Introducción

Los adenocarcinomas ováricos son tumores quimiosensibles.La quimioterapia ocupa un lugar importante en su tratamien-to tanto más cuanto que la mayoría de las veces el diagnósticose establece en un estadio avanzado de la enfermedad. A pesarde los progresos realizados, el pronóstico sigue siendo desfa-vorable, aunque la supervivencia a los 5 años (considerandotodos los estadios) tiene tendencia a aumentar: del 30,9 % en elperíodo 1979-1981 (8 082 pacientes) pasa al 39 % en el período1987-1989 (7 509 pacientes) [35].

Factores pronósticos [8, 42]

Es importante tenerlos en cuenta en las decisiones terapéuti-cas, en la lectura crítica de los datos de la literatura, en lacomparación de los resultados publicados por diferentesequipos y en el diseño de los ensayos aleatorizados.

FACTORES PRONÓSTICOS INDEPENDIENTES RECONOCIDOS

— Volumen del residuo tumoral después de la primeraintervención quirúrgica: es uno de los factores pronósticosmás importantes en los estadios avanzados. Muchos autores

han diferenciado dos grupos en función del diámetro mayordel residuo tumoral: superior o inferior a 2 cm. También seha utilizado el límite de 1 cm. El volumen del residuo com-bina las características del tumor y la calidad de la cirugía deexéresis inicial [24]. La tendencia actual es diferenciar las ciru-gías óptimas (residuos nulos o microscópicos) y las cirugíassubóptimas (residuos macroscópicos) [8].— Grado de diferenciación celular (grado histológico) deltumor: se tiene en cuenta sobre todo en el tratamiento de losestadios I y II.— Estadio de extensión tumoral según la clasificación de laFederación Internacional de Ginecología y Oncología (FIGO)(la más utilizada). Las tasas de supervivencia a los 5 años sondel 83 % para los estadios IA, del 65 % para los estadios IIA,del 23 % para los estadios III y del 14 % para los estadios IV [35].La determinación del estadio (sobre todo para los estadioslimitados) requiere una cirugía completa y bien codificada.

OTROS FACTORES

Su valor pronóstico no se ha confirmado en todos los estu-dios o no es independiente. No obstante, estos factores sue-len tenerse en cuenta en las decisiones terapéuticas. Se tratadel estado general y de la edad de la paciente, así como deltipo histológico del tumor (para algunos autores los tumoresde células claras tienen peor pronóstico).La influencia de estos factores pronósticos en la decisiónterapéutica depende del estadio de extensión de la enferme-dad (cf Indicaciones de la quimioterapia). Deben tenerse encuenta por otra parte en las estratificaciones de los ensayosclínicos aleatorizados.

E – 630-J-10En

cycl

opéd

ie M

édic

o-C

hiru

rgic

ale

– E

–63

0-J-

10

Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea de los adenocarcinomas ováricos

C LhomméP Pautier

Resumen. – La quimioterapia ocupa un lugar importante en el tratamiento inicial de los adeno-carcinomas de ovario, cuyo diagnóstico se establece la mayoría de las veces en un estadio avan-zado. Se han identificado factores pronósticos clínicos e histológicos independientes que se tie-nen cuenta en las decisiones terapéuticas, en particular en los estadios menores, y en la elecciónde las estratificaciones en los ensayos terapéuticos. Los principales fármacos utilizados en los últi-mos años son las sales de platino, los taxanos, los alquilantes y/o antraciclinas. Actualmente noexiste un consenso en cuanto al tratamiento estándar de primera línea. Hay el consenso generalen cuanto al uso de una sal de platino en dosis suficiente (> 25 mg/m2/semana de cisplatino oequivalente de carboplatino). Por lo general se administran seis ciclos. Para la mayoría de losequipos, el tratamiento estándar de primera línea es actualmente la asociación sal de platino +taxanos, el protocolo carboplatino + paclitaxel (3 h) siendo el que tiene aparentemente el mejoríndice terapéutico. El interés de las antraciclinas y de la vía intraperitoneal sigue siendo contro-vertido. Se han realizado numerosos ensayos con el objetivo de evaluar mejor el interés de lostratamientos secuenciales, de la intensificación, de los nuevos fármacos (topotecán, oxaliplatino,gemcitabina, doxil) y de los tiempos respectivos de la cirugía y de la quimioterapia. En los últi-mos 15 años, las modalidades de la quimioterapia de primera línea de los tumores de ovarioavanzados se han modificado considerablemente y los tratamientos estándares deben discutirseregularmente en función de los resultados de los nuevos estudios aleatorizados.

Palabras clave: adenocarcinomas ováricos, quimioterapia, tratamiento inicial, factores pronós-ticos, sales de platino, paclitaxel, antraciclinas, revisión.

© 2001, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

Catherine Lhommé : Chef d’unité.Patricia Pautier : Assistant des centres anticancéreux.Consultation de gynécologie médicale, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins,94805 Villejuif cedex, France.

FACTORES EN ESTUDIO

La evolución de los niveles séricos de CA 125 durante la qui-mioterapia inicial tiene un valor pronóstico. No sólo dependedel tumor sino también de la eficacia y de las modalidades deltratamiento. Inicialmente se consideraba que la ausencia denormalización del CA 125 después de tres quimioterapiasconstituía un pronóstico desfavorable. Desde hace poco sesabe que el parámetro que tiene valor pronóstico es la semivi-da de este marcador (inferior o superior a 20 días) [38].El valor pronóstico de los receptores de estrógenos o de pro-gesterona es muy discutido.La ploidía de las células tumorales y el porcentaje de célulasen fase S no siempre son factores pronósticos independien-tes en los estadios avanzados.Actualmente se están estudiando varios marcadores mole-culares: hiperexpresión o amplificación de oncogenes (her-2/neu, p21), de antioncogenes (p53, p16, pRB), expresión delos receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF),sensibilidad a los fármacos (Pgp).La evaluación del valor pronóstico de estos nuevos factoresrequiere extensos estudios prospectivos multivariados queincluyan también los factores clínicos y anatomopatológicosdescritos anteriormente.

Modalidades de la quimioterapia

PRINCIPALES FÁRMACOS UTILIZADOS

Los fármacos utilizados actualmente en la quimioterapia deprimera línea son los alquilantes, la sales de platino, lasantraciclinas y los taxanos. Los alquilantes forman parte delos compuestos más activos, pero pueden inducir leucemiassecundarias. Las tasas de respuesta observadas con melfaláno ciclofosfamida son muy semejantes a las obtenidas con cis-platino (alrededor del 30 %). No obstante, el cisplatino per-mite aumentar las medianas de supervivencia.

COMPOSICIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA

� Sales de platino: ¿solas o asociadas a otros citotóxicos?

Se han estudiado numerosas combinaciones debido a la efica-cia limitada de las monoquimioterapias, a la ausencia de resis-tencia cruzada entre las diversas clases de citotóxicos y a ladiversidad de sus mecanismos de acción y de sus toxicidades.Siete metaanálisis han sido publicados a partir de los datosde estudios de fase III de quimioterapia de primera línea enel cáncer de ovario [1, 3, 4, 7, 14, 40, 46, 49] (actualización a partir deensayos que comprendían por lo menos un grupo de trata-miento con una sal de platino). Los resultados muestran queno existen diferencias de supervivencia global entre los gru-pos tratados con un alquilante solo o con una poliquimiote-rapia sin sal de platino. La asociación de una sal de platino auna monoterapia sin sal de platino aumenta la tasa de res-puestas y la supervivencia sin recidivas, pero no la supervi-vencia global. La asociación de una sal de platino a una poli-quimioterapia sin sal de platino aumenta la tasa de respues-tas, la supervivencia sin recidivas y la supervivencia global.La asociación de un alquilante y/o una antraciclina a una salde platino sola aumenta la supervivencia global, aunque sinsignificación estadística [1]. La actualización del metaanálisisdel Advanced Ovarian Cancer Trialists’ Group (AOCTG) [1]

muestra no obstante que existe un incremento de la supervi-vencia global (del 5 % a los 2 y a los 5 años) si se utiliza unasal de platino en la quimioterapia de primera intención.Debe destacarse que estos metaanálisis no tuvieron en cuen-ta dos grandes estudios recientes. El estudio ICON 2

(International Collaborative Ovarian Neoplasm) no muestradiferencias de supervivencia global a los 2 años entre losgrupos tratados con carboplatino solo o con CAP (ciclofosfa-mida [C] + doxorrubicina [A] + cisplatino [P]) en un ensayoaleatorizado que incluyó 1 526 pacientes. Debido a las dife-rencias de toxicidad de los dos protocolos, el índice terapéu-tico del carboplatino en monoquimioterapia se estima supe-rior al del CAP [20]. El estudio de Bolis et al [9] compara laadministración de cisplatino semanal (50 mg/m2, nueveciclos) y de la asociación cisplatino + ciclofosfamida (seisciclos) a 807 pacientes. Este estudio no muestra diferenciasde supervivencia global a los 5 años entre los dos grupos.Si en estos metaanálisis se separan los datos correspondien-tes al cisplatino y al carboplatino, se observa una diferenciasignificativa a favor de las poliquimioterapias con cisplatinomientras que existe una tendencia a favor del carboplatinoen monoquimioterapia.Por otra parte, ninguno de los estudios incluidos en losmetaanálisis ha evaluado el efecto del paclitaxel.En resumen: la quimioterapia de primera intención debecomprender una sal de platino.

� ¿Qué fármacos se deben asociar al platino?

Alquilantes

Hasta hace poco, los protocolos estándares de quimioterapiade primera intención de cáncer de ovario (mejor índice tera-péutico: eficacia/toxicidad) asociaban una sal de platino(cisplatino o carboplatino) y un alquilante (por lo generalciclofosfamida) con o sin una antraciclina. Estas son las aso-ciaciones utilizadas como tratamiento de referencia enmuchos estudios de fase III [33].Desde la introducción de los taxanos, los alquilantes handejado prácticamente de utilizarse en las asociaciones de pri-mera intención. En cambio, se prescriben ulteriormente(melfalán, ciclofosfamida, ifosfamida).

Taxanos

El desarrollo de los taxanos ha modificado la estrategia tera-péutica. El paclitaxel, extraído de la corteza del tejo (Taxusbrevifolia), actúa por polimerización de la tubulina [39]. Losprimeros resultados de fase II fueron alentadores, con tasasde respuestas objetivas del 21 al 77 % [13], incluyendo variasremisiones completas después de un fracaso con platino. Sutoxicidad es principalmente medular (leucopenias, más gra-ves en caso de perfusión prolongada) y neurológica (neuro-patías periféricas dependientes de la dosis), con artralgias yalopecia. Debido a las reacciones de hipersensibilidad, esnecesario administrar una premedicación antes de cada per-fusión de paclitaxel.Las tasas de respuesta observadas con paclitaxel y la posibi-lidad de asociarlo al platino, incitaron rápidamente a explo-rar el efecto (eficacia y toxicidad) de su asociación en prime-ra intención en el cáncer de ovario [33]. Los primeros grandes estudios aleatorizados al respecto [28, 36, 44]

han comparado la asociación cisplatino + paclitaxel con laasociación cisplatino + ciclofosfamida (cuadro I). Los autoresllegan a la conclusión de que la asociación cisplatino + pacli-taxel tiene mayor eficacia (tasa de respuesta clínica comple-ta, supervivencia libre de progresión y supervivencia glo-bal), a costa de una toxicidad un poco mayor pero aceptable.En el grupo de tratamiento que incluye ciclofosfamida, lasneutropenias son poco intensas pero prolongadas, lo queobliga a espaciar los ciclos. Por lo tanto, la intensidad de ladosis de sal de platino es inferior en este grupo. El ensayo dela European Organisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC), confirma el beneficio observado con la asociacióncisplatino + paclitaxel cualquiera que sea el volumen resi-

2

E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología

dual inicial (tasa de respuesta clínica, supervivencia libre derecidivas). El esquema terapéutico utilizado en este estudio(perfusión de paclitaxel en 3 horas) aumenta la frecuencia deneurotoxicidad de grado 3-4 (24 %) con respecto al protoco-lo No 111 del Gynecologic Oncology Group (GOG) (2 %), en elcual la perfusión se realiza en 24 horas. Por lo tanto, no serecomienda la perfusión de paclitaxel en 3 horas en asocia-ción con cisplatino. En Francia, el paclitaxel ha sido autori-zado como tratamiento de primera intención en el cáncer deovario en 1996.Después de la presentación de estos estudios han surgidovarias críticas. Por ejemplo, en el ensayo del GOG no se indi-ca cuántos pacientes han recibido paclitaxel en caso de recaí-da después de un tratamiento con la asociación cisplatino +ciclofosfamida, lo que puede afectar los resultados. Otros ensayos han tratado de definir mejor el interés delpaclitaxel de primera intención. El ensayo No. 132 del GOG,con tres ramas de tratamiento [30], compara la administraciónde paclitaxel solo (200 mg/m2 en 24 horas), cisplatino solo(100 mg/m2) y la asociación paclitaxel (135 mg/m2 en 24horas) + cisplatino (75 mg/m2) cada tres semanas. En estasdosis, el cisplatino y la asociación tienen un eficacia idénticaen términos de mediana de supervivencia libre de progre-sión y de supervivencia global, siendo más activos que elpaclitaxel solo. La asociación es menos tóxica y puede admi-nistrarse seis veces con menos postergaciones de las curasy/o reducciones de las dosis; por lo tanto, tiene mejor índiceterapéutico. Es posible no obstante que los tratamientoscross-over puedan conducir a supervivencias globales simila-res a pesar de las diferencias observadas en la supervivencia

libre de progresión. Por lo tanto, para muchos equipos, laquimioterapia de referencia asocia una sal de platino y pacli-taxel (mayor número de segundos looks negativos, supervi-vencias idénticas, toxicidad menor) [8]. No obstante, los resultados preliminares del ensayo ICON 3presentados recientemente [16] ponen en tela de juicio la elec-ción de esta asociación como tratamiento de referencia. Esteensayo incluyó 2 075 pacientes aleatorizados en dos grupos,uno de los cuales recibió la asociación carboplatino + paclita-xel y el otro, considerado como rama de referencia, uno de lossiguientes tratamientos: carboplatino solo o la asociaciónCAP. No se observan diferencias significativas en términosde supervivencia libre de recidivas ni de supervivencia glo-bal entre ambos grupos aleatorizados (quimioterapia conpaclitaxel frente a quimioterapia sin paclitaxel), entre los gru-pos tratados con carboplatino + paclitaxel o con carboplatinosolo, ni entre los grupos tratados con carboplatino + paclita-xel o con la asociación CAP. Se puede destacar que existe unatendencia (no significativa) en favor del tratamiento conpaclitaxel (supervivencia global) en las pacientes que teníaninicialmente un residuo tumoral macroscópico. La toxicidades menor con carboplatino solo. Por lo tanto, este último tienemejor índice terapéutico. Estos resultados ponen en tela dejuicio el impacto positivo, aceptado generalmente, de laspoliquimioterapias, de las antraciclinas y de los taxanos. Noobstante, se trata de resultados preliminares, por lo que esnecesaria una perspectiva mayor para poder sacar conclusio-nes (el seguimiento es de 18 meses en promedio).El docetaxel es un análogo semisintético del paclitaxel obte-nido a partir de las hojas del tejo y por lo tanto de extracción

3

Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10

Cuadro I. – Ensayos de fase III de quimioterapia con paclitaxel.

ReferenciasProtocolos

Pacientes Estadio / residuo SLR (promedio)Supervivencia

Toxicidades G3/4Posologías (mg/m2)* global

McGuire [28] C 750 + P 75 202 III, RT > 1 cm 13 meses 24 meses Neutropenias:GOG 111 (1996) frente a IV frente a frente a 42 % frente a 51 %

T 135/24 h + P 75 184 18 meses 38 meses p = 0,051/3 semanas, 6 ciclos (p < 0,001) (p = 0,001)

Piccar [36] (1997) C 750 + P 75 174 IIB-IV 12 meses 25 meses Neutropenias:Stuart [44] (1998) frente a frente a todos RT frente a frente a 70 % frente a 56 % (NS)

T 175/3 h + P 75 188 16,6 meses 35 meses Neuropatías:1/3 semanas, (p = 0,001) (p = 0,001) 1,6 % frente a 24,6 %6-10 ciclos

Muggia [30] P 100 200 III, RT > 1 cm 16,4 meses 30,2 meses P solo: renal, neurológica, GOG 132 (2000) T 200/24 h frente a IV 11,2 meses 26,0 meses digestiva

T 135/24 h + P 75 213 14,0 meses 26,6 meses1/3 semanas, 6 ciclos frente a NS T y T + P: hematológica

201

Harper [16] Carbo AUC > 5 Menor para Carbo soloICON 3 (1999) T 175/3 h frente a III, IV

Carbo AUC > 5 o NS ?P 50 + A 50 + C 500 14211/3 semanas, 6 ciclos 653 todos RT

Neijt [31] (1997) T 175/3 h + P 75 190 IIB-IV NS ? Carbo: más neutropenias y trombocitopenias

frente a RT ? P: neurotoxicidad G2/3 más frecuente y precoz

T 175/3 h + Carbo AUC 51/3 semanas, 6-10 ciclos

Du Bois [12] T 185/3 h + Carbo AUC 6 392 IIB-IV 72 semanas 74 % Carbo: hematológicaAGO (1999) frente a 384 todos RT 76 semanas 69 % P: neurológica y ototóxica

T 185/3 h + P 75 NS 2 años1/3 semanas, 6 ciclos NS

Ozols [34] T 135/24 h + P 75 798 III 21, 7 meses NS P: leucopenias y digestivaGOG 158 (1999) frente a Carbo: trombocitopenias

T 175/3 h + Carbo AUC 7,5 RT < 1 cm 22 meses1/3 semanas, 6-10 ciclos NS

A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: cisplatino; T: paclitaxel; Carbo: carboplatino; RT: residuo tumoral; AUC: área bajo la curva; NS: no significativo; SLR: supervivencia libre de recidi-vas; * salvo para el carboplatino (AUC).

más fácil. Los porcentajes de respuesta observados son apro-ximadamente del 30 % en tratamiento de segunda intencióndespués del platino [21].En resumen: la discordancia entre los resultados de los tresensayos (bien conducidos y con un número importante depacientes) [28, 30, 40] en favor de la asociación cisplatino + pacli-taxel por un lado y los resultados del ensayo ICON 3 por elotro no ha sido explicada. Se han discutido todos los argu-mentos e hipótesis posibles, pero por el momento no surgeninguna respuesta satisfactoria.Si se elige una asociación cisplatino + paclitaxel, debe utili-zarse el esquema del GOG [8] que es menos neurotóxico.

Antraciclinas

El interés de las antraciclinas en la quimioterapia de prime-ra intención del cáncer de ovario sigue siendo discutido.Cuatro metaanálisis han estudiado este problema [4, 14, 46, 49]. Enla mayoría de los ensayos de fase III, se compara la asocia-ción cisplatino + ciclofosfamida + doxorrubicina (CAP) conla asociación cisplatino + ciclofosfamida (CP). Estos análisismuestran una ganancia significativa en términos de supervi-vencia global cuando el tratamiento incluye doxorrubicina(CAP frente a CP). Se debe destacar que las dosis de cispla-tino en estos estudios eran inferiores a las dosis recomenda-das actualmente (50 mg/m2 cada 4 semanas). Por lo tanto, elbeneficio observado puede deberse a un efecto cualitativo(acción propia de la doxorrubicina) o bien a un efecto cuan-titativo (dosis global de la quimioterapia administrada). Elestudio de Fanning [14] sugiere un efecto cualitativo. El agre-gado de doxorrubicina incrementa la toxicidad de los proto-colos de quimioterapia, especialmente la toxicidad hemato-lógica, lo que puede llevar a reducir las posologías de los fár-macos asociados. Por otra parte, el incremento de supervi-vencia observado es limitado (incremento del promedio desupervivencia de 1,9 meses [49]), lo que plantea dudas sobre elbeneficio real para las pacientes (¿cuál es el mejor índiceterapéutico?).No es posible actualmente, en vista de los resultados de losestudios aleatorizados, afirmar la equivalencia o no de lasdosis y/o de la eficacia entre doxorrubicina y epirrubicina.La tolerancia cardíaca es mejor con la segunda.En resumen: el interés de las antraciclinas sigue siendo un temacontrovertido a pesar de los resultados positivos de los meta-análisis (aumento de la supervivencia en las ramas de trata-miento que incluyen doxorrubicina), dado que la interpreta-ción de los resultados es muy discutida (efecto de la dosis glo-bal, toxicidad). Debido al incremento de la toxicidad, otrosequipos proponen suprimir el alquilante en lugar de la doxo-rrubicina y consideran como tratamiento estándar la asocia-ción sal de platino + doxorrubicina. Actualmente, la asocia-ción sal de platino + taxano es el tratamiento de referenciapara la mayoría de los equipos; dos estudios aleatorizadosestán en curso para precisar mejor el efecto de las antraciclinasen los esquemas de asociación actuales (carboplatino + pacli-taxel frente a carboplatino + paclitaxel + epirrubicina).

� ¿Qué sal de platino?

El cisplatino y el carboplatino asociados a un alquilante (even-tualmente también a una antraciclina), en dosis equivalentes,tienen la misma eficacia en los carcinomas de ovario (15 ensa-yos aleatorizados, 2 metaanálisis) [1, 3, 40]. Se estima que la efica-cia de 400 mg/m2 de carboplatino es equivalente a la de 100mg/m2 de cisplatino. Sus toxicidades son diferentes: digesti-va, renal y neurológica para el cisplatino, principalmentehematológica (plaquetas) para el carboplatino, que por otraparte provoca menos alopecias y menos vómitos que el cis-platino y puede administrarse en ambulatorio [33]. Para limitarla toxicidad hematológica, las dosis de carboplatino se calcu-

lan a menudo teniendo en cuenta la función renal de modo deobtener un área bajo la curva (AUC) determinada. La elecciónentre cisplatino y carboplatino depende de la tolerancia decada fármaco y de la toxicidad de los fármacos asociados.Los estudios más recientes, en particular los que utilizan taxa-nos, no han sido incluidos en los metaanálisis. Los ensayos defase II que asocian carboplatino y paclitaxel muestran que latoxicidad hematológica de este esquema es moderada y no acu-mulativa, a condición de perfundir el paclitaxel en 3 horas (lasperfusiones de 24 horas inducen neutropenias mayores). Losresultados preliminares de los estudios aleatorizados (cuadro I)[12, 31, 34] que comparan las asociaciones carboplatino + paclitaxely cisplatino + paclitaxel muestran que la tasa de respuestas y lasupervivencia (al menos a corto plazo) son similares, pero conun beneficio en términos de toxicidad y de calidad de vida afavor del tratamiento que incluye carboplatino (menos neuro-patías periféricas, menos trastornos digestivos, posibilidad detratamiento ambulatorio, pero un poco más de trombocitope-nias). Por lo tanto, en primera intención, la asociación carbo-platino + paclitaxel parece tener mejor índice terapéutico [8].El oxaliplatino tiene una toxicidad principalmente digestiva yneurológica (diferente de la observada con cisplatino y apa-rentemente reversible). No tiene toxicidad renal [41]. Tampocoexistiría resistencia cruzada con el cisplatino. Un único estu-dio aleatorizado muestra una eficacia equivalente entre cis-platino y oxaliplatino [29] asociados a ciclofosfamida como tra-tamiento de primera intención (182 pacientes). La toxicidadneurológica es mayor con cisplatino (pero administrado conuna intensidad de dosis relativamente elevada).

� ¿Qué dosis de sal de platino?

Dosis mínimas

La quimioterapia es tanto más eficaz cuanto mayores son lasdosis de cisplatino administradas [23] (noción de eficacia de ladosis). Esto sólo es válido si el aumento de las dosis no serealiza a expensas de un aumento del intervalo entre las qui-mioterapias, de aquí proviene la noción de intensidad de ladosis: la dosis administrada se expresa entonces en miligra-mos por metro cuadrado y por semana. Un análisis retros-pectivo de 75 ensayos muestra que existe un efecto depen-diente de la intensidad de la dosis para el cisplatino [25]. Ladosis mínima recomendada es de 25 a 30 mg/m2/semana decisplatino. En asociación con ciclofosfamida (750 mg/m2),una dosis de cisplatino inferior a 75 mg/m2 cada 3 semanasimplica un riesgo mayor de recidiva [7]. A partir de estasobservaciones, se han hecho intentos de aumentar las dosisde platino, primero en segunda línea y luego en primeraintención. La interpretación de los ensayos de fase III es aveces difícil ya que las dos ramas de tratamiento puedendiferir al mismo tiempo en cuanto a la intensidad de la dosisy a la dosis total administrada durante todo el tratamiento.

Dosis altas

Se ha evaluado el aumento de la intensidad de la dosis deplatino por encima de los valores estándares en el trata-miento de primera intención de pacientes con cáncer deovario diagnosticado en estadio avanzado (III o IV) y conun residuo tumoral voluminoso. Existen varias posibilida-des para aumentar la intensidad de la dosis de platino (o deequivalente platino) administrada. El aumento de las dosisde una sal de platino administradas en cada quimioterapiaresulta rápidamente limitado por la toxicidad y no aportaun beneficio notable en eficacia [18, 50]. La duplicación de laintensidad de la dosis de cisplatino mediante su adminis-tración semanal (50 mg/m2/semana) no aumenta (a dosistotales iguales) la tasa de respuesta histológica y el promediode supervivencia. Debe destacarse que la toxicidad es acepta-ble e idéntica en las dos ramas de tratamiento [10]. La asociación

4

E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología

de cisplatino y carboplatino, que tienen la misma eficacia perotoxicidades diferentes, permite aumentar la dosis de equiva-lente platino administrada. Esta asociación se probó sola ocombinada con ifosfamida o ciclofosfamida [26]. La toxicidadhematológica es elevada pero controlable. Esta modalidadestá limitada por la ototoxidad y la neurotoxicidad que pare-cen ser acumulativas. Se han realizado dos ensayos aleatori-zados de primera intención, pero los resultados definitivos nose han publicados todavía [11, 17].En resumen: se recomienda una dosis mínima de 25 mg/m2/se-mana de cisplatino o equivalente de carboplatino (100mg/m2/semana o AUC = 5 cada 3 semanas). Los ensayosaleatorizados de primera intención no muestran, en la granmayoría de los casos, ningún beneficio al duplicar la intensi-dad de la dosis de sal de platino, lo que por otra parte sueleaumentar considerablemente la toxicidad.

DURACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA

� Número de ciclosLos resultados de los estudios que han evaluado el efecto dela duración de la quimioterapia (la mayoría de las vecesduplicando el número de ciclos en una de las ramas de trata-miento) no concuerdan. Debe destacarse que ninguno de losprotocolos incluía paclitaxel. Por lo general, se recomiendanseis ciclos [8, 32] para las pacientes con respuesta clínica, radio-lógica y biológica completa al término de estos seis ciclos.

� ¿Tratamiento de consolidación? Se puede enfocar de diferentes maneras. Para las pacientesen remisión completa después de seis ciclos de quimiotera-pia, se puede continuar con el mismo protocolo. La dificul-tad reside entonces en el riesgo de toxicidad acumulativa(sobre todo neurológica) que obliga a interrumpir el trata-miento prematuramente. También se puede proponer el usode fármacos con mecanismo de acción (quimioterapiasecuencial) y/o toxicidad diferente, así como un protocolode dosis altas para terminar el tratamiento (enfermedad qui-miosensible). Ninguna de estas estrategias ha demostradoeficacia (o ineficacia). Varios estudios aleatorizados en cursoactualmente investigan el efecto de la quimioterapia secuen-cial con topotecán, de la intensificación final y de la quimio-terapia intraperitoneal (IP).

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL

La administración de la quimioterapia por vía intraperito-neal parece muy interesante (al menos en teoría) para lostumores del ovario que permanecen durante mucho tiempoconfinados en la cavidad peritoneal, teniendo en cuenta quesólo es eficaz si el producto se difunde de manera homogé-nea en toda la cavidad peritoneal y si el volumen tumoral esreducido (diámetro mayor del tumor < 1 cm) [19].Dos estudios aleatorizados han evaluado su eficacia en prime-ra intención. El GOG [6] ha comparado dos vías de administra-ción (intravenosa e intraperitoneal) de la misma dosis de cis-platino (100 mg/m2) asociada a ciclofosfamida intravenosa(600 mg/m2), cada tres semanas. Todas las masas de más de2 cm debían haber sido resecadas previamente. Los resultadosde este estudio muestran que la tasa de respuesta completahistológica es mayor después de la administración intraperito-neal (47 % frente a 36 %; p = 0,08), así como el promedio desupervivencia (49 meses frente a 41 meses; p = 0,02). Los dolo-res abdominales son más intensos después de la administra-ción intraperitoneal pero las hipoacusias y las neuropatías sonmenos frecuentes. Los autores llegan a la conclusión de lasuperioridad de la administración intraperitoneal.El segundo estudio aleatorizado [27] ha comparado la asocia-ción cisplatino (25 mg/m2 por vía intravenosa) + paclitaxel

(135 mg/m2 en 24 horas por vía intravenosa) (tratamiento dereferencia) con dos ciclos de carboplatino (AUC = 9) segui-dos de la asociación cisplatino (100 mg/m2 por vía intraperi-toneal) + paclitaxel (135 mg/m2 en 24 horas por vía intrave-nosa). Se observa una diferencia en el límite de la significa-ción estadística a favor del tratamiento experimental: super-vivencia media de 52,9 meses frente a 47,6 meses con el tra-tamiento de referencia (p = 0,056).A pesar de estos resultados, la quimioterapia intraperitonealno se considera como tratamiento estándar de primera inten-ción [8, 42].

PROTOCOLOS ESTÁNDARES ACTUALES

En la reunión de consenso de septiembre de 1998 [8], la aso-ciación sal de platino + paclitaxel fue recomendada comotratamiento estándar de primera intención para los tumoresde ovario avanzados. Los resultados preliminares de losestudios aleatorizados que comparan cisplatino y carbopla-tino muestran un mejor índice terapéutico a favor del carbo-platino. Por esta razón, la mayoría de los equipos prefierenesta sal de platino en asociación con paclitaxel. No obstante,en espera de resultados a largo plazo, otros autores reco-miendan continuar con la asociación cisplatino (75 mg/m2) +paclitaxel (135 mg/m2 en 24 horas) por vía intravenosa cadatres semanas (GOG 111) en caso de enfermedad avanzadacon factores pronósticos favorables. Es preferible comenzarlas curas de quimioterapia con paclitaxel.Por el momento no es posible recomendar posologías de car-boplatino o de paclitaxel en esta asociación, dado que losesquemas utilizados en los estudios de fase III son muy varia-dos (cuadro I). Tampoco se ha demostrado que un AUC supe-rior a 5 sea más eficaz que un AUC igual a 5 [8], aunque los pro-tocolos en Estados Unidos se realizan con un AUC de 7,5. Enesta asociación, el paclitaxel debe administrarse en 3 horas. En Francia, las Standards Options Recommendations (SOR) sobrecáncer de ovario, redactadas recientemente (1997) con el aus-picio de la Federation national des centres de lutte contre le cancer(FNCLCC) y de la Société française d’oncologie gynécologique(SFOG), recomiendan como estándar una poliquimioterapiacon una sal de platino (cisplatino 25 mg/m2/semana o dosisequivalente de carboplatino). Se han propuesto diferentesopciones: sal de platino intravenosa + paclitaxel intravenoso,sal de platino intravenosa + ciclofosfamida intravenosa y/odoxorrubicina intravenosa, sal de platino intraperitoneal +ciclofosfamida intravenosa. Se ha previsto una actualizaciónanual, lo que parece indispensable dado el gran número deestudios que se llevan a cabo en todo el mundo.Observación: será interesante ver si los tratamientos estánda-res se modificarán o no con los resultados a más largo plazode los estudios de fase III y/o los del estudio ICON 3.Por último, para las pacientes de edad avanzada o en condi-ciones fisiológicas precarias, puede proponerse una mono-quimioterapia con carboplatino solo [2].

Indicaciones de la quimioterapia

Sólo puede esperarse una curación o una remisión prolon-gada en caso de remisión completa al final del tratamientoinicial. Las dificultades en cuanto a la indicación de una qui-mioterapia existen esencialmente para los estadios menores.

FORMAS LOCALIZADAS (ESTADIOS I A IIA)

Los ensayos realizados suelen incluir pocas pacientes y sonheterogéneos en cuanto a modalidades terapéuticas, proto-colos de quimioterapia y estadios, por lo que su interpreta-ción es difícil. Para hablar de estadios limitados es necesario

5

Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10

que la cirugía inicial sea programada, aunque haya que rein-tervenir más tarde. Young et al [51] han vuelto a evaluar (even-tualmente por segunda laparotomía) el estadio en 100 pa-cientes con diagnóstico de estadio I o II y han encontradoque la enfermedad estaba más avanzada en el 31 % de loscasos, de los cuales el 77 % correspondía a un estadio III.No existe un consenso sobre este tema; a continuación sepresentan las recomendaciones estadounidenses y francesas.

� Indicaciones de tratamiento adyuvante según el National Institut of Health (NIH) [32]

Para los tumores de estadio IA y grado 1 y para la mayoríade los tumores de estadio IB y grado 1, el tratamiento adyu-vante no es necesario. Para los tumores descubiertos en esta-dio IA o IB pero de grado 2, no se ha obtenido un consensoen cuanto a la necesidad de un tratamiento adyuvante. Encambio, el tratamiento adyuvante está indicado en los tumo-res de grado 3 o de células claras o de estadio IC o IIA. Segúnlos casos y los equipos, el tratamiento adyuvante puede seruna quimioterapia o una radioterapia abdominopélvica.Los mismos expertos, en una reunión más reciente (no publi-cada), resumen las indicaciones de la manera siguiente:— tumores de estadio IA o IB, grado 1: sin tratamiento ad-yuvante;— tumores de estadio IA o IB, de grado > 1, IC o IIA: trata-miento adyuvante;— tumores de estadio IIB, IIC, III o IV: quimioterapia.

� Indicaciones del tratamiento adyuvante según las SOR [42]

Para los tumores de estadio IA y grado 1, el tratamientoadyuvante no es necesario. En cambio, no existe consensopara los tumores de estadio IA y grado 2 o 3 o de células cla-ras, IB, IC o IIA (vigilancia sola, radioterapia externa abdo-minopélvica o quimioterapia), pero se recomienda un trata-miento para los estadios IC y IIA.

FORMAS EXTENSAS (ESTADIOS IIB A IV)

— En todos estos casos está indicado un tratamiento com-plementario.— Para los tumores de estadio IIB a III sin residuo tumoraldespués de la cirugía inicial, el tratamiento adyuvante puedeser una poliquimioterapia con una sal de platino o una radio-terapia abdominopélvica (mucho menos frecuente). En lasformas de volumen tumoral residual reducido, algunosequipos utilizan una quimioterapia intraperitoneal asociadaeventualmente a una quimioterapia intravenosa.— Para los tumores de estadio IIB a III con residuo tumoralo de estadio IV, debe realizarse una poliquimioterapia conuna sal de platino.

Tiempos respectivos de la quimioterapia y de la cirugía en las formas avanzadas

Actualmente, el primer tiempo terapéutico consiste enuna cirugía de reducción tumoral que trata de dejar unresiduo inferior a 2 cm y que incluye por lo menos unahisterectomía total con anexectomía bilateral, omentecto-mía y resecciones ganglionares. La importancia y elmomento (antes de la quimioterapia, después de tres o deseis ciclos) de la cirugía de citorreducción vuelven a dis-cutirse actualmente.El estudio realizado por el grupo de ginecología de la EORTC [47]

compara la supervivencia de pacientes con un residuo ini-

6

E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología

Indicaciones de la quimioterapia según el estadio de extensión, el grado de diferenciación y el tipo histológicodel tumor.Estadios limitados (I a II A):— importancia de la cirugía inicial: debe ser programada +++,con estadificación completa;— no se recomienda un tratamiento adyuvante: para los estadios IA grado 1: consenso; para los estadios IBgrado 1: no hay consenso, pero es la actitud a menudo recomendada;— se recomienda un tratamiento adyuvante (quimioterapia o radioterapia según los equipos): para los estadios IC o IIA:consenso; para los estadios IA o IB grado 3: no hay consenso,pero es la actitud a menudo recomendada; para los tumoresde células claras cualquiera que sea el estadio: no hay consenso, pero es la actitud a menudo recomendada; para los estadios IA o IB grado 2: no hay consenso. Estadios IIB, IIC, III o IV: indicación de quimioterapia: consenso.

cial inferior a 1 cm y que habían recibido tres curas de laasociación cisplatino + ciclofosfamida. En ausencia de pro-gresión tumoral, las pacientes fueron aleatorizadas en dosgrupos: un grupo fue sometido a una reintervención parareducción tumoral secundaria seguida de la misma qui-mioterapia y el otro grupo continuó la quimioterapia sinreintervención. La morbilidad fue evidentemente mayor encaso de reintervención. La reducción tumoral secundaria esfactible en el 63 % de los casos. No obstante, las tasas desupervivencia libre de recidivas y de supervivencia globalfueron superiores en este grupo (reducción de la mortali-dad del 33 %). Por lo tanto, es necesario proponer precoz-mente una segunda intervención quirúrgica de reduccióntumoral cuando ésta no ha sido factible inicialmente.En la conferencia de consenso del NIH [32], esta estrategia no fueaceptada por los especialistas estadounidenses. Un estudiorealizado por el GOG [47], en el cual la quimioterapia asocia-ba cisplatino y paclitaxel, no confirma estos resultados. Sinembargo, dicho estudio no está exento de críticas metodoló-gicas, lo que dificulta su interpretación.En resumen: la quimioterapia debe realizarse después de unacirugía inicial. Cuando el residuo tumoral es voluminoso y sila evaluación después de tres ciclos de quimioterapia mues-tra que el tumor es quimiosensible, debe proponerse unacirugía de reducción tumoral intermedia. El objetivo es con-tinuar ulteriormente la quimioterapia sobre el volumentumoral más pequeño posible.

Algunos ejes de investigaciónactuales

Numerosos ensayos están en curso actualmente con el objeti-vo de definir mejor la dosis y el esquema de administraciónde cada compuesto, el interés de los agentes alquilantes, elinterés de los tratamientos secuenciales, el interés de los trata-mientos de consolidación, el interés de la intensificación tera-péutica con autotrasplante de células progenitoras hematopo-yéticas periféricas, el interés de los nuevos fármacos (topote-cán, gemcitabina), las indicaciones de los tratamientos adyu-vantes en la formas localizadas, los tiempos respectivos de lacirugía y de la quimioterapia (¿posibilidad en algunas indica-ciones de quimioterapia neoadyuvante?), el interés de la víaintraperitoneal, el impacto de los diferentes tratamientos en lacalidad de vida de las pacientes y los costos financieros.

ESTADIOS MENORES

Dos grandes estudios aleatorizados en curso evalúan la uti-lidad de una quimioterapia adyuvante en las formas locali-zadas. El estudio ACTION (EORTC) compara, después deuna cirugía programada de staging, una simple vigilancia yuna quimioterapia que comprenda por lo menos cuatrociclos con cisplatino (75 mg/m2) o carboplatino (350 mg/m2).Este estudio incluye tumores de estadio IA o IB de grado 2 o3 y tumores de estadio IC o IIA independientemente de sugrado histológico. El estudio ICON 1 compara, en la formaslocalizadas, una simple vigilancia y una quimioterapia concarboplatino solo (AUC = 5) o con CAP. Este ensayo prevé lainclusión de 2 000 pacientes.

NUEVOS CITOTÓXICOS

Existen otros fármacos, además de los citados, con una cier-ta actividad en el cáncer de ovario: ifosfamida, etopósido,5-fluorouracilo, vinorrelbina y, de desarrollo más reciente,topotecán, gemcitabina y doxil. Algunos han sido objeto denumerosos ensayos en los últimos años con el objetivo dedeterminar su eficacia, las posibilidades de asociación aotros citotóxicos y su eventual interés en primera intención(en lo posible asociados a una sal de platino o al paclitaxel,de manera simultánea o secuencial). — El topotecán es un derivado semisintético de la camptoteci-na. Se trata pues de un inhibidor específico de la topoisomera-sa I. En segunda intención, su actividad es por lo menos iguala la del paclitaxel [45], pero con una toxicidad hematológicamayor. En Francia, está autorizado en el cáncer de ovario comotratamiento de segunda intención después del platino. Losestudios en curso evalúan su actividad en primera intención.— La gemcitabina da tasas de respuesta del orden del 20 %en segunda intención [48], incluso en los tumores resistentes alplatino. La toxicidad, sobre todo hematológica, es aceptable.En ASCO 1999 se han presentado (en un número reducidode pacientes) tasas de respuesta interesantes para la gemci-tabina combinada con la asociación carboplatino + paclitaxelcomo tratamiento de primera intención [15].— El doxil (doxorrubicina liposómica) parece menos cardio-tóxico que la doxorrubicina. Sus características farmacociné-ticas son interesantes [5]. Actualmente está en investigaciónen varios ensayos.Numerosos protocolos de evaluación de estrategias terapéu-ticas o de modalidades de administración del paclitaxelestán también en curso. Se está investigando el interés de lavía intraperitoneal, la existencia de un efecto dependiente dela dosis para el paclitaxel de primera intención, la eficacia yla toxicidad de la asociación al esquema sal de platino +paclitaxel de otros compuestos, como las antraciclinas, laciclofosfamida, la ifosfamida, el etopósido, la gemcitabina, eloxaliplatino o el topotecán, la asociación del paclitaxel aotras sales de platino, en particular al oxaliplatino, la asocia-ción al paclitaxel de compuestos que pueden modular lamultirresistencia a fármacos (por inhibición de la función P-gp), el interés del paclitaxel en los estadios poco avanzadospero con factores de pronóstico desfavorable, la confirma-ción de estudios llevados a cabo anteriormente sin taxanos(por ejemplo cirugía de citorreducción intermedia y quimio-terapia intraperitoneal), los aspectos farmacoeconómicos.

QUIMIOTERAPIA INTENSIVA

Existen pocos estudios publicados sobre la eficacia en pri-mera intención de la quimioterapia intensiva seguida detrasplante de médula ósea o de autotrasplante de célulasprogenitoras hematopoyéticas periféricas. Dos grandes estu-dios retrospectivos [22, 43] han permitido seleccionar mejor a laspacientes que pueden beneficiarse con este enfoque terapéu-tico: residuo tumoral pequeño antes de la intensificación y

sensibilidad del tumor al platino. Un ensayo aleatorizadocompara actualmente tres curas de carboplatino + ciclofosfa-mida y una cura de quimioterapia intensiva seguida deautotrasplante de células progenitoras hematopoyéticasperiféricas como tratamiento de consolidación.En resumen: la quimioterapia en dosis altas seguida de auto-trasplante de células hematopoyéticas sigue siendo una tera-péutica de excepción en el cáncer de ovario y debe realizar-se en el marco de ensayos terapéuticos. Podría desempeñarun papel interesante como tratamiento de consolidación enla formas inicialmente avanzadas y quimiosensibles.

QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL

Actualmente se dispone de un número mayor de fármacosactivos que pueden proponerse en el tratamiento de prime-ra intención. Muchos de estos compuestos no tienen resis-tencia cruzada entre sí y presentan toxicidades diferentes.Algunos compuestos tienen una toxicidad principalmentehematológica, lo cual permite una administración en dosisaltas con apoyo de autotrasplante de células progenitorashematopoyéticas. Varios ensayos de quimioterapia secuen-cial de primera intención se están llevando a cabo actual-mente. Se puede mencionar por ejemplo el ensayo francésITOV 02 de la FNCLCC dirigido en primera intención apacientes con un tumor de estadio IIIC-IV, cualquiera quesea el volumen tumoral residual. El tratamiento comprendeocho ciclos de quimioterapia intensiva. Después de dosciclos de ciclofosfamida + epirrubicina se extraen célulasprogenitoras hematopoyéticas y a continuación se repite dosveces la secuencia siguiente: un ciclo de carboplatino endosis alta con inyección de células progenitoras seguido dedos ciclos de paclitaxel en dosis altas. El objetivo principal esaumentar de manera considerable la tasa de respuesta histo-lógica completa. La quimioterapia en dosis altas seguida deautotrasplante de células hematopoyéticas podría entrar enel marco de los protocolos de quimioterapias secuenciales.

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

La reducción tumoral en la primera laparotomía es a vecesimposible a pesar de los esfuerzos de un equipo quirúrgicoespecializado. Esto ha conducido a un enfoque diferente enel cual la quimioterapia pasa a ser el primer tiempo terapéu-tico. El objetivo es disminuir el volumen tumoral para per-mitir la cirugía en un segundo tiempo y aumentar la eficaciade una quimioterapia complementaria. Se trata de una estra-tegia que todavía no ha sido validada, por lo que debe entraren el marco de los protocolos de investigación. Un estudioaleatorizado está en curso actualmente en la EORTC paraevaluar el efecto de la quimioterapia neoadyuvante en lostumores avanzados.

Conclusión

En los últimos años, la introducción de nuevas moléculas y losnumerosos ensayos clínicos llevados a cabo han tenido comoconsecuencia una evolución rápida de los conceptos con respec-to a la quimioterapia del cáncer de ovario. Es interesante cono-cer las recomendaciones publicadas durante estos últimos años,teniendo en cuenta no obstante que deben ser revisadas regu-larmente.Así, en vista de los resultados del estudio No 111 del GOG, losequipos estadounidenses cambiaron inmediatamente de estándar,mientras que otros equipos prefirieron esperar los resultados deotros ensayos similares antes de modificar su estándar de qui-mioterapia de primera intención. La presentación de los resulta-dos del estudio de la EORTC (que confirman los del GOG a favorde la asociación paclitaxel + cisplatino) ha conducido a muchos

7

Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10

especialistas a elegir también, en un segundo tiempo, la asocia-ción sal de platino + paclitaxel, mientras que otros esperan losresultados a más largo plazo del estudio ICON 3.Con respecto a la elección de la sal de platino, el mejor índiceterapéutico (eficacia/toxicidad) correspondería al carboplatinoasociado al paclitaxel administrado en 3 horas. Para muchos

equipos, se trata del protocolo de quimioterapia de referenciaactual. Las dosis óptimas de carboplatino quedan por definir.También queda por determinar el papel de la intensificación dela quimioterapia de primera intención, de la quimioterapiasecuencial, de la reducción tumoral intermedia, así como elinterés de la vía intraperitoneal.

8

E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología

Bibliografía

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Lhommé C et Pautier P. Facteurs pronostiques et chimiothérapie de première ligne des adénocarcinomes ovariens.Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gynécologie, 630-J-10, 2000, 8 p.