bnct y el camino de la dosis al...
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BNCT Y EL CAMINO DE LA DOSIS AL EFECTO
Gustavo A. Santa CruzDepartamento Coordinación BNCTGerencia Química Nuclear y Ciencias de la SaludGAATEN - CNEA
Ensayos Clínicos de BNCT en el mundo
GBM: Glioblastoma multiforme, MM: Melanoma metastásico, MCH: metástasis de colon en hígado
USA, MIT,BNL1959/2004GBM, MM
BPA
JAPON1968/
GBM, MM,Cabeza y cuello,
pulmón, tiroides
BPA, BSH
EORTC (Holanda) 1997/2004FINLANDIA, 1999/
SUECIA 2000/04REP. CHECA 2000/
GBMBPA, BSH
ITALIA 2001/MCHBPA
ARGENTINA 2003/MMBPA
TAIWAN2010/GBM,
Cabeza y cuello, BPA
Haces de neutrones para BNCT
Neutrones
• Térmicos: Distribución Maxwelliana con T=Tambiente => E(más probable) = 0.0253 eV.
• Epitérmicos: Energías entre 0.5 eV y 10 keV.
• Mezcla: (llamados hipertérmicos). Reactor RA-6 CAB
MELANOMA
CLASIFICACIÓN (patrón de crecimiento)
• Superficial (SSM) 65%
• Lentigo maligna (LMM) 5%
• Acral lentiginous (ALM) 5%
• Nodular (NM) 25%
Radial
Vertical
SSM LMM ALM NM
BNCT: un problema en varias escalas espaciales para la dosimetría…
10-2 10-3 10-4 10-5 m10-61 10-1 10-7
Componentes de la dosis en BNCT
• Dosis Boro- productos de la reacción 10B(n,α)7Li
Neutrones térmicos - productos de la reacción 14N(n,p)14C (Ep
= 580 keV)
Dosis de neutrones rápidos – núcleos de recoil, mayormentecolisiones elásticas con el H: 1H(n,n)1H (Ep ≈ del mismo orden)
Dosis de fotones - contaminación del haz y de la reacción de captura en H: 1H(n,γ)2H (Eγ = 2.2 MeV)
Inevitable, no específica, mezcla de componentes de bajo y alto LET….
…sinergismo?
Dosimetría Computacional
Cuatro componentes de dosis con diferentes características parael transporte que conforman un campo complejo de radiación
Métodos determinísticos para el transporte
Métodos basados en simulaciones estocásticas
Monte Carlo
Transcripción directa en términos computacionales de un proceso inherentementeprobabilístico
MCNPLos Alamos National Laboratory (1977)
Modelo voxelizado para el MCNP
Materiales: la proporción de cadamaterial primario es redondeada alincremento del 20% más próximo
Modelo material voxelizado21x21x25 celdas de 1 cm3
Parte inferior de pierna y pie.
Segmentación de imágenes: AIRE, TEJIDOS BLANDOS Y HUESO
Cálculo de Dosis
Tallies en MCNP:
Estimadores de la fluencia neutrón/fotón por celda (F4), asignando el valor promedio al centro de cada vóxel de 1 cm3
Integración con factores de conversión para el cálculo de una aproximación a la dosis:
K = ∫ Φ(E) k(E) dE
Φ(E): Valor medio de la fluencia escalar en energía,k(E): coeficientes de conversión fluencia-a-kerma; consideran laenergía cinética inicial de todas las partículas primarias cargadaspuestas en movimiento por las no cargadas (ICRU 1999).
Se asume: condiciones CPE (Charged Particle Equilibrium)satisfechas en todas partes de la geometría.Bajo esta hipótesis, la dosis es aproximada por el KERMA.
Asignación de factores kerma para la dosimetría
“Boron neutron capture therapy of skin melanomas at the RA-6 reactor: a procedural approach to beam set up and performance evaluation for upcoming clinical trials”, H. R.Blaumann, S. J. González, J. Longhino, G. A. Santa Cruz, O. A. Calzetta Larrieu, M. R Bonomi, B. M. C. Roth, Medical Physics 31 (1), pp. 70-80, (2004).
Conc(14N) piel > C(14N) músculoConc(14N) piel > C(14N) huesoConc(14N) melanoma> C(14N) piel
Factor kermade piel
•Se sobreestima la dosis no boro en músculo•Se subestima la dosis no boro en melanoma
(µen/ρ| Efot<0.1 MeV)hueso >> (µen/ρ| Efot<0.1 MeV)músculo
(µen/ρ| Efot>0.1 MeV)hueso ∼ (µen/ρ| Efot>0.1 MeV)músculo
(µen/ρ)músculo Diferencias ~ 1%
Conservativo desde el punto de vista terapéutico
Planificación de Tratamientos: Planificación de Tratamientos: Planificación de Tratamientos: Planificación de Tratamientos: NCTPlan (CNEANCTPlan (CNEANCTPlan (CNEANCTPlan (CNEA----Harvard)Harvard)Harvard)Harvard)
SegmentaciónSegmentaciónSegmentaciónSegmentación• aireaireaireaire• tejido blandotejido blandotejido blandotejido blando• huesohuesohuesohueso
Orientación Orientación Orientación Orientación del haz de del haz de del haz de del haz de neutronesneutronesneutronesneutrones
Transporte por Transporte por Transporte por Transporte por Monte CarloMonte CarloMonte CarloMonte Carlo
• Interacción de neutrones y fotones (secciones eficaces de interacción)• Conversión flujo – tasa de KERMA• Descripción de la fuente de n y γ del RA6• Aplicación de factores
• concentraciones de boro en piel y tumor (valores típicos)• factores de calibración del haz
Modelo Modelo Modelo Modelo voxelizadovoxelizadovoxelizadovoxelizado11025 celdas de 11025 celdas de 11025 celdas de 11025 celdas de 1 cm1 cm1 cm1 cm3333
21x21x25 cm21x21x25 cm21x21x25 cm21x21x25 cm3333S. J. González Tesis doctoral UBA (2005)
Gossio, S., Carando, D.G., González S.J., A Computational Dosimetry Tool for the Study of Tumor Doses and Skin Toxicities, Appl. Radiat. Isot. 67 (7-8), 145-148 (2009).
Dosimetría Dosimetría Dosimetría Dosimetría computacional 3D: Sphere (CNEA)computacional 3D: Sphere (CNEA)computacional 3D: Sphere (CNEA)computacional 3D: Sphere (CNEA)
Protección radiológica del paciente (2003-2007)
INFORME TECNICO CNEA-CAB 47/014/02Título: Evaluación de la distribución de dosis gamma en un fantoma de
cuerpo entero en la facilidad de BNCT del reactor RA-6.Autores: H. Blaumann
Puntos de medición
1: cabeza, centro2: cuello, centro3: torso superior, centro4: torso inferior, centro5: cadera, centro6: cabeza, superficie7: cuello, superficie8: torso superior, superficie9: torso inferior, superficie10: cadera, superficie11: brazo izquierdo, posterior12: brazo derecho, anterior13: muslo derecho, anterior14: muslo derecho, posterior15: muslo izquierdo, anterior16: muslo izquierdo, posterior
Tasa de dosis [cGy/min]
La incerteza en los valores medidos de la dosis gamma se estima en ~15%.
Etapas de la planificación y del tratamiento
� Posicionamiento, inmovilización y marcación en Sala de Simulación (SS)
� Estudio tomográfico
� Dosimetría computacional
� Evaluación de la distribución de dosis
•Pre-posicionamiento en Sala de Irradiación (SI)
•Administración parenteral del compuesto
•Posicionamiento, inmovilización e irradiación
Bue
no
s A
ires
Bar
iloch
e
Estudio: 125 imágenes 16 bits (2 mm cada 2 mm)Se debe tratar de reproducir la posición de la irradiación en el tomógrafo
Marcadores radioopacos
TomografíaTomografíaTomografíaTomografía
Monitoreo y PR del paciente
Referencia para el monitoreo del posicionamiento
Monitoreo del flujo por SPND
Matatagui E., et al. Special Instrumentation for NCT. Proceedings of the 10th ICNCT, Essen, Germany, 2010.
Análisis Retrospectivo de la Dosis administradaPosiciones retrospectivas inicial y final
P0 retrospectivo
Hora
(registro
fotográfico)
Tiempo
(min)
Señal SPND
(pA)
Tasa de
MU media
Desplazamiento
estimado
(mm)
Observaciones
12:51 0 0.011 0 0 Comienzo
irradiación a baja
potencia
13:08 17 0.7455 302 0 Llegada a máxima
potencia
13:39 48 0.7615 313 1 + 1
Aumento de
potencia y primer desplazamiento
observado
13:56 65 0.7214 - 4 + 1 Desplazamiento
observado
14:18 87 0.6969 305.5 6 + 1 Subida de potencia
y desplazamiento
del pie
IMAGENOLOGÍA INFRARROJATermografía IR¿Qué es?
TIR es la adquisición de imágenes (termogramas) de la radiancia IR de
la escena observada.
Algunas aplicaciones:
• Mantenimiento predictivo.• Ensayos no destructivos.• Observaciones satelitales.• Investigación.• Medicina y veterinaria.
TIR EN MEDICINA
ESTÁTICA DINÁMICA
Medición de la distribución de T encondiciones BASALES.
Medición de la distribución de T enfunción del tiempo, usualmente luegode la aplicación de un stress térmico.
Termogramas normal (izquierda) y patólógico (derecha).Retorno del calor a un flap de piel luego de la
reconección con la arteria mamaria, previo a la finalización de la cirugía reconstrucitva.
Recuperación de T luego de stress frío: FOM para el seguimiento de la reacción aguda post-irradiación
Reacción aguda post-irradiaciónTesis de los Ings. en Física Médica J. Bertotti y J. Marín– U. Favaloro
VisibleVisibleVisibleVisible
RepresentacRepresentacRepresentacRepresentación de color ión de color ión de color ión de color loglogloglog----opponentopponentopponentopponent, , , , canal de canal de canal de canal de matizmatizmatizmatiz
Anatomía, Anatomía, Anatomía, Anatomía, dosis y dosis y dosis y dosis y temperatura temperatura temperatura temperatura (sin (sin (sin (sin calibración)calibración)calibración)calibración)
Dosis pielDosis pielDosis pielDosis pielDDDDAAAA=17.6 =17.6 =17.6 =17.6 GyGyGyGy----EqEqEqEq
“First Application of Dynamic Infrared Imaging in Boron Neutron Capture Therapy for Cutaneous Malignant Melanoma”, G. A. Santa Cruz, S. J. González, J. Bertotti and J. Marín, Medical Physics, 36 (10), pp.4519-4529 (2009). PORTADA DE LA REVISTA MEDICAL PHYSICS.
Basal y post-stress fríoTesis de los Ings. en Física Médica J. Bertotti y J. Marín– U. Favaloro
Basal IR15ºC
40ºC
10 minutos más tarde
15ºC
40ºC
Inmediatamente después de la inmersión
15ºC/2min (inmersión en agua)
15ºC
40ºC
Protocolos de Investigación con animales
Modelo de cáncer oral en la bolsa de la mejilla del Hamster (Schwint y col.): evaluación por TIRDde la toxicidad a la irradiación
17 ºC 33ºC
Evolución en el tiempo del grado de heterogeneidad de latemperatura (medido por la desviación estándar relativade la distribución de T en un área) para diferentes gruposde animales durante la exposición a un stress térmicomoderado (corrientes de aire a T ambiente).
88 nódulos totales (in field)63% Respuesta Completa (CR)72% Respuesta Objetiva (OR)
9 áreas de piel6/9 epitelitis G13/9 epitelitis G3
PROYECTO UBERA-6:Cambio de núcleo y aumento de potencia
Potencia planeada original: 3MW (6x)Potencia al día de la fecha: 1MW (2x)
Gentileza Ing. Juan Longhino – RA-6 - CAB
Protocolo de Garantía de Calidad
� Espectro del haz ( activación hojuelas)� Flujo neutrones térmicos (hojuelas)� Dosis Gamma (cámaras apareadas)� Dosis Rápida (cámaras apareadas)
� Calibración monitor de área� Calibración sistema monitoreo haz� Alineación sistema de lásers
posicionamiento� Sistemas de intercomunicación
(audio-video) y de monitoreo del paciente
Perfiles de dosis perpendiculares a la dirección del haz (film, hojuelas) ydistribución de dosis en un plano perpendicular al haz (film, hojuelas)
Plan de mediciones de RP en fantoma BOMAB
� Se considera una posición de irradiación tal que las dosis evaluadas sean cotas superiores (extremidad cercana al tronco).
� Se colocan hojuelas y TLD-700 en posiciones representativas de los siguientes órganos o regiones anatómicas:
� Cristalino proximal (al haz)
� Tiroides Línea media a 1.5 cm de profundidad
� Médula Espinal (a nivel del cuello)
� Pulmones: 15 cm desde parte superior del tórax (desde los "hombros"), a 7.5 cm del borde lateral y profundidad plano medio (10 cm desde cara anterior o posterior)
� Mediastino línea media del fantoma, profundidad 10 cm
� Mama proximal: centro y cara externa, superficie.
� Riñones de línea media del fantoma.
� Vejiga, 4 cm de profundidad
� Ovarios, profundidad 10 cm.
� Testículos: sobre cara interna de las “piernas”, pegados al tronco
Energía impartida a la materia en un volumen (energy imparted to the matter in a volume)
iδεin out n
n
T T Qε = − +∑ ∑ ∑ Son variables aleatorias
Aspectos estocásticosen sitios microscópicos
Valores mediosDOSIMETRÍA MACROSCÓPICA
MICRODOSIMETRÍA
ε
Dosis
Fotones 10B(n,α)7Li
0.001 Gy
10
1 100%
F
F
n
z
Dn
z
F e−
=
= =
= − ≅
0.26 Gy
0.038
1 3.7%
F
F
n
z
Dn
z
F e−
=
= =
= − ≅
•Sitios esféricos de 10 micrones de diámetro (ej. unapoblación de células).
•D = 1 cGy
Energía específicamedia por evento
Nº medio deeventos por sitio
Fracción desitios irradiados
A. M.. Kellerer and D. Chmelevsky, Criteria for the applicability of LET, Radiat. Res., 63, pp. 226–234 (1975).
LET (Linear Energy Transfer)
LET
cuerda.depE LET l≅< >
•R: rango•s: straggling•s + δ: straggling y rayos delta
d
s + δ
R
s
R + s
¿Cómo correlacionar la dosimetría en BNCT con radioterapia estándar?� Paradigma actual
� La dosis “equivalente” a fotones es obtenida multiplicando a cada componente por un factor “RBE”...constante, independiente de la dosis y de la tasa de dosis....
González, S. J. and Santa Cruz, G. A.
The Photon-Isoeffective Dose in Boron Neutron Capture Therapy, Radiation Research (en prensa)
MARCO TEÓRICO
•Teoría de la Acción Dual de la Radiación (TDRA), A. M. Kellerer, H. H. Rossi & M. Zaider
•Dependencia Lineal-Cuadrática + Sinergismo
•Reparación de daño subletal, descripto por la expresión generalizada del factor de Lea- Catcheside.
•Dependencias de la reparación con la calidad de la radiación
OBJETIVO
Cálculo de dosis isoeffectiva para los 104 tumores evaluados en nuestros ensayos clínicos y su correlación con la TCP