del desarrollo de las úlceras (90-95 %),síntomas de reflujo gastroesofágico y esofagitis péptica

ontrol de la esofagitis por reflujo gastroesofágico

Antagonistas H2 Inhibidores de la bomba de protones

Fármacos de elección. Trata-mientos de 8 semanas conomeprazol (20-60 mg/día)o lansoprazol (30-60 mg/día)consiguen tasas de desapari-ción sintomática y curacióncercanas al 100 %

Fármacos de elección. Con dosisde 20 mg/día de omeprazolsólo existe el 10-20 % de reci-divas al año

is altas y frecuentes consi-uen el control sintomático des casos leves, pero no curan esofagitis. Tras 6-8 semanase tratamiento, sólo mejorantre el 30 y el 65 % de los pa-entes con cuadros de grave-ad leve o moderada. Si laravedad es mayor, el nivel deficacia disminuye aún más

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(25-60 %) y diarrea (30-50 %). La disminución eficaz dela secreción ácida consigue la remisión de los síntomas,debiéndose llegar a valores inferiores a 10 mEq/h o in-cluso por debajo de 5 mEq/h si existe esofagitis por re-flujo. Los fármacos más eficaces son los inhibidores de labomba de protones con los que es muy infrecuente la re-fractariedad. La dosis inicial de omeprazol y lansoprazoles de 60 mg/día en una sola toma. Si se requieren dosismayores para inhibir la secreción a los niveles deseados,se aconseja dividirlas en dos dosis.

4. Lesiones gastroduodenales por estrés

El uso de agentes neutralizantes o inhibidores de la se-creción ácida para prevenir las lesiones y la hemorragiase basa en la implicación patogénica que se otorga a la se-creción gástrica, a pesar de que no se la considera un fac-tor primario en la mayoría de los casos. Diversos estudiosdemuestran que la incidencia de hemorragias evaluadapor criterios distintos disminuye mediante la profilaxiscon agentes antisecretores. Los antiácidos se deben ad-ministrar en dosis frecuentes para mantener elevado elpH intragástrico (> 3,5-4). Son inconvenientes la inco-modidad de esta pauta y los efectos secundarios. Los an-tihistamínicos H2 han sido los fármacos habitualmenteutilizados; se propone el uso de infusión continua IV enlugar de bolo, ajustando la dosis a la necesidad de man-tener el pH en el intervalo indicado. Si no son suficien-tes, se puede recurrir al omeprazol. Es también útil el su-cralfato que, al no alcalinizar el pH del jugo gástrico, nopropicia el sobrecrecimiento bacteriano en el estómago,con menor riesgo de neumonía nosocomial.

5. Gastropatía por AINE

El 25-30 % de los pacientes que consumen AINE cró-nicamente presentan síntomas digestivos, en su mayoríagastroduodenales (v. cap. 22). En el 30 % no hay lesio-nes, en el 50 % existen erosiones pequeñas y petequias,y en el 5-30 %, úlcera demostrada endoscópicamente. Sinembargo, es pobre la asociación entre síntomas y exis-tencia de lesiones. En pacientes con sintomatología, en el20 % no se descubren lesiones endoscópicas, en el 50 %las lesiones son leves (erosiones y petequias), y úlcera enel 30 %. Mientras que en los no sintomáticos, el 50 % pre-senta una endoscopia normal, el 45 % sufre lesiones le-ves y úlcera en el 5 % o menos. El riesgo de sufrir hemo-rragia digestiva se sitúa entre el 2,2 y el 13,7 %, con unvalor central entre 4 y 5.

Tratamiento de los síntomas. Aunque no existen prue-bas formales de que los síntomas siempre tienen que vercon la secreción ácida, se aconseja administrar antihista-mínicos H2, con una mejoría en el 80 % (pero la respuestaal placebo es también alta, 50 %).

Tratamiento de las lesiones. Las lesiones leves tiendena la curación espontánea al suspender el AINE; si éste semantiene por necesidad, también pueden curarse con la

acción de los antihistamínicos H2. Si se trata de una úl-cera gastroduodenal, la retirada del AINE junto con laterapia antiulcerosa convencional consigue la cicatriza-ción; si no se retira el AINE, se dificulta la cicatrización.Las úlceras gástricas son más resistentes a los antihista-mínicos H2 que al omeprazol.

Profilaxis. El objetivo primordial es evitar no sólo laaparición de lesiones de importancia clínica sino, muy es-pecialmente, las complicaciones que ponen en riesgo lavida del paciente. Los factores de riesgo para el desarro-llo de lesiones gastroduodenales por AINE son: la edadsuperior a 60 años, el sexo femenino, el consumo conco-mitante de corticoides y los antecedentes de enfermedadpéptica o de algún episodio de hemorragia o perforación.Los antihistamínicos H2 a dosis completas (p. ej., raniti-dina a la dosis de 150-300 mg/día) previenen las lesionesduodenales, pero no superan el placebo en las gástricas;se desconoce el efecto de dosis superiores a las conven-cionales. El misoprostol a dosis altas (800 µg/día) pre-viene las lesiones gástricas y duodenales, pero los efectossecundarios son frecuentes (diarrea y contracciones ute-rinas en caso de embarazo); dosis más bajas tienen me-nor eficacia. Se hace preciso seleccionar a los pacientesde riesgo para establecer la profilaxis por razones de ope-ratividad y relación coste/beneficio. El misoprostol puedeser agente de primera línea, sobre todo en caso de úlceragástrica; la ranitidina es mejor tolerada y está indicada enpacientes con antecedentes de úlcera duodenal que hanrespondido favorablemente a los antihistamínicos H2. Lainformación con omeprazol es limitada, pero puede sertan eficaz como los otros fármacos, y será el que se uti-lice si éstos fracasan.

El sucralfato no ha mostrado buena eficacia profilác-tica. El acexamato de cinc (300 mg/día) es superior al pla-cebo en la prevención de úlceras gástricas y duodenalesde pacientes reumáticos tratados con AINE.

6. Hemorragia digestiva alta

Se piensa intuitivamente que los antisecretores, al au-mentar el pH, pueden contrarrestar algunos de los facto-res responsables de la hemorragia; de hecho, es habitualla administración de antihistamínicos H2 y antiácidos enel tratamiento inicial de la hemorragia digestiva alta, perono está demostrada su eficacia real para cohibir la he-morragia activa, evitar el resangrado y reducir la morta-lidad. No obstante, algunos estudios son ligeramente po-sitivos en favor de los antihistamínicos H2, sobre todo encaso de úlcera gástrica. Los resultados con el omeprazoltampoco son convincentes.

H. ERRADICACIÓNDEL HELICOBACTER PYLORI

El objetivo del tratamiento frente al H. pylori es con-seguir la erradicación total del microorganismo y no su


simple eliminación o aclaramiento. La obtención de laerradicación es definida arbitrariamente como la incapa-cidad para detectar el germen por técnicas histológicas omicrobiológicas un mes después de dejar el tratamiento.Por el contrario, hablamos de aclaramiento del H. pylorisi esta imposibilidad para detectar el germen se produceexclusivamente en el período de tratamiento farmacoló-gico o durante el mes siguiente a su administración. Estemargen de tiempo que distingue a ambas definiciones estádeterminado porque a las 4 semanas de finalizar el trata-miento, si no se ha erradicado el germen, reaparece conuna actividad elevada. En los países desarrollados, traseste período de tiempo y salvo situaciones muy particu-lares, la tasa de reinfección es inferior al 1 % por año.

Para asegurar la erradicación del H. pylori no sólo esimportante la elección del fármaco, sino también la dosisy el tiempo de administración. Hay que estar seguro desu actividad antimicrobiana y mejorar su efectividad me-diante la asociación a otros agentes farmacológicos quepotencien su acción.

1. Fármacos empleados

1.1. Antiulcerosos

El bismuto es el único fármaco clásico que cuenta con propiedadespara aclarar el germen a corto plazo, pudiendo erradicarlo hasta en el10 % de los casos. Tiene acción bactericida máxima a los 30-60 min dela ingesta y decae a las 4 horas. Es activo tópicamente y produce la de-gradación bacteriana cerca de la superficie, pero no en las foveolas.

El omeprazol y el lansoprazol poseen actividad antimicrobiana invitro, pero su mecanismo de acción no está aclarado. La monoterapiacon omeprazol logra aclarar, pero no erradicar, la bacteria. Se ha vistoque el germen no coloniza en medios con hipoacidez, como en pacien-tes con gastritis crónica atrófica, ya que se dificulta la acción ureasa bac-teriana. Sin embargo, el mayor efecto de los inhibidores de la bombade protones consiste en mejorar la acción de los antibióticos, en espe-cial de la amoxicilina, al mantener valores de pH intragástrico superio-res a 5 con los que es máxima la actividad antimicrobiana de estos fár-macos. Los antagonistas H2 no producen ni supresión ni erradicacióndel H. pylori, pero son utilizados junto a terapias erradicadoras para ali-viar los síntomas ácido-dependientes.

1.2. Antibióticos

El H. pylori muestra una alta susceptibilidad in vitro a gran númerode antimicrobianos, pero la eficacia in vivo de la mayoría de estos agen-tes es sorprendentemente baja. Esto es consecuencia de que el germenvive en la capa de moco que recubre la mucosa gástica y es relativa-mente difícil que los antibióticos alcancen allí las concentraciones re-queridas para ejercer una correcta acción bactericida. Además, influ-yen parámetros que no son valorados habitualmente cuando se planteauna terapia antibiótica en otros tejidos, como son el pH y el grosor dela capa de moco, la secreción ácida gástrica o el contenido alimenticio.

La amoxicilina es estable en medio ácido, pero ejerce su máxima ac-ción a pH = 7. Tras la ingesta oral, alcanza su máxima concentración enla mucosa antral a los 30 min y mantiene su efecto durante 6 horas. Ad-ministrada por vía parenteral no alcanza en el moco una concentraciónsuficiente para erradicar la bacteria.

El metronidazol y el tinidazol tienen alta actividad frente a H. py-lori in vitro. Su acción no depende del pH gástrico y tienen una semi-vida de 8-12 horas. El inconveniente es el alto número de resistenciasprimarias y secundarias que se desarrollan a estos fármacos.

Entre los macrólidos destaca la claritromicina. Este agente bacte-riostático es ácido-estable y se absorbe bien, con mayor penetración ymenores efectos secundarios que la eritromicina. El H. pylori es muysensible in vitro a la acción de las tetraciclinas y no se han descrito re-sistencias; sin embargo, su actuación in vivo aún es objeto de estudio.

2. Pautas de tratamiento

Aunque la indicación de erradicar el H. pylori es evi-dente, la pauta indicada para conseguirla es motivo deconstante controversia al no existir una combinaciónideal. Para considerar aceptable una pauta, se le exige unatasa de erradicación superior al 90 %.

No se deben emplear los antibióticos aislados porqueningún fármaco administrado individualmente ha supe-rado el 25 % como tasa de erradicación. La combinaciónde dos agentes, normalmente sales de bismuto con algúnantibiótico, conseguía niveles de erradicación superioresa los de la monoterapia, pero sin sobrepasar el 50 % portérmino medio. Estas cifras aumentan hasta el 95 %cuando se combinan 3 antimicrobianos (bismuto, tetra-ciclinas y metronidazol) y un antisecretor (omeprazol).Aunque eficaz, este régimen terapéutico presenta unaelevada incidencia de efectos adversos, superior al 30 %,y es incómodo para el paciente por el elevado número detabletas que tiene que ingerir. Además, aparecen resis-tencias al tratamiento con metronidazol en el 10-20 % delos pacientes en países desarrollados y en el 80 % en lospaíses en desarrollo, y en estos pacientes, la triple tera-pia es efectiva sólo en el 30-60 % de los casos. Otros fac-tores que influyen en el fracaso terapéutico son el pre-tratamiento previo con omeprazol, la edad avanzada, laúlcera gástrica y el grado de inflamación de la gastritis.Por todo ello se ha buscado una pauta más simple y conmenos efectos secundarios: omeprazol y dos antibióticos(claritromicina y amoxicilina) durante 2 semanas, con losque se han logrado tasas de erradicación entre el 90 y el96 %. Se está estudiando la posibilidad de tratamientosde una semana para facilitar el cumplimiento del pa-ciente.

II. FARMACOLOGÍA DE LA SECRECIÓNPANCREÁTICA

1. Secreción pancreáticaLa secreción pancreática exocrina consiste en unos 1.500-2.000 ml

de líquido alcalino compuesto por las enzimas proteolíticas tripsina yquimotripsina, amilolíticas (amilasa), lipolíticas (lipasa), bicarbonato,agua y electrólitos. Las enzimas proteolíticas son segregadas de formainactiva y se activan por acción de la enterocinasa de la mucosa intes-tinal. El vago estimula la secreción pancreática durante la fase cefálicay transmite la activación refleja provocada por la estimulación mecá-nica de la pared gástrica. El medio ácido que se vacía en el duodeno li-bera secretina para estimular la secreción pancreática de agua y elec-trólitos; los polipéptidos, los aminoácidos y los ácidos grasos provocanla liberación de colecistocinina (CCK) en la mucosa intestinal y gene-ran la producción de enzimas pancreáticas. Cuando el pH del contenidointestinal desciende por debajo de 4, la lipasa es inactivada de formairreversible y la quimotripsina, en grado algo menor.


2. Objetivos de la terapéutica sustitutiva

Cuando la capacidad exocrina del páncreas desciendepor debajo del 10 % de la secreción normal, aparecen fe-nómenos de mala digestión, con pérdida de grasas y pro-teínas (esteatorrea y azotorrea, respectivamente). Estainsuficiencia pancreática aparece en el curso de la pan-creatitis crónica, fibrosis quística (v. cap. 43), carcinomapancreático, resección pancreática, etc. El objetivo en es-tos casos es suplir por medios exógenos la carencia de en-zimas de la secreción exocrina.

Se calcula que en una comida la secreción posprandiales de unas 100.000 U de lipasa por hora. Por consiguiente,el objetivo mínimo que debe cubrirse será proporcionarunas 10.000 U de lipasa por hora. En estas circunstanciasóptimas, suponiendo que no se produzca inactivación al-guna de las enzimas administradas, las necesidades en unacomida serán de 25.000 a 40.000 U de lipasa y de 1.600 a3.200 U de quimotripsina. Sin embargo debe tenerse encuenta que parte de la lipasa ingerida puede ser inacti-vada durante su paso por el estómago, debido al pH (< 4).Por este motivo, no es sorprendente que la eficacia de lospreparados enzimáticos se mejore con la inhibición far-macológica de la producción ácida. La terapéutica enzi-mática sustitutiva con extractos de páncreas de cerdo ode buey presenta una serie de características:

a) Existe una gran diferencia en contenido enzimá-tico, pureza y calidad de los diversos preparados comer-ciales; éstos además presentan diversas formas galénicas:polvo, comprimidos, grageas, cápsulas, etc. La eficacia di-gestiva, pues, es muy variable de un preparado comerciala otro; con algunos es tan bajo que habría que adminis-trar varias docenas de comprimidos al día para llegar atener la eficacia deseada. Por consiguiente es imprescin-dible consultar la riqueza enzimática de cada preparado,cuyo orden de importancia es: lipasa, tripsina-quimotrip-sina y amilasa.

b) La dosificación debe ajustarse a cada paciente, va-lorando la eficacia mediante el análisis de las heces, la sin-tomatología digestiva y el estado nutricional.

c) Dado el peligro de inactivación por el pH ácidodel estómago, es conveniente asociar alguna medida pro-tectora; éstas pueden ser: asociación de antagonistas H2

o inhibidores de la bomba de protones; administracióndel preparado inmediatamente antes de la ingesta, y pro-tección con cubierta entérica.

3. Fármacos y función pancreáticaPara valorar la insuficiencia del páncreas exocrino y controlar la efi-

cacia de los suplementos pancreáticos se emplean dos tipos de fárma-cos: el dilaurinato de fluoresceína, para explorar la actividad lipásica, yla bentiromida (ácido N-benzoil-L-tirosil-p-aminobenzoico) (fig 45-8),para explorar la actividad de la quimotripsina. El dilaurinato de fluo-resceína es hidrolizado en el intestino por la arilesterasa lipasa pan-creática; se valora la cantidad de fluoresceína que queda libre. La ben-tiromida es hidrolizada por la quimotripsina pancreática dejando libreel ácido p-aminobenzoico (PABA). Éste se absorbe en el intestino, es

conjugado en el hígado y es eliminado por la orina, donde se cuantifica.No se necesita intubación intestinal. Puede dar resultados falsos nega-tivos si la insuficiencia pancreática es ligera o moderada y falsos positi-vos si existen problemas de absorción intestinal de PABA, insuficien-cia hepática o renal o vómitos. Como reacciones adversas puedenaparecer náuseas, vómitos, diarrea, cefalea o un aumento transitorio delas pruebas de función hepática. Además puede desplazar el metotre-xato de su unión a proteínas plasmáticas. Como el método analítico nodistingue entre el PABA y otras arilaminas, durante 3 días antes de laprueba se debe suspender toda administración de paracetamol, lido-caína, procaína, procainamida, cloranfenicol, sulfamidas y tiazidas.Igualmente se suspenderán las ciruelas y los suplementos enzimáticosy vitamínicos que puedan contener PABA.

III. FARMACOLOGÍA DE LA SECRECIÓNBILIAR

1. Secreción biliar y litogénesisLa secreción biliar está compuesta por agua, iones, pigmentos bilia-

res, sales biliares, colesterol y fosfolípidos en proporción adecuada paraque no se produzca precipitación de alguno de sus componentes. La im-portancia de la secreción estriba en su papel facilitador de la digestiónde grasas y de la absorción de sustancias lipídicas, y en su papel elimi-nador de productos farmacológicos, metabolizados o no. La composi-ción de ácidos biliares está formada por los ácidos quenodesoxicólico(38-54 %), cólico (26-39 %), desoxicólico (16-33 %) y cantidades míni-mas (< 5 %) de ácido litocólico y ursodesoxicólico. Forman sales sódi-

CH2CHCONH COOH

CONH

Bentiromida

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COOH

HO

COOH

Ácido quenodesoxicólico(R=...OH)

Ácido ursodesoxicólico(R=-OH)

Ácido litocólico

Fig. 45-8. Fórmulas de la bentiromida y los ácidos cólicos.


cas y conjugadas con los aminoácidos glicina y taurina. La síntesis decada ácido biliar está controlada por la composición del conjunto deácidos biliares, por su influencia sobre las enzimas limitantes de la ve-locidad de síntesis: la hidroximetilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa) para la síntesis de colesterol y la colesterol-7a-hidroxilasapara los ácidos biliares.

El colesterol es insoluble en agua, pero se mantiene en solución mi-celar en la bilis por la acción detergente combinada de las sales biliaresy los fosfolípidos. La mayoría de los cálculos biliares en el mundo occi-dental está compuesta por cristales de colesterol monohidrato, ya quela bilis formada está saturada, e incluso sobresaturada, de colesterol.Los pacientes con cálculos de colesterol tienden a disponer de un de-pósito de ácidos biliares circulantes más pequeño que los normales yello influye significativamente ya que la secreción hepática de sales bi-liares es un reflejo práctico del tamaño de ese depósito y del númerode circulaciones enterohepáticas con que el depósito se mueve en 24horas. La secreción de fosfolípidos guarda estrecha relación con la se-creción de sales biliares. Por lo tanto, cuando esta secreción desciendela bilis segregada por el hígado está más saturada en colesterol quecuando la secreción de ácidos biliares es alta.

No se conoce la causa inicial de que los formadores de cálculos ten-gan un depósito reducido de sales biliares, pero con frecuencia muestranuna disminución de la enzima limitante de la velocidad de síntesis: la co-lesterol-7a-hidroxilasa, presente en el microsoma hepático. No se conocesi esta reducción es consecuencia de un defecto primario o si es secun-daria a un proceso de inhibición en feed-back provocado por la mayor ra-pidez con que el depósito de sales biliares recircula y llega al hígado.

El colesterol de la bilis tiene diversos orígenes. Sólo el 20-30 % pro-viene de nueva síntesis en el hígado y depende, por lo tanto, de la acti-vidad de la HMG-CoA-reductasa; el resto deriva fundamentalmente dela fuente de lipoproteínas plasmáticas y, en menor grado, del coleste-rol de la dieta. Es posible que, aun siendo éste su origen último, la fuentemás próxima sea el colesterol fijado a la membrana canalicular del he-patocito, que haya sido extraído en cierto modo por los ácidos biliaressegregados activamente y expulsados a la luz del canalículo. Por lo tanto,en la enfermedad del cálculo de colesterol al parecer intervienen comomínimo dos factores: a) menor secreción de ácidos biliares, en particu-lar del ácido quenodesoxicólico, como resultado de un menor tamañode sus depósitos totales y b) mayor secreción de colesterol. Este se-gundo factor parece que predomina en la persona obesa. En el emba-razo y en la mujer que toma anticonceptivos aparece en la bilis una ma-yor proporción de ácido cólico que de quenodesoxicólico, aumentandoasí su potencial litogénico, al tiempo que aumenta también la propor-ción de colesterol en relación con los ácidos biliares y los fosfolípidos.

La acción antilitógena farmacológica puede llevarse a cabo de dosmaneras: a) reduciendo el índice de saturación del colesterol en la bilissegregada por el hígado, mediante administración oral de ácidos bilia-res dihidroxilados: ácidos quenodesoxicólico y ursodesoxicólico y b) in-yección directa de solventes en los conductos biliares.

2. Ácidos quenodesoxicólico y ursodesoxicólico

El ácido quenodesoxicólico es el ácido 3a, 7a-dihi-droxicolanoico, y el ácido ursodesoxicólico es su epímero7b-hidroxi (fig. 45-8). El ácido quenodesoxicólico es elácido biliar más abundante en la bilis, como se ha indi-cado antes. Tras la administración oral de cantidades ele-vadas de ambos compuestos, aumenta notablemente suconcentración en la bilis, modificándose la relación entrelos ácidos biliares y el colesterol.

2.1. Mecanismo de acción y accionesfarmacológicas

Ambos reducen la secreción de colesterol biliar y mo-difican la solubilidad del colesterol. El ácido quenodeso-

xicólico puede inhibir la actividad del enzima HMG-CoA-reductasa, que controla la velocidad de síntesis delcolesterol, reduciendo así la síntesis de colesterol, pero alparecer provoca, además, un cambio en el acoplamientode las sales biliares con el colesterol en el canalículo he-pático: el aumento de las sales biliares reduce la cantidadde colesterol vertido por las células hepáticas. El ácidoursodesoxicólico disminuye también la actividad de laHMG-CoA-reductasa, pero además reduce la absorciónintestinal de colesterol, aumenta la actividad de la coles-terol-7a-hidroxilasa y modifica el acoplamiento de las sa-les biliares con el colesterol en la membrana canalicular,con lo que se reduce la disponibilidad del colesterol paraser extraído de la célula hepática.

Actúan también in vitro. El aumento de la concentración de ácidoquenodesoxicólico en la bilis reduce por sí mismo la saturabilidad delcolesterol y promueve la disolución de los cálculos. El ácido ursodeso-xicólico y sus derivados conjugados tienen menor actividad solubili-zante, pero son capaces de formar una «mesofase» líquido-cristalina,merced a la cual la solubilización del colesterol puede continuar másallá de la solubilidad en equilibrio, por lo que su eficacia llega a ser si-milar a la del ácido quenodesoxicólico.

En conjunto, la acción litolítica se ejerce paulatina-mente, siendo necesarios 6-24 meses para conseguir elefecto pleno. En el 20-30 % de los pacientes se consiguela disolución completa y en el 50-60 %, la disolución par-cial. La acción es más completa cuanto más pequeños seanlos cálculos, mayor pureza de colesterol tengan y menosobeso sea el paciente; por consiguiente, los cálculos quemejor responden son los radiolúcidos de un diámetro in-ferior a 5-10 mm. Es imprescindible que la vesícula y elcístico sean permeables y funcionantes para que el pro-ducto pueda llegar a la vesícula y mezclarse bien con elcontenido. El ácido ursodesoxicólico suele aliviar los sín-tomas dispépticos que acompañan a la colelitiasis, hechoque puede deberse en parte a una acción antiespasmó-dica sobre la fibra muscular lisa del sistema biliar.


Ambos ácidos se absorben muy bien por el tubo di-gestivo. Tienen un elevado aclaramiento hepático y seconjugan parcialmente con taurina y glicina. Son elimi-nados por la bilis, donde el ácido quenodesoxicólico llegaa alcanzar la concentración del 70 % de los ácidos bilia-res y entran en la circulación enterohepática. En el casodel ácido quenodesoxicólico, una fracción alcanza el co-lon, donde puede irritar la mucosa, activar la adenililci-clasa y producir diarrea; el ácido ursodesoxicólico noirrita la mucosa. Las bacterias rompen la conjugación yconvierten el ácido quenodesoxicólico en ácido litocólico,y el ácido ursodesoxicólico en ácido 7-cetolitocólico yácido litocólico. El ácido litocólico es reabsorbido y pasaal hígado donde es sulfatado en posición 3 y nuevamenteconjugado; el sulfato de ácido litocólico es menos tóxico,poco soluble y más fácilmente expulsable. El ácido 7-ce-


tolitocólico también es reabsorbido y en el hígado puedeconvertirse en ácido ursodesoxicólico y ácido quenode-soxicólico.

2.3. Reacciones adversas

La más frecuente es la diarrea, por acción del ácidoquenodesoxicólico sobre la mucosa del colon; lógica-mente, su incidencia es mucho menor con el ácido urso-desoxicólico. El ácido litocólico en concentración altapuede ser potencialmente hepatotóxico, a menos que seasulfatado; en un tercio de los pacientes tratados con ácidoquenodesoxicólico se aprecia un aumento moderado detransaminasas sin otros signos de hepatotoxicidad; estoes menos frecuente con ácido ursodesoxicólico, quizáporque se forme menos ácido litocólico. Puede haber unaumento ligero de colesterol en plasma con ácido que-nodesoxicólico (menos del 10 %) y reducción de la frac-ción de triglicérido. Aunque no se ha confirmado esta po-sibilidad, existe un riesgo teórico de que aumenten lascomplicaciones debidas al menor tamaño de los cálculosy más fácil movilización.


Es preciso administrar dosis óptimas para obtenerla máxima capacidad de desaturación del colesterol:15 mg/kg al día de ácido quenodesoxicólico y 8-10 mg/kgal día de ácido ursodesoxicólico. Actualmente, la ten-dencia es utilizar la combinación de ambos productos, re-duciendo su dosis a la mitad, para evitar las posibles re-acciones adversas de cada uno. Los cálculos de 5-10 mmtardan alrededor de un año en disolverse del todo y losde 15 mm hasta 2 años. Los obesos, que suelen tener unosniveles más altos de HMG-CoA-reductasa y tienden a se-gregar un exceso de colesterol en la bilis, necesitan dosisalgo más altas, con lo que el riesgo de efectos secunda-rios será también mayor. Suspendiendo el tratamiento,puede haber recaída por neoformación de cálculos.

3. Disolventes de contactoSon de aplicación directa mediante catéter y su uso es para pacien-

tes sintomáticos con alto riesgo quirúrgico, o que rechazan la cirugía,en los que previamente se le habrá intentado sin éxito la disolución conácidos biliares orales. El agente más empleado es el metiléter-butil-éter (MTBE), 50 veces más rápido in vitro que el diglicérido de cadenacorta monooctanoína al que ha desplazado.

4. Agentes coleréticos y colagogos

Las sustancias coleréticas aumentan la cantidad de secreción biliar,a menudo por modificación de la composición biliar. Tienen acción co-lerética las propias sales biliares y algunos monoterpenos cíclicos deri-vados de plantas. Es conocido el rowachol, producto que contiene seismonoterpenos: mentol (32 %), metona (6 %), pineno (17 %), borneol(5 %), canfeno (5 %) y cineol (2 %). Junto a su acción colerética poseeacciones espasmolíticas y una moderada capacidad de acelerar la velo-cidad de disolución de los cálculos biliares. El mentol es capaz de re-

ducir la síntesis de colesterol y la actividad de la HMG-CoA-reductasay de aumentar la concentración biliar de lípidos totales.

Las sustancias colagogas facilitan la expulsión de la bilis, suelen serfármacos que estimulan el peristaltismo intestinal y, simultáneamente,contraen la vesícula biliar. Entre ellos se encuentran el sulfato de mag-nesio y otras sales y diversos productos de plantas a las que se atribu-yen también propiedades coleréticas. Con frecuencia se asocian a teo-filina o alguno de sus derivados, así como a anticolinérgicos con el finde facilitar la relajación del esfínter de Oddi. Es difícil objetivar el va-lor real de estos productos y en qué grado su eficacia no se debe al efectopuramente sintomático, secundario a la acción espasmolítica.

5. Inhibidores de la absorción de sales biliares:resinas de intercambio iónico

Son sustancias fuertemente básicas que, al poseer gran avidez poraniones, fijan los ácidos y las sales biliares. Las más utilizadas son la co-lestiramina y el colestipol, cuyas acciones y propiedades se analizan enel capítulo 55. En la enfermedad digestiva se utilizan para: a) reducir elintenso picor que se origina en algunas hepatopatías biliares por acu-mulación de sales biliares en la piel y b) reducir la diarrea secundaria alas resecciones amplias de intestino, la cual se produce por la acción irri-tante de las sales biliares que, al no ser absorbidas, estimulan la peris-talsis del intestino grueso.

IV. FARMACOLOGÍADE LA ENFERMEDADINFLAMATORIA INTESTINAL

Bajo la denominación de enfermedad inflamatoria in-testinal se recoge una serie de trastornos de etiología des-conocida caracterizados por la inflamación recurrente deltubo digestivo, cuyos cuadros más representativos son lacolitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Es necesariorecalcar que la patogenia de la enfermedad inflamatoriaintestinal no está aclarada y, por consiguiente, su trata-miento es empírico; la gravedad del brote y el patrónclínico determinarán tanto la naturaleza del agente far-macológico que se debe utilizar como su vía de adminis-tración. Los aminosalicilatos y los corticoides constituyenlas opciones farmacológicas más empleadas para reducirel componente inflamatorio del tracto gastrointestinal.Recientemente se ha iniciado el empleo de inmunosu-presores como la 6-mercaptopurina, azatioprina, ciclos-porina o metotrexato para mejorar la enfermedad infla-matoria intestinal resistente a corticoides. Sus resultadosson preliminares y necesitan ser confirmados.

A. AMINOSALICILATOS

1. Características químicas y mecanismo generalde acción

El término aminosalicilato engloba todos aquellos fár-macos que contienen en su estructura la molécula delácido 5-aminosalicílico (5-ASA o mesalazina). El pri-mero que se empleó fue la sulfasalazina, molécula que li-bera 5-ASA a nivel intestinal (fig. 45-9). El 5-ASA no


puede administrarse de forma libre porque se absorberíaen las partes más proximales del intestino y no alcanza-ría los territorios intestinales inflamados. La búsquedasimultánea de mayor eficacia terapéutica y menor inci-dencia de efectos adversos ha facilitado la aparición denuevos aminosalicilatos, pero los avances se circunscri-ben únicamente al desarrollo de nuevas formulacionesgalénicas, que no varían la naturaleza del principio activooriginal y se limitan a modificar las condiciones que de-terminan su liberación.

La base de la eficacia antiinflamatoria radica en la li-beración de la molécula 5-ASA en el territorio intestinalafecto. Sin embargo, su mecanismo no está claramentedelimitado y es posible que su actividad se deba a un con-junto de propiedades antiinflamatorias atribuibles a lamolécula de 5-ASA ejercidas sobre diversos sistemas: a)inhibición de la síntesis de eicosanoides (prostaglandinasy leucotrienos); b) bloqueo de la oxidación de los ácidosgrasos de cadena corta; c) inhibición del reclutamiento deleucocitos; d) funciones inmunológicas, y e) eliminaciónde radicales libres y metabolitos de oxígeno reactivo, ac-ción considerada actualmente la más decisiva.

2. Sulfasalazina

Fue el primer aminosalicilato empleado con éxito enel tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinaly continúa considerándose referencia válida frente a lacual deben compararse las preparaciones más recientes.Consta de una molécula de 5-ASA unida por un enlacede tipo «azo» a una molécula de sulfapiridina (fig. 45-9).La sulfapiridina es inactiva sobre la enfermedad infla-matoria intestinal y actúa simplemente como transporta-dor del 5-ASA, permitiendo que la combinación de am-

N=NHO

HO

HOOC

N=NHO

HOOC

HOOC

NH2

OIISIIO N

—HN

COOH

OH

Ácido 5-aminosalicílicoMesalazina

Sulfasalazina

Olsalazina

Fig. 45-9. Estructura de diversos aminosalicilatos.

bos llegue intacta al colon donde las bacterias rompen elenlace «azo» y liberan el componente activo en la vecin-dad de la zona inflamada.


Tras su administración oral se absorbe el 20-30 % enel intestino delgado (tabla 45-8), se une a las proteínasplasmáticas y se distribuye ampliamente por todo el or-ganismo sin cruzar la barrera hematoencefálica. Se eli-mina por bilis de forma intacta, aunque también se ex-creta un pequeño porcentaje por la orina. El 70-80 %restante llega al colon, donde será desdoblado en sus doscomponentes. La sulfapiridina se absorbe lenta e in-completamente cuando se da como agente individual,pero se absorbe casi completamente cuando se libera apartir de la sulfasalazina; sufre metabolización hepáticapor un proceso de N-acetilación e hidroxilación y se eli-mina vía renal. Los niveles plasmáticos de sulfapiridinadependen del fenotipo de acetilador (rápido o lento, v.cap. 5) que presente el paciente y, aunque al parecer ca-rece de efecto terapéutico, es responsable de algunas re-acciones adversas que aparecen. Tanto la sulfasalazinacomo la sulfapiridina atraviesan la barrera placentaria yse encuentran en la leche materna, pero no desplazan labilirrubina y no se ha descrito ningún caso de kernicte-rus secundario a su administración. Ni el embarazo ni lalactancia al parecer son situaciones en que se considerenecesario modificar las pautas de tratamiento con esteproducto.

El 25 % de la fracción 5-ASA liberada en el colon apartir de la sulfasalazina se absorbe y se metaboliza en elhígado, por acetilación mediante un proceso genética-mente independiente del fenotipo acetilador que pre-sente el paciente, eliminándose a continuación por laorina. El 75 % restante queda en la luz colónica, siendoésta la fracción responsable del efecto terapéutico. Se ad-mite que 1 g de sulfasalazina origina 400 mg de 5-ASAintracolónicamente. La molécula 5-ASA debe penetraren la célula epitelial para ejercer su efecto antiinflama-torio; una vez en el interior sufrirá metabolización por unproceso de acetilación irreversible generándose funda-mentalmente acetil-5-ASA. Aunque no es aceptado uni-versalmente, el acetil-5-ASA es considerado un metabo-lito inactivo, por lo cual el efecto antiinflamatorio de lamolécula 5-ASA debe ejercerse antes del citado procesoacetilador.


La mayoría aparece durante las primeras 4-6 semanas,siendo necesario, por lo tanto, extremar la supervisión clí-nica durante este período. Las molestias gastrointestina-les, náusea, dolor de cabeza o anorexia son las más fre-cuentes y todas ellas están relacionadas directamente conlos niveles plasmáticos de sulfapiridina. En los tres últi-mos casos, una simple disminución de la dosis consigue


reducir o eliminar estos síntomas, mientras que el males-tar gástrico puede ser controlado empleando formas ga-lénicas de absorción entérica.

Las manifestaciones alérgicas leves (fiebre, rash cutáneo, etc.) noguardan relación con los niveles en plasma y pueden ser evitados en casiel 75 % de los casos mediante un proceso de desensibilización gra-dual. Esta práctica conlleva la retirada del fármaco, seguida de su reins-tauración a dosis bajas (0,15-0,25 g/día), con aumentos progresivos(0,125 g/semana) hasta que se alcanza una dosis final de 2-3 g. Los cua-dros moderados de hemólisis y neutropenia pueden ser revertidos dis-minuyendo la dosis, mientras que es necesario interrumpir el trata-miento en casos más graves de agranulocitosis, hemólisis, lesiónhepatocelular o fibrosis pulmonar. Las deficiencias de ácido fólico, con-secuencia de la inhibición competitiva por la sulfasalazina de la enzimafolato-conjugasa localizada en la mucosa yeyunal, son eludibles admi-

Tabla 45-8. Resumen de las propiedades farmacocinéticas de laadministra

Sulfasalazina

Fenotipo acetilador Rápido Lento

AbsorciónBiodisponibili-

dad

Cmáx (mg/l)

tmáx (h)

AUC (mg/l/h)

DistribuciónUnión a proteínas

(%)

Css (mg/l)

Metabolismo

Eliminación (t1/2)

Excreción

Muy poco absorbida enel intestino delgado

13

2-9

98

99

4-6

Seccionada en sus doscomponentes por lasbacterias intestinales

4-14 h

< 10 % sin modificar enorina; < 1 % en heces

AUC: área bajo la curva; Cmáx: concentración máxima de fármaco en plasma; Css: salazina; tmáx: tiempo para alcanzar la Cmáx; t1/2: tiempo medio de eliminación del p

nistrando suplementos de ácido fólico. La exacerbación de la enferme-dad inflamatoria intestinal subyacente obliga a la supresión del trata-miento con sulfasalazina. También es necesario cambiar de fármacocuando aparece infertilidad masculina, un cuadro reversible atribuidoa la sulfapiridina y achacado bien a una disminución de la movilidad es-permática o a la supresión de la espermatogénesis por un antagonismodel ácido fólico. También está indicado cesar el tratamiento en los po-cos casos en que aparezcan otras reacciones de hipersensibilidad, comohepatitis, pancreatitis, neumonitis y neuropatías. Los individuos con unfenotipo de acetiladores lentos son más susceptibles a los efectos ad-versos de la sulfasalazina, en particular los relacionados con la dosis.

Ni el embarazo ni la lactancia son motivo de modificaciones en laspautas de tratamiento con sulfasalazina. No parece tener efectos tera-togénicos. Todos ellos se pueden detectar en la leche materna, pero notienen capacidad para desplazar a la bilirrubina y no se ha diagnosti-cado ningún caso de kernicterus relacionado con la administración desulfasalazina.

sulfasalazina y sus metabolitos (sulfapiridina y mesalazina) tras ción oral

Sulfapiridina Mesalazina

Rápido Lento Rápido Lento

Pobremente absorbidatras la división de lasulfasalazina

— —

Parece que experimen-ta acetilación presis-témica. Se detectaNam

— —

0,03 (Mes)0,13 (Mes)0,41 (Nam)0,63 (Nam)

Acetilación presistémi-ca y sistémica. Tam-bién circulación ente-rohepática

26-47 h

Sobre todo por vía fe-cal. Lo que se absor-be se elimina por víaurinaria en formaacetilada

Completamente absor-bida tras la divisiónde la sulfasalazina

9-14 24-30

14-17 15-17

169 557

50

11 26-32

N-acetilada e hidroxi-lada en el hígado. Elfenotipo acetilador esimportante

5-18 h

Fundamentalmente pororina; < 10 % fecal y< 1 % biliar

concentración plasmática estable del fármaco; Mes: mesalazina; Nam: N-acetil-me-lasma.


3. Nuevos aminosalicilatos

La elaboración de nuevas fórmulas galénicas trata de:a) disminuir la incidencia de efectos adversos que apare-cen con la sulfasalazina (5-55 %), a base de reducir o eli-minar la sulfapiridina y b) mejorar la eficacia terapéu-tica incrementando lo más posible la concentración de5-ASA a nivel intestinal. Además, teóricamente, la pre-paración 5-ASA ideal necesitaría presentar una mínimaabsorción sistémica, con permanencia de toda la dosis ad-ministrada en el intestino y, en consecuencia, una elimi-nación mayoritaria por heces. Los nuevos aminosalici-latos desarrollados pueden agruparse en dos grandes gru-pos: a) orales y b) de administración tópica. A su vez, elgrupo de los 5-ASA orales se subdivide en: formas de li-beración retardada; formas de liberación sostenida, y fór-mulas con nuevas moléculas transportadoras y enlaceazoico.

3.1. Aminosalicilatos orales

a) Preparados de liberación retardada. El estudiodel perfil de los valores de pH a lo largo del intestinodetecta un valor medio de 6,6 en el intestino delgadoproximal y de 7,5 en el íleon terminal; mientras que anivel cecal el pH desciende de nuevo hasta 6,4 debidoa la fermentación bacteriana y a continuación vuelve aseguir un patrón de incremento continuo hasta alcanzarun valor de 7 a nivel del colon izquierdo. Para aumen-tar la selectividad del 5-ASA por una zona específicadel intestino se han diseñado fórmulas 5-ASA con unrecubrimiento capaz de disolverse sólo cuando el me-dio en el cual se encuentran alcanza un pH concreto.Existen preparados de 5-ASA cubiertos con una resinaacrílica (eudagrit-S) que se disuelve a pH > 7. Estudiosde liberación han demostrado que su disolución se ini-cia a la altura del íleon terminal, aunque la mayoríade la mesalazina se libera en el colon. Una tableta de400 mg de estos compuestos consigue generar en la luzintestinal la misma cantidad de 5-ASA que 1 g de sul-fasalazina.

Existen otros preparados donde el 5-ASA está tam-ponado con carbonato sódico y glicina, y recubierto poruna resina acrílica diferente (eudagrit-L), la cual inicia elproceso de disolución a pH > 6, consiguiéndose la libe-ración tanto a nivel ileal como colónico.

b) Preparados de liberación sostenida. Aunque to-davía no se ha comercializado en España, existe un pre-parado de liberación sostenida en que las moléculas de5-ASA están protegidas con microesferas de etilcelulosa,lo cual permite la liberación del compuesto de modo con-tinuo a lo largo de todo el intestino (liberación sostenida),de forma tiempo-dependiente y no relacionada con el pHde la luz intestinal. Esta fórmula libera aproximadamenteel 50 % del compuesto en el intestino delgado y el 50 %restante en el colon, y no parece que se afecta por el trán-sito intestinal rápido o la resección.Con las cápsulas de

liberación sostenida se consigue mayor cantidad de com-puesto en la luz intestinal siendo, por lo tanto, la elimi-nación fecal mucho mayor que la urinaria. Este aspectoes especialmente importante considerando que la enfer-medad de Crohn puede afectar cualquier parte del tractogastrointestinal.

c) Fórmulas con nuevas moléculas transportadoras yenlace azoico. La conjunción de la molécula 5-ASA conmoléculas transportadoras inertes por medio de unaunión «azo», degradable por la actuación bacteriana, re-presenta otra estrategia teórica para hacer llegar el fár-maco al lugar adecuado con una menor incidencia de efec-tos adversos atribuidos a sulfapiridina. No existen todavíafármacos comercializados de este grupo y los dos más ci-tados, la balsalazida y la ipsalazina, se encuentran toda-vía en estudio.

La olsalazina está compuesta por dos moléculas5-ASA unidas por un enlace «azo». Este dímero llegaíntegro al colon donde la flora bacteriana libera las mo-léculas de mesalazina. Aunque era de esperar que unadeterminada cantidad de olsalazina liberara mayor can-tidad de 5-ASA que la obtenida con una dosis similarde cualquier otro aminosalicilato y aunque la absorciónsistémica de los fármacos con unión «azo» es muy baja,la concentración de 5-ASA alcanzada en la muco-sa es reducida, hecho que sugiere que la liberación de5-ASA es inferior a lo esperado, aunque no por ello de-jan de demostrar eficacia en la terapéutica. La tabla 45-9 recoge brevemente algunos de los aspectos más im-portantes y diferenciadores de los aminosalicilatosorales, así como las dosis recomendadas para el trata-miento agudo y de mantenimiento con cada uno de lospreparados descritos.

3.2. Formas tópicas

Los enemas (líquidos o en espuma) y los supositoriosde mesalazina constituyen una de las formulaciones másampliamente aceptadas para los pacientes con colitis ul-cerosa distal (proctosigmoiditis y proctitis). Su adminis-tración consigue mayor concentración de fármaco en ellugar afecto, con una absorción de éste muy pequeña yuna baja incidencia de efectos adversos.

Los enemas son suspensiones de 5-ASA, acidificadas para conseguiruna disminución de la absorción a nivel colónico y protegidas con an-tioxidantes para solventar su alta capacidad oxidativa. Aunque la dis-tribución alcanzada por el enema depende prioritariamente del volu-men administrado, la distribución del 5-ASA a nivel colónico muestracierto margen de variabilidad, pudiendo llegar hasta la flexura esplé-nica y, mucho menos frecuente, incluso hasta el colon ascendente. Lacumplimentación por parte de los pacientes en la administración de losenemas puede estar comprometida por resultar de difícil administra-ción o ser de retención dificultosa. La búsqueda de una forma galénicacapaz de evitar este problema, manteniendo los niveles de eficacia, haabocado a la síntesis y comercialización de espumas. Este preparadoconsiste en una pequeña cantidad de solución, que tras administraciónintrarrectal genera en la luz colónica un volumen mucho mayor de es-puma.



Más del 80 % de los pacientes con intolerancia o aler-gia a la sulfasalazina toleran otro aminosalicilato por víaoral o tópica. Este hecho subraya el papel crucial de lasulfapiridina en la mayoría de los efectos adversos des-critos con la sulfasalazina. Con todo, entre el 10 y el 20 %de los enfermos sensibles a la sulfasalazina exhibirán unareacción similar cuando reciban un aminosalicilato dife-rente, poniendo de manifiesto que en ciertos casos el com-ponente 5-ASA también es causante de efectos adversos(tabla 45-9).

Los nuevos aminosalicilatos no presentan los problemas de fertili-dad descritos para la sulfasalazina y por ello son de primera elecciónpara pacientes jóvenes que deseen tener hijos. Se ha descrito toxicidadrenal con dosis de 3 g de 5-ASA, por lo cual deben administrarse concautela en pacientes con problemas renales. Las reacciones de hiper-sensibilidad atribuidas a los aminosalicilatos son muy variadas e inclu-yen, entre otras, pancreatitis, pericarditis, miocarditis y la exacerbaciónde la colitis subyacente. Los problemas hematológicos son muy raros.

La olsalazina produce en algunos pacientes (12-25 %) diarrea acuosade carácter secretor, que puede adquirir suficiente entidad como paraprovocar el abandono de la terapéutica. Es dosis-dependiente y puedereducirse si se administra junto a las comidas. El mecanismo no es bienconocido; además de la posible interacción con la secreción de agua yelectrólitos, la olsalazina disminuye en el íleon el transporte biliar de-pendiente de sodio de forma mucho más acusada que la molécula de5-ASA, efecto que puede contribuir a la instauración de la diarrea. Lasformas tópicas de administración pueden asociarse a irritación anal.

4. Aplicaciones terapéuticas

4.1. Colitis ulcerosa

Los salicilatos son muy útiles en las formas leves-mo-deradas; en las graves es preciso recurrir a los corticoidese incluso a los inmunodepresores (ciclosporina A, meto-trexato, etc.). Para los brotes agudos se utiliza la sulfasa-lazina, 4 g/día por vía oral (6 g aumentan la eficacia, perotambién la incidencia de reacciones adversas); conse-guida la mejoría, se reduce la dosis a 2 g/día como dosisde mantenimiento. La mesalazina y la olsalazina son taneficaces como la sulfasalazina y pueden causar menos re-acciones adversas. La dosis de mesalazina por vía oral esde 3-4 g en el brote agudo y de 2 g para mantenimiento,por vía oral o en forma de enema. La olsalazina se usa ala dosis de 2 g/día, que puede bajar a 1 g/día durante elmantenimiento. En las proctitis y las proctosigmoiditis seadministran enemas de mesalazina, 1-4 g en 100 ml; tam-bién son útiles los enemas de 5-ASA, que poseen mayorestabilidad. Los supositorios (500 mg/8 h durante 4 se-manas) se utilizan en las proctitis más distales.

4.2. Enfermedad de Crohn

En los brotes leves/moderados de la enfermedad deCrohn de localización ileal o ileocolónica se emplea lamesalazina asociada a etilcelulosa (4 g) o el Eudagrit (2,4-3 g). En la actualidad se considera válido el tratamiento

de mantenimiento para evitar recidivas con mesalazina(2,4-3 g/día).

B. CORTICOIDES

La farmacología de los corticoides queda expuesta enel capítulo 52. La prednisona es el corticoide de adminis-tración oral más habitual en el control de la enfermedadinflamatoria intestinal, mientras la prednisolona, la me-tilprednisolona y la hidrocortisona son las preparacionesparenterales más empleadas. La eficacia terapéutica delos corticoides sistémicos para el control de la enferme-dad inflamatoria intestinal aguda está fuera de toda duda,con remisión clínica entre el 60 y el 80 % de los pacien-tes, y su asociación con aminosalicilatos no potencia sueficacia. El empleo de corticoides administrados por víasistémica para el tratamiento de mantenimiento no pre-viene las recidivas y está acompañado de una elevada in-cidencia de efectos adversos. Los nuevos preparados deacción tópica, administrados en forma de enemas o es-pumas, muestran eficacia en el control de las formas másdistales de la enfermedad y una sustancial reducción enla incidencia de efectos adversos. Estas fórmulas tambiénpueden asociarse al tratamiento oral en las formas másextensas, así como administrarse profilácticamente en lospacientes con recidivas frecuentes. El dipropionato de be-clometasona, también administrado de forma inhalada enlos pacientes asmáticos, tiene una actividad antiinflama-toria cutánea 500 veces superior a la dexametasona; sin

Tabla 45-9. Estrategias frente a los efectos adversos de la sul-fasalazina

Reacciones adversas Recomendaciones

Efectos adversos habitualesNáusea, dolor de cabeza y

anorexia

Dispepsia

Reacciones alérgicasRash y fiebre

Efectos hematológicosHemólisis y neutropenia

AgranulocitosisDeficiencia de ácido fólicoInfertilidad masculinaExacerbación de la colitis

Reacciones de hipersensibili-dad

Neumonitis y hepatitisPancreatitis y neuropatía

Cesar el tratamiento y re-introducir posteriormenteutilizando dosis menores

Emplear fórmulas con recu-brimiento entérico

Desensibilizar a los pacientes

Disminuir la dosis o cesar eltratamiento

Cesar el tratamientoAdministrar ácido fólicoCesar el tratamientoCesar el tratamiento

Cesar el tratamientoCesar el tratamiento

De Esplugues et al, 1996, con autorización.


embargo, sus efectos glucocorticoides son inferiores. Eltixocortol pivalato es un derivado del cortisol que en es-tudios con voluntarios sanos no ha demostrado ningunaactividad glucocorticoide sistémica, con independenciade su administración oral o rectal. La budesonida es unglucocorticoide no halogenado relacionado estructural-mente con la 16a-hidroxiprednisolona cuya administra-ción rectal también determina una escasa incidencia deefectos adversos sistémicos.

En el brote agudo de colitis ulcerosa se utiliza entre 0,6y 1 mg/kg/día de prednisona, según la gravedad del brote,por vía oral en los casos moderados y por vía IV en loscasos graves. En las proctitis y proctosigmoiditis se utili-zan los preparados de acción tópica en forma de enemas,espumas o supositorios. La budesonida se usa en formade enemas a la dosis de 2 mg/100 ml al día durante variassemanas. En la enfermedad de Crohn es útil la predni-sona o prednisolona a la dosis de 0,75-1 mg/kg/día. La bu-desonida tópica se emplea a la dosis de 9 mg/día.

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