Candidiasis Invasivas

Liliana.clara@hospitalitaliano.org.ar ,

Candidiasis invasoraCandidemias

• Hemocultivos por cualquier sistema.

• Detección más rápida por métodos automatizados*: – 84% en 48 h y – 92% en 72 h– Ca y Ct 1° día – Cp 2° – Cg más lento

*Datos estudios multicéntricos. Red Micología GCBA 2005-12. **Nucci et al. Epidemiology of candidemia in Latin America. PloS One 2013

Epidemiologia Candidemia LA Latinoamerica 2009 /10

Epidemiologia Candidemia LA Latinoamerica 2009 /10• Candidemias 672 episodios 56% Adultos

• Inci 1.1 1000/ adm

• Tto < 2 días 85.4 %

• TTO Primario % Fluco 65.8 % AmB 24 %

Resistencia : 6.5 % C G Fluco 3% , CLSI

• **Nucci et al. Epidemiology of candidemia in Latin America. PloS One 2013

Candidemias Candidemias

• Sobrevida a 30 dias

• Adultos M 37.7%

• Neo 59.7 %

• Adultos 61.9 %

• Ninos 73.7%

• Sobrevida a 30 dias

• Adultos M 37.7%

• Neo 59.7 %

• Adultos 61.9 %

• Ninos 73.7%

• Tto AmB

• Adultos M 10%

• Neo 54.9 %

• Adultos 14 %

• Ninos 32.8 %

• Tto AmB

• Adultos M 10%

• Neo 54.9 %

• Adultos 14 %

• Ninos 32.8 %

Candida spp: especies más frecuentes en Argentina (n=420)

•C. parapsilosis (26.0%)•C. tropicalis (15.4%) •C. albicans (38.4%)•C. glabrata (4.3%)•C. pelliculosa - C. guilliermondii (1.5%)•C. dubliniensis (0.9%)•C. lusitaniae - C. viswanathii (0.6%)•C. krusei - C. haemulonii (0.4%)•C. insconspicua - C. fermentati –C. fermentati – C. insconspicua - C. kefyr (0.2%)

Rev Arg Microbiol 2011;43(3):176-185

80 %

Candidiasis

• Alta Índice de sospecha (50% HC positivos)• Falta de dx temprano• Fondo de Ojo• Mortalidad atribuible 25-40%

RELACIONADA AL RETRASO DEL INICIO DE TTO • < 12 horas 15 %• 12-24 hs , 24-48 hs y >48 hs 35 al 41%

• Dificultades del tto habitual:– Resistencia e interacciones con azoles– Eventos adversos (IR con anfotericina)

Morrell Antimicrob Agent Chemother. 2005;49:3640-5 Morrell Antimicrob Agent Chemother. 2005;49:3640-5 Garey KW, et al. CID. 2006; 43:25-31Garey KW, et al. CID. 2006; 43:25-31

Candidiasis :Examen clínico

Candidemia Persitente :Mortalidad , Focos metastáticos, C tropicalis Eco TE Siempre ?Positivo > 72 hs hemocultivo?Neutropenico > 7 dias ImágenesF ojo semanal Duración TTO 14 dias del primer hemo negativo

Candidiasis diseminada

Slide 9

Factores PredisponentesCandidiasis

• Neutropenia (más Tx alogénico MO temprano o GVHD)• Quimioterapia ( ↑LMA o MD)• Uso de ATB amplio espectro• Catéteres venosos centrales• Hemodiálisis o IRenal• APACHE elevado ARM • Cirugía previa (GI )• Colonización por Candida • Ancianos- DBT• Trasplante – Inmunosupresion• Internación UTI >7días

Glockner. Eur J Med Res. 2011. 16:167-79

Candidemia asociada a catéter

• Incidencia:– con nutrición parenteral: 1.5% - 2.5%– sin nutrición parenteral: 1.2 %

• Diagnóstico:– técnica de Maki: sin correlación con recuento

• Candidemia / Inmunosupresion

Garey Clin Infect Dis 2006; 43:25–31

• 224 pacientes con shock septico x Candida

• Tratamiento y control de la fuente en las 1ras 24h: Mortalidad 53% vs 97% (P=<0,001)

• Retraso de tratamiento OR 33.7

• Falta de control de la fuente: OR 77.4

Retraso en inicio de tratamiento en pacientes con shock séptico aumenta la mortalidad.

Kollef M, y col. CID. 2012;54:1739-46.

Mortalidad en CandidemiasMortalidad en Candidemias

Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 309-317.

1890 casos de infecciones del torrente sanguíneo por Candida (Estados Unidos; 1995-2002)1890 casos de infecciones del torrente sanguíneo por Candida (Estados Unidos; 1995-2002)

Tasa

cru

da d

e m

ort

ali

dad

(%

)

C. albicans

53.8%

C. albicans

53.8%

C. glabrata

18.5%

C. glabrata

18.5%

C. parapsilosis

11,4

C. tropicalis

11.1%

C. krusei

2,4%

C. krusei

2,4%

37

50

28

43

59

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

C. glabrata• Fluconazol

– 50%: S-DD (altas dosis/ concentraciones necesarias)• Amphotericin B

– C. glabrata es diferente

0%

30%

60%

0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1Amphotericin B MIC

Candida albicansCandida glabrata

Rex JR, www.doctorfungus.com

Score de candida al lado de la cama EPCAN

Cohorte prospectiva multicéntrica (73 UTI)*• Cirugía al ingreso (1 punto)• Sepsis severa (2 puntos)• Colonización Multifocal (1 punto)• Alimentación Parenteral (1 punto)

>2.5 (riesgo 7.75, IC > 4.7 a 12.6)

* Vigilancia prospectiva N 1765 - EspañaCCMed 2006:730-736 EPSCAN

CANDIDIASIS EN TERAPIA INTENSIVA

Pacientes en riesgo (Score candida >2.5)* +

Fiebre sin respuesta a ATB+

Falla 1 parénquima:

Cultivo/s micológicos β dGlucan (PI)

*CCMed2006:730-736 EPCAN

Caso clínico 1• Paciente de 64 años que fue operado de un Ca de colon, luego fue re-intervenido por

dehiscencia de anastomosis. Como consecuencia de ello presentó peritonitis y bacteriemia por K.pneumoniae y sepsis que lo llevó a UTI. Hace 10 días internado en esa unidad, inicialmente mejora del cuadro de sepsis y comienza nuevamente con Fº, deterioro de la función renal, aumento de FAL, sin un foco clínico evidente

• Paciente de 64 años que fue operado de un Ca de colon, luego fue re-intervenido por dehiscencia de anastomosis. Como consecuencia de ello presentó peritonitis y bacteriemia por K.pneumoniae y sepsis que lo llevó a UTI. Hace 10 días internado en esa unidad, inicialmente mejora del cuadro de sepsis y comienza nuevamente con Fº, deterioro de la función renal, aumento de FAL, sin un foco clínico evidente

Se tomaron hemocultivos, se extrajo el catéter y se envió la punta a cultivo. Todo fue negativo

¿Qué droga utilizaría para el tratamiento?

• “No hay un solo camino hacia la verdad en el campo de la medicina, porque la ciencia y el arte

• de la medicina están en un cambio continuo, • pudiendo estar los datos publicados ya obsoletos • en ese momento y su interpretación sesgada de • manera involuntaria”.• Guias ESCIMID 2012

,

CANDIDEMIA UTIII

Hemocultivos (+) c/catéter : Extraer ?+ TTO ? s/catéter :TTO SIEMPRE

Identificar especie ( s/tubo germinativo) C Glabrata

Incid: 2.2 % (881 Bacteriemias no repetidas/sin contaminantes HIBA-2006 )

CID 2004;38:161-89

CANDIDIASIS INVASIVA

CANDIDIASIS INVASIVA• Sonda Vesical: Si Retirar sonda y recultivar No Descartar obstrucción

• Tratamiento :Fluconazol

• Únicas drogas que concentran en orina Fluconazol y Flucitosina : > 50 %

CID 2006;43 Suppl: 1 S28

Azole Spectrum of Activity vs. Candida species

Fluconazole ITRA VORI

C. albicans S S S

C. glabrata SDD-R SDD-R S-I

C. parapsilosis S S S

C. tropicalis S S S

C. krusei R SDD-R S-I

C. lusitaniae S S S

Adjusted clinical breakpoints for should be more sensitive for detecting emerging resistance among Candida species and provide consistency with EUCAST clinical breakpoints.

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis: S ≤ 2 mg/LC. Glabrata y krusei: RESISTENTE

Interpretación de los puntos de corte (CLSI)

Pared celular fúngica manoproteinas

1,6glucanos

1,3

ergosterol

1,3 glucansyntetasa

MembranaCelular

Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

Antifúngicos

AzolesAzoles

Polienos

Equinocandinas

Polienos

Fluconazol

• Mec. de acción: (-) CytP450 fúngica, (-) de demetilación de C14, (-) biosíntesis de ergosterol

• Administración: oral o EV• Farmacocinética:

– absorción:• concentraciones luego de administración oral o EV • biodisponibilidad: > 80%

– distribución:• concentración en tejidos y fluidos corporales (LCR: 50% a

100% de concentraciones plasmáticas)– eliminación:

• renal (filtración glomerular): 80%

Triazoles Fungistáticos

Disponib Orina LCR H.V IR

Fluconazol O/IV + + + A.DItraconazol O + + +Voriconazol O/IV + + oral +Posaconazol O +?

Lipp H.Mycoses 2008;51(suppl 1):7-18 Int J Antimicrob Agents 2006;27:274-284

Fluconazol

• Mec. de acción: (-) CytP450 fúngica, (-) de demetilación de C14, (-) biosíntesis de ergosterol

• Administración: oral o EV• Farmacocinética:

– absorción:• concentraciones luego de administración oral o EV • biodisponibilidad: > 80%

– distribución:• concentración en tejidos y fluidos corporales (LCR: 50% a

100% de concentraciones plasmáticas)– eliminación:

• renal (filtración glomerular): 80%

Anfotericina

• Aumenta permeabilidad de membrana • Fungicida• Endovenosa

• De elección en embarazo • Resistencia C lusitaniae y C beigelii (CIM ≥ 1

ug/ml)• Aumento CIM C. krusei y glabrata

Pappas et al. Clin Infect Dis ; 2009 ; 42:503 -35

Rex. Mandell. Chapter 40 2011

Liposomas

• Bicapa de fosfolípidos de una o varias capas• Porción hidrofílica e hidrofóbica• Anfotericina B en bicapa• Suero:

– HDL remueve bicapa– Opsoninas presentan liposomas a SRE,

liposomas destruidos por fosfolipasas liberan Anfotericina B

• Cuanto mas pequeños mayor vida media• Se concentran en SRE

• La mayoría de la población pediátrica puede recibir Anfotericina B con correcta prescripción de expansión salina previa

• Aquellos que reciben drogas nefrotóxicas si es preferible Anfotericina liposomal

• No hay suficientes datos que sostengan mayor eficacia de Anfotericina liposomal (excepto en Aspergilosis)

Equinocandinas

• Caspofungina Cancidas ®

• Anidulafungina Ecalta ®

• Micafungina

• Inhiben síntesis 1,3-beta-D-glucano • Fungicida (incluye Candida spp. R fluco)• Exclusiva ev, 1-2hs

EQUINOCANDINAS: LO BUENO

• Activas contra Candida y( Aspergilus)• Poca toxicidad: no toxicidad renal, leve

hepática• No interacción con drogas que se metabolizan

por el citocromo P450• No resistencia cruzada con azoles ni polienos• Activas contra especies de Candida

resistentes a azoles• Actividad en biofilms

Denning JAC 49:889-91, 2002

Candidiasis Invasiva:Impacto de Tratamiento

• Revision CI eventos individuales(?) TRC• Base Datos y Preguntas (• Datos : N:1915 Mortalidad 31 %• Mal Pronostico : Apache/Edad /Inmunosupresion / • C tropicalis• Mejoran sobrevida ↓10 %: Extraccion Cateter (p0.0001y

Tratamiento Equinocandinas p0.02 -IC : ok

• Andes CID2012;54 :11

• El 72% de las candidemias están relacionadas a Vías centrales y a UCI.

• NPT es un factor de riesgo por contenido de glucosa.

• Formación de biofilm: C. tropicalis (71%), glabrata, albicans y parapsilosis (22%)

• Equinocandinas tienen actividad contra el biofilm.

• La presencia de biofilm se asocia menor sobrevida (p<0.001)

Biofilm y Caspofungina

Tumbarello M. J Clin Microbiol 2007. 45(6): 1843-50.Fiori B. AAC 2011. 55(6): 3031- 35

Micafungina

• Efectivo en esofagitis por Candida en HIV + (doble ciego vs fluco).

• Efectivo en aspergilosis o candidiasis de reciente dx o refractarias (estudios no ciegos).

• Administración EV cada 24 hs.• Dosis: 50 mg (C.albicans), 100 mg (Candida no albicans).• Mejores resultados que FLU en profilaxis en TCPP.• Activa en biofilms de Candida albicans, C.dubliniensis,

C.glabrata, C.krusei• EA: diarrea, hiperbilirrubinemia, nauseas.• Aprobada (FDA) para esofagitis por Candida (150 mg) y

profilaxis en NTP (50 mg).

Jarvis B. Drugs 2004;64:969-82Chandrasekar PH. Clin Infect Dis 2006;42:1171-8

Pastor FJ. Rev Iberoam Micol 2009;26:42-48

EQUINOCANDINAS: LO MALO

• Espectro limitado• Solo EV• Fungistática vs. Aspergillus• No se sabe eficacia en meningitis,

osteomielitis, & endocarditis

VORICONAZOL:LO BUENO

• Vía IV /Oral

• Activo contra levaduras y asperguillus*

• Buena disponibilidad oral (ayunas)

• No nefrotóxico (<5% exc Renal)

• *Sens Int Cand glabrata y krusei

VORICONAZOL: LO MALO

• Gran Variabilidad en metabolismo (genet)

• Contraindicación con anticonvulsivantes-rifampicina,Sirolimus,Efavirenz

• Ajuste de Dosis con CYA Omep;ACO

• Necrosis hepática < 5%

• Ciclodextrina IV No dar <50 ml /clearance

Cambio a Azoles• Reducción de costos• Evita cambio de epidemiología y selección de cepas R

a equinocandinas• Requisitos:

– Mejoría clínica– Resolución fiebre– HC negativos (periodicos)– Sensibilidad (C. glabrata)– Adecuada función GI

• Tratamiento IV mínimo requerido: 10d (en estudios) y 3-5d (IDSA)

CANDIDEMIAS

C albicans C glabrata C Krusei C parapsilosisHemod: OkNo Neutropenia No Azoles Sepsis

TTO Fluco / SI Equinocandinas / Fluco Anfo B (Lipidicas?) Anfo Lip (No caspo) AI CIII

Slavin M Int med 2004; 34;192-200Fluckiger U Swiss med Wkly 2006;136:447-63

Tratamiento empírico inicial en neutropenia

• En grupos alto riesgo: leucemias agudas y TCH

• Luego de 5 a 7 días de fiebre con ATB

• Esta intervención disminuyó la morbimortalidad

• Está dirigido a la Candidiasis, salvo marcadores de infección por hongos filamentosos

Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl 7): 53 - 67

Equinocandina Enfermedad severa - UCI Exposición a azoles >10d Candinas son fungicidas Azoles son fungistáticos El clearence es más rápidocon candinas Los hemocultivos nega_tivizan antes con Candinas

Guías IDSA 2009 – CandidemiaNo neutropénicos

Pappas, CID 2009; 48: 503

Reboli A. BMC Inf Dis 2011; 11: 261

ECIL 2009

Maertens J, BMT, 2011..

ESCMID 2011

Guías ESCMID 2012 (OH – TCH)

• Caspofungina 70/50 mg/d AI• ANFO –Liposomal 3 mg/k/d AI• ANFO – Complejo lipídico 5 mg/k/d CI• Fluconazol 400 mg/d * DII• Itraconazol 2.5 mg/k * BI• Voriconazol 200 mg/12 hs BI• Micafungina 100 mg/d BII • Anidulafungina * NR

* No hay datos en TCH y OH

CASPOFUNGINA IGUAL EFECTIVIDAD QUE ANFOTERICINA LIPOSOMAL Y CON MEJOR TOLERANCIA/SEGURIDAD

Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl 7): 53 - 67

AJUSTE /I RENAL/HEPATICA

Polienos Fluco Vor CaspoHepática No No Si Si

Renal No Si Si No

CID 2006:43 (sdup1) 528-533

Dosis y CostosAnfotericina

DrogaDroga DosisDosis Costo x DíaCosto x Día

Anfotericina Anfotericina DesoxicolatoDesoxicolato

0.5-0.7 mg/kg0.5-0.7 mg/kg $ 160$ 160

Complejos Complejos Lipídicos Lipídicos (Abelcet®)(Abelcet®)

5mg/kg5mg/kg $ 17034$ 17034

Liposomal Liposomal (Ambisome®)(Ambisome®)

3-mg/kg3-mg/kg $ 16064$ 16064

Deray. J Antimicrob Chemother 2002; 49:37.41 Walsh. Clin Infect Dis 1998; 26:1383–96.

CostosTriazoles

DrogaDroga Costo x DíaCosto x Día

Fluconazol IVFluconazol IV

VO VO

400 mg: $ 600400 mg: $ 600

200mg 140200mg 140

Voriconazol IVVoriconazol IV

VOVO

400 mg: $ 400 mg: $ 4575045750

$ 2600$ 2600

PosaconazolPosaconazol 800 mg/d: $ 4800800 mg/d: $ 4800

Prof $4000Prof $4000

COSTO COMPARATIVO DE ANTIFUNGICOS

DOSIS DIARIAS

Anfotericina B: 1 (160) $)

Fluconazol parenteral 2 veces mas (286)

Caspofungina 29 veces más (4655) Anidulafungina 26 veces 1816)

Voriconazol 27 veces mas(4324) oral :738 Posa conazol 4864 /dia

Anfotericina ABLC o liposomal: 90veces más

HIBA 2008 PPPHg

Profilaxis de Candidiasis• En TCPP: FLU (400mg/d), POS (200 mg c/8hs) y MCF

(100mg/d)• En pacientes con NTP prolongadas: FLU (400 mg/d), POS

(200 mg c/8hs), CASP (50 mg/d) o ITRA (200 mg c/12 hs)• En TOS (hígado, páncreas, intestino delgado):

– FLU: 200 a 400 mg/d– ANFBLip: 1 a 2 mg/kg/d

• En pacientes adultos postquirúrgicos o de alto riesgo en UCIs con alta incidencia de candidiasis ↑2 % :– FLU: 400 mg/d

J Infect Dis. 1995;171:1545-1552N Engl J Med. 1992;326:845-851Clin Infect Dis. 2009;48:503-535Clin Infect Dis 2009; 48:503–35

“El amor entra por los ojosy las infecciones por las manos”

Dra. Liliana Clara HIBAE-mail: liliana.clara@hospitalitaliano.org.ar

Anfotericina lipidicas

• >dosis con < efectos adversos ECIL Anfo B contraindicada en asperguillosis

• Preferencia x ergosterol 10 a 1 • ABCL <relac lip 7anfo• Tamño >• AUC <• >i renal• Vd • Vida media >

CandidemiaCandidemia TratamientoTratamiento

Primera elecciónPrimera elección AlternativoAlternativo

Trat definitivoTrat definitivo

No neutropénicos No neutropénicos

NeutropénicosNeutropénicos

FluconazolFluconazol

EquinocandinasEquinocandinas

AIAI

LAMB lLAMB l

VoriconazolVoriconazol

AIAI

EquinocandinasEquinocandinas

LAMBLAMB

AIIAII

FluconazolFluconazol

VoriconazolVoriconazol

BIIIBIII

Trat empíricoTrat empírico

No neutropénicosNo neutropénicos

NeutropénicoNeutropénico

EquinocandinaEquinocandina

FluconazolFluconazol

BIIIBIII

LAMBLAMB

DAMBDAMB

BIIIBIII

LAMB AILAMB AI

Equinocandinas Equinocandinas AI AI

Voriconazol BIVoriconazol BI

FluconazolFluconazol

ItraconazolItraconazol

BIBI

Pappas. CID 2009:48 503-35

Anfo lipidicas

Fluconazole Prophylaxis Prevents Intra-abdominal Candidiasis in High-risk Surgical Patients

Slide 67Crit Care Med 1999, 27:1066-1070

Candida spp: cuando hacer estudios de sensibilidad?

• Opinión de expertos:– En forma rutinaria: para FLU frente a cepas de C.

glabrata – Otras especies:

–si falla al tratamiento–Sospecha de R a azólicos

– C.albicans es usualmente S a FLU por lo que no es necesario hacer estudio de sensibilidad en forma rutinaria

Clin Infect Dis 2009; 48:503–35

Patogénesis de candidiasis

Endógena (principal mecanismo):• 1) Colonización o infección local• 2) Deterioro de integridad de mucosa intestinal• (isquemia, malnutrición, trauma, hipotensión,

corticoides)• 3) Penetración de seudohifas• 4) Candidemia

Exógena:• Asociada a NPT • Manos del personal (C. parapsilosis mas frecuente)• Candida spp sobrevive en sup. inanimadas hasta 1 hora

CIM y Triazoles en Candidemia

– Identificar Candida a nivel de especie es útil: > 95% de C.albicans son sensibles a Fluconazol

– C. tropicalis, C. parapsilosis: mayoría sensibles a fluconazol– C. krusei: absolutamente resistente a FLU, se puede utilizar

otro triazólico, especialmente voriconazol • C. glabrata: común en Europa y USA, especialmente

donde FLU es muy utilizado • Resistencia 25–50%, dependiendo de definición