capitulo 1 el método de la...

Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

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Capitulo 1. El método de la desconexión.

1.1. Introducción.

1.2. El método de la desconexión.

1.3. Sintón y equivalente sintético. 1.3.1. Formación de tosilos y mesilos. 1.3.2. Reacción de Mitsunobu. 1.3.3. reacción de transesterificación. 1.4. El orden de los eventos. 1.4.1. Reacciones de sustitución electrofílica aromática

1.4.1.1. Reacción de nitración 1.4.1.2. Reacción de Sandmeyer. 1.4.1.3. Reacción Friedel-Crafts

1.4.1.4. Reacción de formilación (Gatterman-Kosch, Vilsmeier-Haack). 1.4.1.5. Reacción Baeyer-Villeger. 1.4.1.6. Reacción de clorometilación (clorometilación de Blac). 1.5. Desconexiones de un grupo C-X. 1.5.1. Síntesis de ésteres y de amidas. 1.5.1.1. Formación de amidas primarias a partir de nitrilos. 1.5.1.2. Síntesis de cloruro de acido ((COCl)2, DMF; DCC/DCM) 1.5.2. Síntesis de éteres. 1.5.2.1. Reacción de Appel 1.5.3. Síntesis de sulfuros. 1.6. Problemas y ejercicios teoricos. 1.1. Introducción.

La química es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido de los cursos de orgánica tiene como objetivo sintetizar moléculas.

Los químicos producimos farmacéuticos, polímeros (plásticos), pesticidas, colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos moléculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita dilucidar mecanismos de reacción o posibles intermedios en procesos químicos y biológicos, miles de drogas potenciales para uso médico, incluso compuestos que sirvan como intermediarios en síntesis orgánica.

Los químicos orgánicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio, grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser adquiridos por otros métodos (extracción, cultivo de tejidos, reacciones enzimáticas etc.). Solo unos cuantos colorantes se consiguen de las plantas, mientras que miles, mas vividos y estables, son creados a través de la síntesis orgánica. El PVC que recubre los cables eléctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios


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causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de vida ha aumentado drásticamente en los últimos 50 años, gracias a las moléculas hechas por los químicos orgánicos principalmente.

Antes de comenzar una síntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo

cual se requiere escribir varias rutas sintéticas, que sobre el papel permitan la obtención de la molécula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional y lógica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada, modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que se empieza el trabajo en el laboratorio, es común obtener compuestos diferentes a los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que permitan la obtención de la molécula objetivo, por lo que la experiencia del químico es fundamental para garantizar el éxito final de la síntesis. 1.2. El método de la desconexión.

Este curso busca enseñarle como proponer una ruta sintética, empleando la estrategia de la desconexión, la cual consiste en ir rompiendo enlaces (desconectando) de la molécula objetivo, hasta llegar a materiales de partida estructuralmente más simples, que a su vez se pueden seguir desconectando hasta llegar a reactivos comerciales o fácilmente accesibles. Este método se conoce como método de la desconexión o retrosíntesis y está basado en rompimientos de enlaces cuya síntesis ha sido reportada como eficiente y fácil de realizar. Por ejemplo, es bien conocido que la síntesis de un éster se realiza mediante la reacción, a reflujo, entre un alcohol y un ácido carboxílico en medio ácido:

O

O

OH

O

+ OHH+

Por tanto, si la molécula objetivo contiene un éster dentro de su estructura,

la retrosíntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un ácido carboxílico:

O

O

OH

O

HO+

C-Oester


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La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido (pTsOH ó TsOH = ácido p-toluensulfonico, CH3C6H4SO3H)

OH

O

HO+

pTsOH

O

O

T.M

Note que la retrosíntesis se representa con una flecha de doble trazo,

mientras que la síntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para diferenciar ambos procesos.

En el caso de moléculas complejas que contienen varios grupos funcionales y/o átomos quirales, la retrosíntesis y la síntesis no son tan sencillas como en el ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reacción generalmente pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se hará cada vez más evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la síntesis total o parcial de cualquier molécula orgánica. 1.3. Sintón y equivalente sintético

Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Estos sintones representan el nucleófilo y el electrófilo que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente existencia real, solo sirven para dar una idea de quién debería ser el electrófilo y el nucleófilo.

En el anterior ejemplo, el éster se puede desconectar en el enlace C-O para generar un sintón catiónico (el carbocatión del ácido isopropanoico) y un sintón aniónico (el ion fenoxido).

O

O

O

O

+

C-Oester

En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de

ellos existe como tal. Sin embargo son fácilmente generados a partir del fenol y del ácido isopropanoico o mejor aun del anhídrido isopropanoico o del cloruro de isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen fácilmente, los cuales se denominan equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el papel de los sintones en la reacción.


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La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción química. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintéticos. Para la síntesis de nuestro éster, existen sobre el papel varias alternativas sintéticas, miremos algunas de ellas: la primera es la que se representó en la página anterior, la segunda puede ser la reacción entre el fenol y el anhídrido de isopropanoilo:

O

O

T.M

+

OH

O

O

O

HO

O

+

La tercera es la reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:

O

O

T.M

+

OHCl

O

+ HCl

La cuarta es la reacción entre el fenol y el éster de etilo o metilo del ácido isopropanoico:

O

O

T.M

+

OHO

O

OH+ CH3OH

La quinta posibilidad emplearía el carbonato del ácido isopropanoico y cloro

o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay inversión en la polaridad de los sintones, puesto que se tendría el catión bencilo y el anión del ácido isopropanoico:


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O

O

T.M

+

XO

OX

La sexta posibilidad sería de nuevo la reacción entre el anión del ácido isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan fácilmente por la reacción entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl = pTsCl o TsCl) o mesilo (CH3SO2Cl = MsCl), en medio básico, generalmente una amina (piridina, trietilamina, etc.) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formación de mas cantidad de producto, principio de le chatelier. Este método se emplea frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir el carbono que contiene el OTs u OMs se convierte en un buen electrófilo.

OS

CH3

O O

OH

OS

O O

CH3

SCH3

O O

Cl

SO O

CH3

Cl

amina

amina

+ amina-HCl

+ amina-HCl

El mecanismo de formación del mesilato (el mismo para el tosilato) es el

siguiente (note que las flechas van siempre del nucleófilo al electrófilo):

SCH3

O O

Cl++

O

SCH3

O O

O

N

H

OH

+

N

O

+N

H

- Cl

MsCl Cl


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Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o mesilato. Estos aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos salientes:

XO

O

T.M

+O

O

SCH3

O O

O+ S

CH3

O O

O

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su

tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso por tanto no es adecuado para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos, en otras palabras es posible determinar cual alcohol se quiere sustituir, simplemente empleando uno de estos reactivos. Por ejemplo, si en una molécula existen dos hidroxilos, uno primario y el otro secundario, es posible tosilar únicamente el alcohol primario sin afectar el secundario (posee mayor impedimento estérico), haciendo que este sufra la sustitución:

La séptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reacción de

Mitsunobu, la cual es un método bastante eficiente para sustituir un alcohol vía un mecanismo SN2, empleando para ello la química del fósforo.

DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato)

R OH + HNu R NuPPh3DEAD

EtO2CN

NCO2Et

En esta reacción el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el

carbono que lo contiene es atacado por el nucleófilo (HNu). El mecanismo de esta reacción no es tan simple, ya que los primeros pasos

no implican ni el alcohol ni el nucleófilo. La fosfina se adiciona al débil enlace π del


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diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anión estabilizado por uno de los grupo éster. Mecanismo de la reacción: 1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formación de anión del nitrógeno estabilizado por el grupo éster: Ph3P

NN

CO2EtEtO2C

NNEtO2C

PPh3 O

OEtN

NEtO2C

PPh3 O

OEt

2. El anión básico de la DEAD, ataca el protón del alcohol:

NNEtO2C

PPh3 O

OEt

H

NNEtO2C

PPh3 O

OEt

H

R O+

ion alcóxido

OR 3. El alcóxido ataca inmediatamente el catión del fósforo, formando un segundo

anión del DEAD: R O

NNEtO2C

PPh3 O

OEt

H

NNEtO2C

O

OEt

H

R O +PPh3

4. El anión de la DEAD ataca el protón del nucleófilo, generando el verdadero

nucleófilo:

NNEtO2C

O

OEt

H

H Nu NNEtO2C

O

OEt

H

H

+ Nu


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5. Finalmente el nucleófilo ataca el derivado de fósforo del alcohol, en un mecanismo típico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo saliente:

Nu

Nu R O PPh3R O

PPh3 +

Todo el proceso se da en una sola operación. Los cuatro reactivos se adicionan al mismo tiempo al frasco de reacción y los productos que se obtienen son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reacción SN2 del alcohol. La síntesis sería la siguiente:

O

HO+PPh3

O

O

+ Ph3P=O

OH

DEAD

La reacción de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) lo que implica una inversión de la configuración, lo cual se demuestra en el siguiente ejemplo:

Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen

muchas más) posibles rutas sintéticas para la obtención de nuestro éster (fenoato de isopropilo). La molécula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participará en el proceso de síntesis. Ahora analizaremos con más cuidado cada una de ellas.

Las tres primeras propuestas, es decir la reacción del fenol con el ácido, el cloruro o el anhídrido de isopropilo seguramente producirán el compuesto deseado en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado que el cloruro y el anhídrido son notablemente más costosos, lo que generaría un éster mucho más caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga un mayor rendimiento lo que compensaría en algo el costo; todo dependerá de que tan valiosa es el la molécula que se va a sintetizar y la presencia o no, de otros grupos funcionales.


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La cuarta propuesta seria la síntesis de un éster “sacrificando” otro éster, lo que se conoce como reacción de transesterificación, de nuevo hay que tener en cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos.

La quinta propuesta, emplearía el carbonato de isopropilo, el cual es fácilmente preparado a partir del ácido mas una base de sodio o potasio (hidróxido o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta desconexión hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estaría enlazado a un carbono con hibridación sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nucleófilo no tiene ángulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromático se lo impide).

Br O

O

NO HAY REACCION

Las restantes propuestas (sexta y séptima) no son viables por la misma

razón, además implican dos reacciones químicas, (economía de átomos) lo que encarece enormemente el costo final de producción. Sin embargo, las reacciones de tosilación, mesilación y Mitsunobu son muy útiles a la hora de hacer una sustitución sobre un carbono que contiene un alcohol y serán empleadas con frecuencia a lo largo del curso.

Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto

que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética. 1.4. El orden de los eventos. Cuando se va a realizar una síntesis que implica varias reacciones es importantísimo saber cuál es el orden de las mismas, dado que el éxito depende de ello. Por ejemplo, la benzocaína (anestésico local) requiere varias etapas sintéticas para su obtención, miremos ahora una posible ruta retrosintética:

H2N

O

O

C-O

ester

H2N

OH

O

+ EtOH


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Como ya sabemos, el éster se desconecta al ácido p-aminobenzoico y etanol. Por supuesto el etanol no se le efectúa retrosíntesis ya que es una materia prima abundante y barata. La función amina y ácido se puede seguir desconectando por medio de una estrategia llamada interconvención de grupo funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en un grupo nitro y el ácido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas, ya que con H2, Pd/C se reduce un grupo nitro a una amina y con KMnO4 se oxida un grupo metílico aromático a una acido benzoico.

H2N

OH

O

IGF

O2N

OH

O

IGF

O2N

CH3

Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de

bajo costo y que cuyo grupo metilo, que es electrón dador, orienta la sustitución electrofílica aromática a posiciones orto y para preferentemente.

O2N

CH3

C-N

nitración

CH3

Mediante el análisis retrosintético se ha establecido que la síntesis podría comenzar a partir del tolueno. La síntesis seria:


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Como se puede apreciar, para la obtención de la benzocaína requiere de varias etapas sintéticas y su éxito depende, entre otras, del orden (secuencia) en que se realizaron cada paso sintético.

Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el

grupo nitro a la amina (H2, Pd/C) antes de oxidar el metilo al ácido, lo que posiblemente ocurra cuando oxidemos este es que también se oxide la amina, lo que implicaría una nueva reducción afectando el costo y rendimiento del producto.

H2N

CH3

O2N

KMnO4 OH

O

Suponga ahora que se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en lugar del tolueno, buscando evitar la reacción de oxidación del metilo, lo que en principio redundaría en un mayor rendimiento del anestésico (menos reacciones), sin embargo la síntesis estaría completamente errada, ya que el grupo ácido orienta la nitración a posición meta, además de desactivar el anillo aromático.

HNO3

H2SO4OH

O

OH

O

O2N

Miremos ahora la retrosíntesis del siguiente fenol:

IGF

IGF

C-Br

bromación

OH

BrMe

NH2

BrMe

NH2

Me

NO2

Me

C-N

nitración

Me


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La primera interconversión se refiere a la reacción de Sandmeyer, útil para sustituir una amina por un hidroxilo o un halógeno o eliminarla completamente, según el reactivo que se emplee. La síntesis seria:

Otra reacción muy útil sobre el anillo aromático es la Friedel-Crafts la cual

adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la síntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy común en Europa y empleado como fijador de perfumes.

Análisis retrosintético:


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La ruta a presenta una mala desconexión ya que cuando se intente hacer la

reacción de Friedel-Crafts, la cetona que es electrón atrayente, además de desactivar el anillo como nucleófilo, orienta la sustitución a posición meta. La ruta b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrón-dador) y orienta a posición para preferentemente.

La síntesis sería la siguiente:

Habitualmente se realiza la reacción de Friedel-Crafts con sales de hierro o aluminio (FeX3, AlX3, X = Cl, Br o I), sin embargo cuando hay presente en el anillo aromático grupos como alcoholes, aminas y sulfuros el empleo de estas sales no es una opción, ya que habitualmente estos grupos reaccionan con ellas, inutilizando el catalizador, en estos casos se sustituyen estas sales por ácidos fuertes anhidros como el acido polifosfórico (PPA), acido clorosulfónico (ClSO3H) y el H2SO4 entre otros.

La propoxicaina, anestésico local, presenta la siguiente retrosíntesis:

H2N OPr

ON

O

C-O

ester

H2N OPr

OH

O

IGFO2N OPr

OH

O

propoxicaina


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Primero se desconecta el éster, luego por intercambio de grupo funcional sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p) ni el ácido (orienta m) ubicaran la posición del grupo nitro, por lo que se recurre a una nueva estrategia, que se conoce como adición de grupo funcional (AGF), necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en posición orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrón-dador y electrón-atrayente unidos al anillo aromático, la orientación que predomina es la del grupo electrón-dador (alcoholes y aminas). Análisis retrosintético:

AGFO2N OPr

OH

O

H2N

OPr

OH

O

H2N

IGFOPr

OH

O

O2N

C-N

nitración

OPr

OH

Oéter del ácido salicílico

La síntesis sería la siguiente:

En esta síntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario

acetilar la amina ya que cuando se intente la nitración se puede oxidar, por lo tanto el acetato de la amina actúa como grupo protector (capitulo 4) y la segunda consideración es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se puede sustituir por un hidroxilo (H2O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno.


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Finalmente existen varias reacciones (solo les mostrares las dos principales) que funcionan de manera similar a la Friedel-Crafts pero adicionando aldehídos al anillo aromático, estas reacciones son conocidas como formilaciones, y se les denomina la reacción de Gatterman-Kosch (Zn(CN)2/HCl (g)) y la reacción de Vilsmeier-Haack (Dimetil formamida (CH3)2NCHO) en oxicloruro de fosforo, POCl3). Veamos algunos ejemplos:

La reacción Gattermann-Koch utiliza Zn(CN)2 como fuente de HCN, el cual es generado in situ con cloruro de hidrogeno:

La reacción Vilsmeier utiliza normalmente dimetilformaamida (DMF) o N-metilanilina, la cual reacciona con el oxicloruro de forforo (POCl3) para formar una especie fuertemente electrofílica, que sufre sustitución electrofílica aromática por parte del anillo bencénico:

Veamos algunos ejemplos:


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El aldehído ofrece interesantes posibilidades sintéticas, por ejemplo, se puede oxidar a ácidos carboxílicos (capitulo 7), o reducir a un alcohol bencílico (capitulo 3) se puede aminar (capitulo 4) entre otras muchas alternativas, de igual manera se le puede aplicar la reacción Baeyer-Villeger para generar el fenol, tema que detallare en el capítulo 14, sin embargo haremos una pequeña introducción acá.

La reacción consiste en hacer reaccionar el benzaldehído disuelto en diclorometano (DCM) con un peróxido (H2O2 o mCPBA-acido meta cloro perbenzoico) con posterior hidrólisis del éster formado:

En este punto es posible generar fenoles mediante la reacción de

formilación seguida de la Baeyer-Villeger o mediante la generación de anilinas con posterior reacción de Sandmeyer


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Otra valiosa reacción de modificación del anillo aromático, es la

clorometilacion de Blac, que consiste en hacer reaccionar anillos aromáticos, principalmente activados, es decir, anillos con sustituyentes electrón-dador (Me, OMe, OH, etc) con formaldehido y HCl (g), generando clorometil-benceno:

CH3

HCHOHCl(g)

CH3

Clclorometil

La gran importancia de la reacción no solo radica en la facilidad experimental y a los altos rendimientos, usualmente del 80%, sino que una vez obtenido el clorometil derivado, este se puede seguir modificando a otros derivados de mayor valor:

Reactivos: (1): NaCN/DMSO; (1a): H2, Raney niquel. (1b): NaOH/H2O2. (2): Na2CO3 (aq). (3): LiAlH4 (4): NaS (5): Hexamina/H2SO4/MeOH; (5a): KMnO4 (6): ArBr, AlCl3 (7): ROH/KOH/DMSO (8): RBr, AlCl3


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1.5. Desconexiones de un grupo C-X. 1.5.1. Síntesis de ésteres y amidas

Los esteres y las amidas se desconectan de manera similar. La desconexión se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y el heteroátomo.

Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico,

denominado catión acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sintético es el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido.

De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhídridos en los procesos de esterificación o amidación, no se necesitan los aniones como tal, basta con hacer la reacción con los correspondientes alcoholes o aminas.

Sinton Equivalente sintetico

OHR1R1OH (alcohol)

NR1R2NHR1R2 (amina)


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La reacción entre una amina con un cloruro de acido o anhídrido no es la única forma de obtener una amida, particularmente las amidas primarias, se obtienen con buenos rendimientos cuando se oxida un nitrilo en medio acido:

Veamos algunos ejemplos que implican la síntesis de compuestos de

interés comercial: para la obtención del potente matamalezas propanil (pestanal ®, 250 mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido:


Síntesis:

HNO3

H2SO4

Cl

Cl

NO2

i. H2, Pd/C

ii. O

X Cl

Cl

HN

O

T.MCl

Cl

La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el 1,2-diclorobenceno y el

ácido nítrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa


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el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obteniéndose el propanil.

Es muy importante señalar que la reacción entre ácidos carboxílicos y aminas para generar amidas, generalmente dan muy malos rendimientos, básicamente por dos razones: la primera es que la amina se protona en medio acido, perdiendo potencial como nucleófilo y la segunda razón es que el carbonilo de los ácidos carboxílicos es un pésimo electrófilo debido a que presenta fuerte resonancia con el OH, por lo tanto se emplean cloruros de acido o anhídridos en lugar de los propios acidos carboxílicos, para hacer esta reacción.

La esterificación o amidación sigue el mismo mecanismo: la amina

(nucleófilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrófilo), luego el oxigeno negativo expulsa el cloruro que ataca el protón de la amina formando la amida y cloruro de hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) que son buenas bases y malos nucleofilos, formando el clorhidrato de la amina que es fácilmente eliminado del medio de reacción (soluble en agua).

NH2

Cl

Cl

N

Cl

Cl

OH

ClN

Cl

Cl

OH

Cl

HN

Cl

Cl

O

NR3

Cl NHR3HCl

MECANISMO DE FORMACIÓN DE AMIDAS

Cl

O

H

Los cloruros de ácido se pueden obtener mediante la reacción del ácido carboxílico con cloruro de tiónilo (SOCl2), método antiguo aunque eficiente, no está exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele emplear cloruro de oxálilo (COCl)2 o fosgeno COCl2 (muy toxico) con cantidades catalíticas de DMF para formar los respectivos cloruros de ácido con la ventaja de que es una reacción mucho más limpia (produce HCl y CO2 gaseosos) a diferencia del SO2 que se genera con cloruro de tiónilo. Mecanismo con cloruro de oxálilo:


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cloruro de ácido

ClCl

O

O

H N

O

Me

Me

ClClO

O

O

H NMe

Me

Cl

O

O

H NMe

Me

O

Cl

Cl

O

O

H NMe

Me

O

Cl

Cl

H NMe

Me

CO + CO2

intermedio reactivo

R OH

O

Cl

H NMe

Me

R

OO

HN

Me

Me

Cl

R O

O

H N

Me

MeClH N

O

Me

Me

+

DMF

R Cl

O

Mecanismo de formación de cloruros de ácido con (COCl)2

DMF

Sin embargo, la obtención de cloruros de ácido están limitados a ácidos

carboxílicos que no presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con el cloruro de oxálilo. Por ejemplo cuando está presente un hidroxilo (o una amina), este reaccionara con el cloruro de oxálilo y generara un diéster en lugar del cloruro de ácido.

Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la

obtención de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC). Este compuesto reacciona con ácidos carboxílicos y genera una especie susceptible de ser atacada por un nucleófilo (alcohol para producir esteres y aminas para generar amidas) y diciclohexilurea.

Mecanismo de formación de esteres o amidas con DCC.


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BocHN

O

O

R2

C NN

RR

H

R = ciclohexil

C NN

RR

H

BocHN

O

O

R2

BocHN

O

O

R2

NR

HN

R

BocHN

O

O

R2

NR

HN

R

NH2

O

OP

R1

H+

BocHN

O

R2

NH

OP

OR1

R

HN

O

HN

R

diciclohexilureaamida

+

Por ejemplo en la síntesis del siguiente éster, la cual no es tan simple como aparenta ser, se empleó DCC para la esterificación, debido a que presentó problemas de transesterificaciones:


Síntesis:

OH

O

O

HO EtOH, H+

OH

O

O

EtO i. DCC, Et3N

ii. tBuOH OtBu

O

O

EtO


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1.5.2. Síntesis de éteres. La desconexión de los éteres se efectúa en cualquiera (con algunas

restricciones) de los dos enlaces C-O:

RO

R1

aa b

b

Desconexion de un éter

éter R O R1

R O R1

Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, que a diferencia de la síntesis de esteres, debe ser el anión alcóxido y un sintón catiónico. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se genera por reacción del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH, para alcoholes alifáticos y KOH para fenoles). El equivalente sintético del carbocatión es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).

R = R1

sintón equivalente sintético

R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I

R1 O R1 OH + base

Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol (capitulo 4), como se muestra a continuación:

En donde:


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TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl). py = piridina (C5H5N). MsCl = cloruro de mesilo (CH3SO2Cl). Et3N = trietil amina PPh3 = trifenilfosfina ((C6H5)3P) Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el pentil isopropil éter,

la retrosíntesis sería:

pentil isopropil éter

a

b

a b

+

O

HOX

+X

OH

Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partiría del

isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendría de la reacción entre el 1-pentanol y la mezcla PBr3/SOBr2. La ruta b requiere del 1-pentanol y del 2-cloropropano, el cual, en principio se obtendría a partir de la reacción entre el isopropanol y HCl, sin embargo esta reacción genera productos de eliminación.

Siguiendo la ruta a, la síntesis se efectuaría a partir del 2-propanol con hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcóxido se hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso SN2. Síntesis del pentil isopropil éter: 1ª etapa: ionización del alcohol

HO

NaH, THF

O

+ H2

Na 2ª etapa: formación del 1-cloropentano:

OH PCl3, SOCl2 Cl

3ª etapa: reacción SN2


25

O

pentil isopropil éterCl

+O

THF + NaCl

La síntesis de éteres aromáticos, se obtienen mediante el uso de carbonato de cesio (CsCO3) y ditriflato de cobre (CuOTf)2 en una mezcla de benceno/AcOEt (J. Org. Chem., 55, 6000 (1990).

1.5.3. Síntesis de sulfuros.

La síntesis de sulfuros (R1-S-R2) sigue la misma metodología que la de los éteres, con la ventaja que el protón del tiol (R1-SH) ioniza más fácilmente que el del alcohol (pKa más bajos que los respectivos alcoholes…más ácidos!!) por lo tanto se requiere de bases más débiles (NaOH, KOH) para abstraerlo.

En la síntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga presente que no es posible la otra desconexión C-S. Análisis retrosintético:

Síntesis:


26

Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es el siguiente éter (isopentil bencil éter):

O


De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogió para la síntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un carbocatión relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede generar a productos de eliminación. Síntesis:

Cl

OH NaH

THF

O

TM

85%

O

Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de su carbanión. En este caso no se necesitó del haluro, dado que el respectivo alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatión primario relativamente estable): Análisis retrosintético:


27

Ph O+

C-O

eter Ph OHHO

Síntesis:

Ph O

HO

i. ácido

ii.Ph OH

Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alquílica en lugar de la arílica. Análisis retrosintético:

+

Cl

S

Cl

C-S

sulfuroCl

SCl

Cl

Síntesis:

+

TM

Cl

SHCl

Cl

Cl

S

Cl

EtONaEtOH

Problema No 4. La ciclometicaina (anestésico), presenta varios grupos funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el más reactivo. Análisis retrosintético:


28

Síntesis:

En este caso cuando se trata el ácido p-hidroxibenzoico con la base, se

obtiene el dianión, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anión del carbonato estará “menos disponible” por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina.

capitulo 1 el método de la...

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