Capitulo siete

Patrones de herencia monogénica

• En este capitulo se van a explicar con detalle los patrones característicos de transmisión de los trastornos monogénicos, con insistencia en los mecanismos moleculares y genéticos a través de los cuales las mutaciones en los genes dan lugar a los patrones de herencia recesiva, dominante, ligado al cromosoma X y el mitocondrial.

• Los rasgos monogénicos causados por las mutaciones en los genes del genoma nuclear se denominan a menudo mendelianos debido a que, de la misma forma que los típicos guisantes cultivados que fueron estudiados por Gregor Mendel, aparecen en proporciones fijas entre los descendientes de tipo específicos de emparejamiento

• El número de enfermedades con causa genéticas conocidas y el número de genes cuyas mutaciones pueden causar enfermedad no son iguales debido a que las mutaciones diferentes en un mismo gen pueden dar lugar a enfermedades distintas, y a que las mutaciones en diferentes genes pueden causar enfermedades similares o indistinguibles entré si.

• Así, de los aproximadamente 25,000 genes humanos, alrededor del 8% ya ha sido implicado directamente en enfermedades genéticas del ser humano.

• Es posible que ésta sea una estimación insuficiente.

• Los trastornos monogénicos se observan principalmente en el rango de edad pediátrico, aunque de ninguna manera son cuadro patológicos exclusivos de esta banda de edad; menos del 10% se manifiestan después de la pubertad y tan sólo el 1% lo hace hacia el final del periodo reproductivo.

Panorámica general y conceptos

• Los principios de la genética médica son de fácil comprensión, la dificultad con la terminología puede hacer que inicialmente estos principios parezcan inaccesible.

Variación de los genes

• La variación hereditaria en el genoma representa la piedra angular de la genética humana y médica.

• Un segmento de DNA que ocupa una posición o localización concreta en un cromosoma es un locus para este gen.

• Las variantes alternativas de un gen se denominan alelos. En lo que se refiere a muchos genes, hay un único alelo predominante que aparece en la mayor parte de los individuos y que los especialistas en genética denominan alelo natural o común

• Los alelos variantes se originan a partir de mutaciones que han tenido lugar en el pasado reciente o remoto.

• Si en un grupo de población existe al menos dos alelos relativamente frecuentes en un locus, se dice que este locus presenta polimorfismo.

• Término mutación se utiliza en genética médica en dos sentidos; en ocasiones para indicar un nuevo cambio genético que no se conocía previamente en una familia, y en otras veces simplemente para indicar un alelo mutante que causa una enfermedad.

Genotipo y fenotipo

• Genotipo: es el conjunto de alelos que da lugar a su constitución genética.

• Fenotipo: es la expresión observable de un genotipo con sus características morfológicas, clínicas, celulares y bioquímicas.

• Se considera que el fenotipo indica la presencia o la ausencia de una enfermedad, pero en realidad el fenotipo se puede referir a cualquier manifestación patológica, incluyendo las características que sólo se pueden detectar mediante el análisis de la sangre o el estudio de los tejidos.

• Un trastorno monogénico es el que está determinado principalmente por los alelos localizados en un único locus.

• Cuando una persona posee un par de alelos idénticos en locus codificado en el DNA nuclear, decimos que es homocigota; cuando los alelos son diferentes, decimos que es heterocigota o portador

• El termino de heterocigoto compuesto se utiliza para describir un genotipo en el que están presentes dos alelos mutantes diferentes del mismo gen, más un alelo normal y otro mutante

Árboles genealógicos

• Para establecer el patrón de transmisión, un primer paso habitual es la obtención de información relativa a la historia familiar del pacientes; en resumen de los detalles de esta información queda plasmado en el árbol genealógico, una representación gráfica del árbol familiar en la que se utiliza símbolos estándares

• Los parientes se clasifican en familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos del probando), familiares de segundo grado (abuelos, nietos, tíos y tías, sobrinos y sobrinas y hermanastros), familiares de tercer grado (primos hermanos

• Los especialistas en genética han acuñado el término de capacidad reproductiva para determinar el impacto de un trastorno sobre la reproducción.

• La capacidad reproductiva se define como el número de individuos de la descendencia afectados por el problema y que puede sobrevivir hasta su edad reproductiva, en comparación con un grupo control apropiado.

Herencia mendeliana

• Los patrones que muestran los trastornos monogénicos en los árboles genealógicos dependen principalmente de dos factores:

• A) el hecho de que el fenotipo es dominante ( se expresa solamente cuando uno de un par de cromosoma es portador del alelo mutante y el otro cromosoma presenta un alelo natural en el locus correspondiente) o recesivo ( se expresa solamente cuando ambos cromosomas son portadores de un par de alelos mutantes en un locus)

• Heredar una enfermedad, afección o rasgo depende del tipo de cromosoma afectado (autosómico o cromosoma sexual) y de si el rasgo es dominante o recesivo.

• Herencia dominante quiere decir que un gen anormal de uno de los padres es capaz de causar la enfermedad, aunque el gen paralelo del otro padre sea normal. El gen anormal domina

• Un trastorno autosómico recesivo significa que deben estar presentes dos copias de un gen anormal para que se desarrolle la enfermedad o el rasgo

Probabilidad de heredar un rasgo

• Si uno nace de padres que porten un cambio (mutación) autosómico recesivo, tiene una de cuatro probabilidades de recibir los genes defectuosos de ambos padres y desarrollar la enfermedad. Asimismo, uno tiene un 50% (1 en 2) de probabilidades de heredar un gen anormal, lo cual lo convertiría en portador.

• En otras palabras, si cuatro hijos nacen de una pareja en la que ambos portan el gen, pero que no tienen signos de la enfermedad, la expectativa estadística es como sigue:

•Un hijo nace con dos genes normales (normal) •Dos hijos nacen con un gen normal y otro anormal (portadores, sin la enfermedad) •Un hijo nace con dos genes anormales (en riesgo de presentar la enfermedad)

Herencia dominante

• Tiene lugar cuando un gen anormal de UNO de los padres es capaz de causar la enfermedad, aunque pueda haber un gen compatible proveniente del otro padre que sea normal. El gen anormal domina el resultado del par de genes.

• Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: si el padre porta el gen anormal X, todas sus hijas heredarán la enfermedad y ninguno de sus hijos varones la padecerá. Esto es porque las hijas siempre heredan el cromosoma X de su padre. Si la madre porta el gen anormal X, la mitad de sus hijos (hijas e hijos) heredarán la tendencia a la enfermedad.

• En otras palabras, si hay cuatro hijos (dos varones y dos mujeres) y la madre está afectada (un X anormal y tiene la enfermedad), pero el padre no, la expectativa estadística es de:

•Dos hijos (una mujer y un varón) con la enfermedad •Dos hijos (una mujer y un varón) sin la enfermedad

• Si hay cuatro hijos (dos mujeres y dos varones) y el padre está afectado (un X anormal y tiene la enfermedad), pero la madre no, la expectativa estadística es de:

•Dos niñas con la enfermedad •Dos niños sin la enfermedad

Herencia mendeliana

• B) la localización cromosómica del locus del gen, que puede ser un autosoma ( cromosoma 1 a 22) o un cromosoma sexual ( cromosoma X o Y)

• El patrón de herencia autosómica dominante se da cuando el alelo alterado es dominante sobre el normal y basta una sola copia para que se exprese la enfermedad. Al ser autosómico, el gen se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales, o autosomas, pudiendo afectar con igual probabilidad a hijos e hijas. El alelo alterado se puede haber heredado tanto del padre como de la madre.

La herencia autosómica recesiva se da cuando el alelo alterado es recesivo sobre el normal por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa la enfermedad. Al ser autosómico, el gen se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales, o autosomas, pudiendo afectar con igual probabilidad a hijos e hijas

• Heredar una información, afección o rasgo depende del tipo de cromosoma afectado ( autosómico o cromosoma sexual) y si el rasgo es dominante o recesivo

• Es necesario diferenciar entre los genes que se localizan físicamente en los cromosomas sexuales ( sintenia X o Y) y los genes que muestran una herencia ligada al cromosoma X.

• La mayoría de los loci existentes en el cromosoma X muestran una trasmisión hereditaria ligada este cromosoma debido a que participa en la recombinación meiótica únicamente durante la gametogénesis femenina, cuando existe dos cromosomas X, pero no muestra recombinación con el cromosoma Y durante la gametogénesis masculina.

Herencia autosómica y ligada al cromosoma X

• El hecho de que un gen anómalo esté localizado en un autosoma o aparezca ligado al cromosoma X influye de manera profunda en la expresión clínica de la enfermedad.

• Los trastornos autosómicos afectan por igual a hombres y mujeres.

• Los hombres sólo presentan un cromosoma X, por tanto, son hemocigotos respecto a los genes ligados al cromosoma; los hombres 46,XY nunca serán heterocigotos para alelos localizados de loci localizados en el cromosoma X, mientras que las mujeres pueden ser heterocigotas u homocigotas respecto a los loci ligados al cromosoma X.

Definición

• Heterocigotos: dícese de un individuo en el cual los dos cromosomas de un par llevan en la misma situación dos genes diferentes (ejem: gen normal y gen patológico.

• Homocigoto: dícese de un individuo en el cual los dos cromosomas de un mismo par llevan, en la misma situación dos genes semejantes ( normal o patológicos)

Herencia dominante y recesiva

• Herencia recesiva: fenotipo expresado sólo por los homocigotos y no por los heterocigotos.

• La mayor parte de los trastornos recesivos descritos hasta el momento se debe a mutaciones que reducen o elimina la función del producto del gen, en lo que se denomina mutaciones con

pérdida de la función

Herencia dominante y recesiva

• Herencia dominante: un fenotipo expresado tanto por los homocigotos como por los heterocigotos para un alelo mutante se hereda de manera dominante.

• Los trastornos dominantes aparecen tanto si el alelo normal restante da lugar a la producción normal de un gen

como si no es así.

Herencia dominante y recesiva

• En las enfermedades dominantes puras están afectadas de manera similar los homocigotos y los heterocigotos respecto al alelo mutante.

• Realmente en genética médica los trastornos dominantes puros son escasos o incluso inexistentes.

Herencia dominante y recesiva

• Realmente, en genética médica los trastornos dominantes puros son escasos o incluso inexistentes. En ocasiones tiene lugar la expresión fenotípica de dos alelos diferentes respecto a un locus, en cuyo caso los dos alelos se denominan codominate.

• Ejemplo, bien conocido de expresión codominante es el sistema de grupo sanguíneo ABO

Factores que influyen en los patrones de los árboles genealógicos

• Muchos trastornos genéticos presentan una segregación bien definida en las familias, lo que quiere decir que el fenotipo anómalo se puede diferenciar fácilmente del fenotipo normal.

Factores que influyen en los patrones de los árboles genealógicos

• Sin embargo, en la experiencia clínica algunos trastornos no se expresan en el absoluto en un individuo a pesar de que este individuo presente el mismo genotipo que da lugar a la expresión de la enfermedad en otros miembros de su familia

Factores que influyen en los patrones de los árboles genealógicos

• Hay dos mecanismos bien definidos a través de los cuales se pueden producir estas diferencias en la expresión:

• Penetrancia reducida• Expresividad variable

Factores que influyen en los patrones de los árboles genealógicos

• Penetrancia es la probabilidad de que un gen presente cualquier nivel de expresión fenotípica. Cuando la frecuencia de expresión de un fenotipo es inferior al 100%, decimos que el gen muestra una penetrancia reducida.

• Penetrancia es un concepto de todo o nada.

penetrancia

• Proporción de individuos portadores de un genotipo que muestran el fenotipo esperado, en unas condiciones ambientales concretas. Es decir la relación entre el número de individuos que presentan una enfermedad con el número de individuos que deberían presentarla conforme a su genotipo.

• Expresividad es la gravedad de la expresión del fenotipo en individuos que presentan el mismo genotipo causante de la enfermedad.

• Cuando la gravedad de la enfermedad difiere en las personas que poseen el mismo genotipo, decimos que el fenotipo muestra una expresión variable.

Edad de inicio

• Los trastornos genéticos pueden aparecer en cualquier época de la vida de un individuo, desde las fases tempranas del desarrollo intrauterino hasta los años posteriores a la pérdida de la capacidad reproductiva.

• Hay que tener en cuenta que un trastorno genético está determinado por los genes, mientras que el trastorno congénito es simplemente aquel que se detecta en el momento del nacimiento y que puede tener o no causa genética.

Otros factores que influyen en los patrones de los árboles genealógicos

• Los trastornos monogénicos se pueden clasificar fácilmente como autosómicos o ligados al cromosoma X, y como dominante o recesivo, el patrón hereditario de un árbol genealógico individual puede estar oscurecida por algunos otros factores que dificultan la interpretación de la forma de transmisión hereditaria

• Las dificultades diagnósticas pueden ser debidas a una penetrancia reducida o a una expresividad variable de la enfermedad; a la posibilidad de que haya otros genes y factores ambientales que influyen en la expresión genética; al hecho de que los individuos con ciertos fenotipos no sobreviven hasta el momento del nacimiento; a la inexistencia de información precisa respecto a la presencia del trastorno en los familiares.

Correlación entre genotipo y fenotipo

• Un componente importante de la genética médica es la identificación y caracterización de los genotipos responsables de los fenotipos concretos en la enfermedad.

• Es importante no adoptar un punto de vista demasiado simplista respecto a la relación existente entre las mutaciones monogénicas y los fenotipos de la enfermedad.

• Heterogeneidad genética puede ser el resultados de la presencia de mutaciones diferentes en el mismo locus(heterogeneidad alelica) de mutaciones en loci diferentes (heterogeneidad de locus) o ambas posibilidades

Heterogeneidad alélica

• Definición: es una población puede haber varios alelos mutantes diferentes en un locus. En un individuo, el mismo o similar fenotipo puede ser causado por diferentes alelos mutantes más que por alelos idénticos del mismo locus.

• Es una causa importante de la variación clínica. Muchos loci poseen más de un alelo mutante; de hecho, en un locus dado puede haber varias mutaciones o mutaciones múltiples.

• En ocasiones, estas diferentes mutaciones dan lugar a trastornos diferentes correspondientes al mismo locus dan lugar a un fenotipo similar pero con espectro de gravedad.

Heterogeneidad de locus

• Definición: producción de fenotipo idéntico por mutaciones en dos o más loci diferentes

• El análisis del árbol genealógico como evaluación única ha sido suficiente para demostrar la heterogeneidad de locus.

Heterogeneidad fenotípica

• Las mutaciones diferentes en un mismo gen pueden dar lugar en ocasiones a fenotipos sorprendentemente diferentes.

• Por ejemplo, algunas mutaciones con pérdida de función en el gen RET, que codifica un receptor tipo tirosincinasa, pueden dar lugar a una falta de desarrollo de los ganglios nerviosos colónicos que se trasmiten de manera dominante, con aparición de un trastorno de motilidad colónica y de un estreñimiento crónico grave ( enfermedad de Hirschsprung)

Herencia autosómica recesiva

• Las enfermedades autosómicas recesivas solamente afectan a los homocigotos y a los heterocigotos compuestos, que son personas con alelos mutantes y que no presentan ningún alelo normal, debido a que en estas enfermedades una copia del gen normal puede compensar el alelo mutante e impedir la aparición del proceso patológico.

Herencia autosómica recesiva

• Hay tres tipos de emparejamiento que puede hacer que los descendientes sean homocigotos y sufran una enfermedad autosómica recesiva. El alelo recesivo mutante se indica con el Símbolo R y el alelo dominante normal con el símbolo de r.

EmparejamientoDescendientes

Riesgo de enfermedad

Portador con portador, R/r x R/r

¼ R/R, ½ r/R, ¼ r/r 3/ 4 no afectados¼ afectados

Portador con afectado, R/r x r/r

½ R/r , ½ r/r ½ no afectados1/2 afectados

Afectado con afectador/r x r/r

r/r solamente Todos afectados

Herencia autosómica recesivaEmparejamiento Descendientes Riesgo de enfermedad

Portador con portador,R/r x R/r

¼ R/R, ½ R/r, ¼ r/r ¾ no afectados,¼ afectados

Portador con afectadoR/r x r/r

½ R/r, ½ r/r ½ no afectado½ afectado

Afectado con afectado,r/r x r/r

r/r solamente Todos afectados

Trastorno influido por el sexo

• Dado que los hombres y las mujeres presentan la misma dotación de autosomas, los trastornos autosómicos recesivos muestran generalmente la misma frecuencia e intensidad en hombres y mujeres.

Trastorno influido por el sexo

• Algunos fenotipos autosómicos recesivos están influidos por el sexo, lo que quiere decir que se expresan en ambos sexos pero con frecuencia o gravedad distinta

Frecuencia génica y frecuencia de portador

• Los alelos mutantes responsables de un trastorno recesivo son generalmente poco frecuente, de manera que la mayor parte de las personas no presentan siquiera una copia del alelo mutante

Consanguinidad

• Se define arbitrariamente como el emparejamiento de individuos que muestran entre sí una relación genética más estrecha que la existen entre los primos segundos

Consanguinidad

• En los que se refiere a los matrimonios entre primos hermanos, los riesgos absolutos de que los descendientes tengan problemas es de 3-5%, es decir, aproximadamente el doble del riego global básico del 2-3 % que se presentan los hijos de parejas que no muestran consanguinidad.

Consanguinidad

• La consanguinidad a nivel de primos terceros o de familiares más remotos no se consideran genéticamente significativa y en estos casos el aumento en el riesgo de alteraciones en la descendencia es despreciable

Consanguinidad

• La consanguinidad no es la explicación más habitual de un rasgo autosómico recesivo. El emparejamiento de personas genéticamente no relacionadas que son portadoras por azar explica la mayor parte de los casos de enfermedad autosómica recesivas, especialmente si el rasgo recesivo presenta una frecuencia elevada en la población.

Determinación de la consanguinidad

• La determinación de la consanguinidad es relevante en genética médica debido a que el riesgo de que un niño sea homocigoto respecto a un alelo recesivo infrecuente es proporcional al grado de relación genética existente entre sus padres

Determinación de la consanguinidad

• Se determina mediante el coeficiente de endogamia (F), que indica la probabilidad de que un homocigoto haya recibido los dos alelos correspondientes a un locus a través de un mismo antepasado, también es la proporción de loci respecto a los cuales una persona es homocigota para un alelo procedente del mismo antepasado, una situación denominada identidad por ascendencia

Endogamia

• Está estrechamente relacionada con la consanguinidad.

• Este concepto describe la situación en la que los individuos pertenecientes a una población de tamaño pequeño tienden a seleccionar a sus parejas en la mismo población, debido a razones culturales, geográficas o religiosas.

Endogamia

• En esta situación, los padres podrían no estar genéticamente relacionados y, a pesar de ello, tener un antecesor común en las generaciones anteriores.

• De la misma manera que ocurre en la consanguinidad, la endogamia incrementa las posibilidades de que los individuos sean homocigotos para un alelo heredado a partir de un antecesor común

Herencia ligado al cromosoma X

• Los cromosomas X e Y, que son los responsables de la determinación sexual, se distribuye de manera desigual a los hombres y a las mujeres en las familias.

• Por esta razón los fenotipos determinados por los genes localizados en el cromosoma X muestran una distribución sexual y un patrón de herencia característicos que generalmente permite su identificación con facilidad.

• se considera que hay aproximadamente 1,100 genes localizados en el cromosoma X, de los cuales sabemos en la actualidad que alrededor del el 40% se asocia a fenotipos de enfermedad.

• Dado que los individuos de sexo masculino sólo poseen un cromosoma X, mientras que los de sexo femenino poseen dos, sólo hay dos posibles fenotipos en los hombres y tres posibles fenotipos en las mujeres, en lo que refiere a un alelo mutante en un locus del cromosoma X.

• Un persona de sexo masculino con un alelo mutante en un locus de cromosoma X es homocigoto para dicho alelo, mientras que los personas sexo femenino puede ser homocigoto para el alelo natural o mutante, o bien puede ser heterocigoto.

Inactivación del cromosoma X, compensación de dosis y expresión de genes ligados al cromosoma

X• La inactivación del cromosoma X es un

proceso fisiológico normal en el que uno de los cromosomas X queda prácticamente inactivo en las células somáticas de las mujeres normales, lo que se equipara en ambos sexos la expresión de la mayor parte de los genes del cromosoma X.

• Según el patrón de inactivación aleatoria del cromosoma X en el conjunto de estos dos cromosomas, dos heterocigotos de sexo femenino respecto a una enfermedad ligada al cromosoma X puede presentar manifestaciones clínicas muy diferentes debido a que es distinta a la proporción de células portadoras del alelo mutante en el cromosoma X activo en cada tejido

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

• La herencia de los fenotipos recesivos ligados al cromosoma X sigue un patrón bien definido y fácilmente reconocible.

• Una mutación recesiva ligada a X se expresa característicamente de manera fenotípica en todos los individuos de sexo masculino que la reciben, y solamente en los de sexo femenino que son homocigotos para la mutación

• En consecuencia, los trastornos recesivos ligados a X generalmente afectan sólo a los individuos de sexo masculino y no se suele observar en los del sexo femenino.

• Ejemplo: la hemofilia A es una enfermedad clásica que se trasmite de manera recesiva ligada al cromosoma X y en lo que tiene lugar una disminución de la coagulación normal debido a la deficiencia del factor VIII, una proteína de la secuencia de la coagulación

Herencia dominante ligada al cromosoma X

• La herencia dominante ligada a X se puede diferenciar fácilmente de la herencia dominante autosómica debido a la inexistencia de transmisión entre individuos de sexo masculino

Características de la herencia dominate ligada X

• Los hombres afectados con parejas normales no tienen hijos afectados ni hijas normales.

• Los hijos de ambos sexos de los portadores presentan un riesgo del 50% de heredar el fenotipo. El patrón genealógico es similar al que se observa en la herencia autosómica dominante.

• La frecuencia de mujeres afectadas es aproximadamente doble de la correspondiente a los hombres afectados, pero las mujeres afectadas muestran característicamente una expresión más leve del fenotipo

Herencia seudoautosómica

• Se describe el patrón de herencia de los genes localizados en la región seudoautosomica de los cromosomas X e Y, que se intercambian de manera regular entre los cromosomas sexuales

Mosaicismo

• Consiste en la presencia en un individuo o un tejido de al menos dos líneas celulares que son genéticamente diferentes pero que proceden de un único cigoto

• El Mosaicismo respecto a alteraciones numéricas o estructurales de los cromosomas es un fenómeno clínicamente importante y sabemos que las mutación somática es un elemento contribuyente importante en muchos tipos de cáncer

• Teóricamente, la población de células portadoras de una mutación en un individuo con mosaicismo podría estar presente en algunos tejidos del cuerpo, pero no en los gametos (mosaicismo somático puro), podría estar limitada al linaje de células de los gametos sin afectación de otro tipo de células (mosaicismo de la línea germinal puro) o podría estar presente tanto en las células somáticas como en las de la línea germinal, según el momento en el que se produce la mutación en el desarrollo embriológico.

Mosaicismo somático

• Una mutación que altera la morfogénesis y que aparece durante el desarrollo embrionario se podría manifestar en forma de una alteración segmentaria o parcheada, según la etapa en la que se produjo la mutación y según las células somáticas en las que se originó

Mosaicismo en las células germinales

• Se ha quedado bien documentado en hasta 6% de las formas graves y letales de la osteogénesis imperfecta autosómica dominante, en la que las mutaciones en los genes del colágeno tipo I dan lugar a un colágeno anómalo con huesos quebradizos y fracturas frecuentes.

Impronta genómica en los árboles genealógicos

• Según las leyes de Mendel de la herencia, un alelo mutante de ungen autosómico tiene las mismas posibilidades de ser transmitido a partir de cualquiera de los progenitores y hacia una descendencia de cualquier sexo; así mismo, una mujer puede transmitir igualmente un gen mutado ligado a X a un hijo de cualquier sexo

• La impronta genómica puede dar lugar a patrones de herencia extraña en los árboles genealógicos, tal como demuestra claramente una enfermedad infrecuente denomina osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO)

• Los alelos de los genes de la región seudoautosómica pueden presentar transmisión entre individuos de sexo masculino, debido a que pueden pasar del cromosoma X al cromosoma Y durante la gametogénesis masculina y, después ser trasmitido desde un progenitor a sus descendientes de sexo masculino