bioequivalencia 2015

Conceptos de sustitución terapéutica en drogas biológicas en la práctica clínica.

Cambio de especialidad Farmacéutica?

Dr Francisco Brenes Silesky

El siguiente material es opinión y responsabilidad del expositor

Agenda

1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad ,Bioequivalencia4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Estudios de los Biosimilares7. Conclusiones.

Antecedentes

Hay consideraciones que parecen lógicas……

Antecedentes

European Journal of Pharmaceutical Sciences 48 (2013) 428–441

Sintéticos66%

Fármacos Producidos de forma biotecnológica

European Journal of Pharmaceutical Sciences 48 (2013) 428–441

Current Medicinal Chemistry, 2012 Vol. 19, No. 26

1. Desarrollo de nuevos Fármacos

Baño egipcio…….

Estudios preclínicosNueva Molécula

Farmacocinética y Farmacodinamia

Toxicidad

De la droga y sus metabolitos.Dosis mínima letal y acumulada.

Relación dosis y mecanismo de acciónÓrgano específica

Evaluación en Humanos

Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010

A B C

D

Solicitud Preclínica

Nombre del fármaco, estructura química y origen del nuevo medicamento.

Toxicidad, farmacología básica

Contraindicaciones y precauciones.

Métodos., equipo, planta industrial y controles empleados en la manufactura.

Empaque y procesamiento.

Pruebas de potencia, pureza y seguridad.

Nombre y acreditación de los investigadores


Estudios clínicos: Fase I

TolerabilidadToxicidad

Farmacocinética

Estudios en Humanos Sanos.

Intervalo terapéutico

Pharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)

Estudios de fase IIEnsayos tempranos

Ensayos tardíos

Eficacia , seguridad y farmacocinética

Se evalúan diferentes dosificaciones

A dosis establecidas comparación con un tratamiento aprobado


Estudios de fase IIISeguridad y eficacia.

Aleatorios.Doble ciego.Controlados

Solicitud para un nuevo fármaco en cada indicación en la que fue evaluado

Molzon Justina. The common technical document the changing face of the new drug application

Nature Reviews Drug Discovery 2; 71-74 (2003)

Descubrimiento y desarrollo

Fase preclinica

Corto plazo

Fase clínica

Estudios en animales

Síntesis y purificación

Fase I

Fase II

Fase III Fase IV

Farmacovigilancia

Resumen de procesos de aprobación y vigilancia de Medicamentos

Este proceso de aprobación es igual para una droga sintética como de origen biológico

Largo plazo

Donde entra un estudio de equivalencia terapéutica

Medicamento en el mercado

•Industria•Universidades•Investigadores•C.R.O•Pacientes•Comités ética

Hay muchas cosas detrás de un medicamento

pre clínico

III

III

Segu

ridad

Efica

cia

Farm

acoc

inéti

ca

Pres

enta

ción

Farm

acod

inam

ia

Manufactura

Estudios de fase IV: Farmacovigilancia Medicamento Compañ

íaIndicación Toxicidad Acción

Baycol (cerivastatina)

Bayer Colesterol elevado

Rabdomiólisis

Retiro 2001

Propulsid (cisapride)

Janssen Anormalidad

motilidad GI

Arritmias Cardiacas

Retiro 2000

Rezulin (troglitazona)

Parke Davis/

Warner-

Lambert

Diabetes Tipo II

Toxicidad Hepática

Retiro 2000

Lumiracoxib Novartis

antiinflamatorio

Toxicidad Hepática

2008

Gershell LJ, et al. Timeline: A brief history of novel drug discovery

technologies.Nature Reviews Drug Discovery 2, 321 - 327 (01 Apr 2003)

Biodrugs 2012; 26 (6)

Fabricación Productos biológicos similares

El Producto

El proceso

El sustrato

La formulación

Fabricación Productos biológicos

biofarmacia

Escenario no controlado

Escenario controlado

El proceso ; la diferencia

Annals of Oncology 19: 411–419, 2008 The challenge of biosimilars H. Mellstedt1*, D. Niederwieser2 & H. Ludwig31Cancer Centre Karolinska, Department of Oncology, Karolinska University Hospital Solna, Stockholm, Sweden; 2Department of Hematology and Oncology,University of Leipzig, Germany; 3Department of Medicine, Center for Oncology and Hematology, Wilhelminenspital, Vienna, Austria

Manufactura de las drogas de referencia

Ann Rheum Dis March 2013 Vol 72 No 3

Herramienta 1:

La investigación y la manufactura es el elemento más importante que sustenta la calidad de los medicamentos.La vigilancia epidemiológica es una responsabilidad que nos permite garantizar factores de seguridad

Agenda


Biodisponibilidad el concepto

La carrera de los genéricos

Evaluación entre Drogas

Evaluación farmacológica.

farmacocinética

farmacodinamia

fármaco economía

Interacción de organismo con el fármaco: determina parámetros relacionados con la biodisponibilidad: bioequivalencia

Mecanismo de acción eficacia y seguridad: confirma la equivalencia farmacéutica

Relación costo efectividad, costo beneficio y costo utilidad del medicamento: justifica o no la necesidad de un medicamento equivalente

Estudios para determinar intercambiabilidad

Estudios para determinar comparabilidad entre tratamientos

Utilidad

Biodisponibilidad y sustitución terapéutica.

Sustitución de una especialidad farmacéutica al cumplir con los requisitos de las farmacopeas.

No existían actividad terapéutica Congruente.

Fracaso terapéutico.

Disminución importante en la biodisponibilidad

60%

Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008 (# 2008) Bioavailability and Bioequivalence: Focus on Physiological Factors and VariabilityVangelis Karalis,1 Panos Macheras,1 Achiel Van Peer,2 and Vinod P. Shah3,4

Biodisponibilidad y BioequivalenciaDroga

Absorción.

Excreción

Metabolismo.

Distribución

Biodisponibilidad

FarmacocinéticaConcentración

Tiempo

BiodisponibilidadAUC

CME

CMax

CMNTX


Factores que afectan la biodisponibilidad.

Propiedades físico químicas.Formulación.Proceso de fabricación.Dosificación forma farmacéutica.Envejecimiento del producto.

Ayuno.Motilidad gastrointestinal

Vaciado gástrico.Flujo sanguíneo

Distribución, metabolismo y excreción.

Condiciones fisiopatologicasEdad.

Polifarmacia.

Endógenos Exógenos

Fármaco


Presentación y Acción terapéutica óptima.

Principio Activo

Acción terapéutica optima

Liberación

Concentración Eficaz.

En el sitio de acción.En forma uniforme.

No variaciones en los diferentes lotes..

Curva de biodisponibilidad consistente

Fase Biofarmacéutica: condicionante importante de la biodisponibilidad


AUC similar pero hay bioinequivalencia

Fase Biofarmacéutica del producto comercial al efecto farmacológico.

Colocar el componente activo a disposición del organismo

Liberarse disolverse.

Tamaño de las partículas.Velocidad de disolución.

Solubilidad.

Presentación FarmacológicaExcipientes y principio activo


Efecto del tamaño de la partícula en la absorción

TABLETA Gránulos PequeñasPartículas

Disgregación Desintegración

Disolución muy Limitada Disolución

LimitadaDisolución

óptima

[Fármaco] en solución

Disponible para

Absorción

WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical PreparationsGeneva, 24–28 October 2005The Annals of Pharmacotherapy n 2011 November, Volume 45

Efecto del tamaño de partículas

Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 8, August 2008

The Annals of Pharmacotherapy n 2011 November, Volume 45

Vía de administración.

The Annals of Pharmacotherapy n 2011 November, Volume 45

Efecto de la forma farmacéutica

www.belaphar.com/ castellano/capsulas.htm

Estabilidad de la formulación en clima tropical

100%

75%

50%

25%

98%

51%

12%

P 0,005

original

Copia 2

Copia 1

100%

42%

10,4%

0 3m 6m

Porcentaje de liberación en un periodo de 6 meses

European Journal of Pharmacology.2003. June 59(2) 135-141

Que puedo sustituir?

Agenda


4. Sustitución Terapéutica

ConceptosCentro Activo Similar.

Potencia Similar.

Esquema deDosificación Similar.

Vía de administración

Similar.

Diferencias en empaques colorantes o ingredientes inactivos

Medicamento más barato Equivalente Farmacéutico

Controversies in Drug Substitution .Seema Z. Kazmi, PharmDAuthors and Disclosures. 11/07/2007

ConceptosCentro Activo Similar.

Potencia Diferente

Esquema deDosificación Diferente

Vía de administración Diferente

Diferencias en empaques colorantes o ingredientes inactivos

Medicamento más barato Alternativa Farmacéutica


BioequivalenciaDroga innovadora.

Equivalente Farmacéutico

Fármaco Bioequivalente: Biodisponibilidad similar se demuestra mediante un estudio de biodisponibilidad


Definición de medicamento genérico y medicamento multiorigen.

Mismo principio activo.

Misma Dosis.Misma forma farmacéutica

Se comercializan con el nombre genérico o no a un precio cuya evaluación fármaco económica

lo justifique

Estudios de equivalencia?

Equivalencia terapéutica Ínter cambiabilidad


Herramienta 3:

Se debe hacer estudio de bioequivalencia a la droga equivalente farmacéutico que se quiere definir como intercambiable.

Agenda


Agenda

1.Antecedentes.2. Desarrollo de un Fármaco3. Biodisponibilidad y Bioequivalencia.4. El concepto de sustitución terapéutica.5. Estudios de Bioequivalencia.6. Conclusiones.

Cuando un medicamento es sustituto terapéutico

Causará el mismo efecto?

Cadena de evaluaciónTest in vitro Test en el paciente

Disolución de la forma farmacéutica

A-Determinación de la curva de biodisponibilidadB-Estudio Farmacodinámico

Evaluación de resultado

Estudio clínico controlado

http:/ / wwwhttp:/ / www..fdafda..govgov// cdercder// obob// defaultdefault..htmhtmPARA MÁS INFORMACIÓN:

Requerimientos de bioequivalencia

Indice terapéutico estrecho.TX enfermedad Grave.Liberación Modificada.

Pobre absorciónPrimer paso.

Metabolismo HepáticoAbsorción y cinética

no lineal.Baja solubilidad

InestabilidadElevada proporción

de excipientesCombinaciones FijasEfecto no sistémico

cuya absorción sea riesgosa

Solución acuosa parenteralOrales sin excipientes

GasesReconstituyentes

Tópicos que no demuestren Absorción

Inhalados en suspensión acuosa

Oftálmicos u óticos con los

mismos excipientes y concentraciones

Siempre No Siempre

Therapeutic Equivalence Evaluations 27Th EditionPharmaceutical Research, Vol. 27, No. 1, January 2010

Perfil de Disolución de Tres Productos de equis principio activo

0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60 80 100 120

Tiempo (en minutos)

Porc

enta

je D

isue

lto (%

)

Producto A Producto B (Innovador) Producto C


Prueba de disolución de un innovador vs alternativa

Estudio de disoluciónNos establece una probabilidad de que la biodisponibilidad sea similar.Nos permite decir si no son equiparables dos moléculas.

Si nos define el concepto de bioinequivalencia

Diseño de un protocolo de determinación de Bioquivalencia

A

Comparadores

original

Misma dosisMisma víaMisma presentación*

Definir:Población

MetodologíaCriterios de inclusión y

exclusión.Metodología estadística

El objetivo primario es la variabilidad en la curva de biodisponibilidad

Definir:Población

MetodologíaCriterios de inclusión y

exclusión.Metodología estadística

Bioequivalencia:MuestraIntervalo permitido 20%

IC 95%

Potencia 0,9-0,8

Coef variación que determina los estudios de la molécula original

Lat. Am. J. Pharm. 26 (3): 468-74 (2007)

Metodología

Estudios de biodisponibilidadIgual biodisponibilidad.

Bajo las mismas condiciones.

No diferencias en la cantidad y velocidad de absorción

Garantíza :Eficacia

Seguridad.

Ínter cambiabilidad


Criterios para establecer bioequivalencia.FIGURA 1: Curva concentración plasmática-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un fármaco. En la ordenada se representan los niveles plasmáticos del fármaco, a los distintos tiempos que, tras su administración oral en una sola dosis, se indican en la abscisa.

FIGURA 2: Estudio cruzado realizado en nuestra unidad de Ensayos Clínicos en 16 voluntarios sanos, en el que se demuestra la buena equivalencia de dos formulaciones farmacéuticas orales de un antihistamínico H2. La ordenada indica las concentraciones plasmáticas del anti-H2, obtenidas a los tiempos después de la administración oral de una sola dosis, que se indican en la abscisa.


Tiempo

Conc

. san

guín

ea

c.m.t

c.m.e

Comparador A

Comparador B

Original

3 Medicamentos de diferentes casas farmacéuticas

La manufactura

WHO Expert Committee on Specifi cations for Pharmaceutical PreparationsGeneva, 24–28 October 2005

0 4 8 12 16 20 24

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

originaLP (100 mg)

copia LP (100 mg) (A)

copia LP (100 mg) (B)

Copia LP (100 mg) (C)

Tiempo postdosis (hora)

Plas

ma

Conc

entra

ción

(mm

ol/L

)

Concentración media plasmática de una molécula

original vs un genérico de alta manufactura

Hooper IT, et al. Clin Drug Invest 1996;12(5):259-270.

Análisis

Consistencia de las curvas

The AAPS Journal, Vol. 10, No. 2, June 2008 (# 2008)

La biodisponibilidad y Sustitución de tratamiento

-La concentración y vida medio de producto sea proporcional al efecto y su rango de seguridad.-Que no sea un producto de manufactura biotecnológica.-Exista una metabolito o droga activa determinable en sangre.-Que su efecto clínico se de porque su efecto depende de concentraciones en plasma.-En estos caso un Bioequivalente es un sustituto terapéutico.

<http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/retacrit/H-872-en6.pdf> (Accessed 4 March 2008)

Herramienta 4

Un medicamento bioequivalente es un sustituto terapéutico.Si es demostrable que su concentración en sangre es proporcional a su efecto.No se aplica para una droga de índole biotecnologico

Curvas de Biodisponibilidad Para anticuerpos Monoclonales

LimitantesSe detectan en Forma indirecta.Ejemplo Rituximab se determina ELISA AC contra fracción Murina.Su cinética depende de la dosis y forma de administración según indicación.

Los criterios de Bioquivalencia de Rituximab para linfoma deben ser diferentes que los que se usan para AR porque su cinética es diferente

Expert Opin. Biol. Ther. (2013) 13(7):1049-1062

Ann Rheum Dis October 2013 Vol 72 No 10

Clinical pharmacolo gy & Therape utics | VOLUME 91 NUMBER 2 | february 2012

American Journal of Transplantation 2012; 12: 2825–2831

Estudio Tacrolimus

American Journal of Transplantation 2011; 11: 1861–1867

Bioequivalencia luego de sustitución de tacrólimus

Cuando la biodisponibilidad no es suficiente: Farmacodinamia

Agenda


Estudios farmacodinámicos comparativos en humanos

Droga A Diurético de asa

Droga B Diurético de asa

Tiempo o dosis

Efecto

Debe ser reproducible y preciso.

Útil cuando la concentración en sangre no es indicador de eficacia.

Útil cuando es difícil medir el producto en sangre u orina

Cam

bio

en lo

s ni

vele

s de

PA

med

ido

en m

mH

g


Equivalencia terapéutica : íntercambiabilidad

PI PIFarmacéutica

Biológica

Estudios de eficacia y seguridadTerapéutica


Equivalentes Farmacéuticos

Equivalentes Biológicos

Equivalentes Terapéuticos(sustitución terapéutica?)

Que podemos sustituir?

Cadena de evaluaciónTest in vitro Test en el paciente

Disolución de la forma farmacéutica

A-Determinación de la curva de biodisponibilidadB-Estudio Farmacodinámico

Evaluación de resultado

Estudio clínico controlado

exclusiónLa gran mayoría de fármacos cuyo efecto es proporcional a su concentración en sangre

Biosimilaresexcepciones

Biologicals 39 (2011) 293e296Biologicals 39 (2011) 297e299

Estatus Regulatorio en Europa

Ejercicio de comparabilidadConferencia Internacional Armonización

de los Requisitos Técnicos para el Registro

de Productos Farmacéuticos de Uso Humano ( ICH) y CHMP bajo buenas

prácticas de fabricación ( GMP)

Manufactura

Detección Actividad BiológicaDirecta

BiosimilarReferencia

La comparabilidad clínica y relación riesgo-beneficio

Comparabilidad clínica indicación

-normalmente se replica la experiencia de la droga innovadora.-no puede haber extrapolación de indicaciones.-se usan las mismas variables de resultado

seguridad

Expert Opin. Biol. Ther. (2013) 13(7)

Ann Rheum Dis 2013;72:322–328. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202715

nature biotechnology volume 29 number 8 august 2011

Expert Opin. Biol. Ther. (2013) 13(7)

Agenda


ConclusionesEl desarrollo de productos innovadores es lo que realmente ha modificado la morbimortalidad de las patologías más prevalentes.

La ínter cambiabilidad de un medicamento va a depender de la equivalencia terapéutica lo cual lleva a una inversión económica e intelectual con la que deben estar comprometidas las casas que producen estos medicamentos .

La Bioequivalencia y la biosimilitud es su marca registrada ya que es un garante de la calidad de una alternativa terapéutica

Gracias

desubicado

bioequivalencia 2015

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