bases inmunológicas de las reacciones · pdf fileinteracciones medicamentosas: a)...

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BASES INMUNOLBASES INMUNOLÓÓGICAS GICAS DE LAS REACCIONES DE LAS REACCIONES

ALALÉÉRGICAS A RGICAS A MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

RamRamóón Rodrn Rodrííguez Pachecoguez PachecoServicio de AlergologServicio de Alergologííaa

Hospital Universitario Virgen de la Hospital Universitario Virgen de la ArrixacaArrixaca. Murcia (Espa. Murcia (Españña)a)

El Palmar, 2 de Mayo de 2006

Mayo 2006

DrDr RodrRodrííguez guez Mayo 2006Mayo 2006 www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com

REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS PREVISIBLES:PREVISIBLES:

SOBREDOSIS: Por dosis excesivas o por eliminaciSOBREDOSIS: Por dosis excesivas o por eliminacióón reducida.n reducida.

EFECTOS COLATERALES: Los medicamentos tienen mEFECTOS COLATERALES: Los medicamentos tienen máás de una s de una acciaccióón, i.e. la somnolencia que producen los antihistamn, i.e. la somnolencia que producen los antihistamíínicos o la nicos o la taquicardia en los taquicardia en los simpaticomimsimpaticomimééticosticos..

EFECTOS SECUNDARIOS O INDIRECTOS: Se producen como EFECTOS SECUNDARIOS O INDIRECTOS: Se producen como consecuencia indirecta, pero inevitable, de la acciconsecuencia indirecta, pero inevitable, de la accióón del n del medicamento, i.e. la medicamento, i.e. la candidiasiscandidiasis oral en los enfermos tratados con oral en los enfermos tratados con corticoides inhalados.corticoides inhalados.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: a) Antagonismoa) Antagonismob) Potenciacib) Potenciacióónn

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REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS IMPREVISIBLES:IMPREVISIBLES:

INTOLERANCIA FARMACOLINTOLERANCIA FARMACOLÓÓGICA: Efecto indeseable que ocurre GICA: Efecto indeseable que ocurre con dosis con dosis subterapsubterapééuticasuticas del fdel fáármaco.rmaco.

REACCIONES IDIOSINCRREACCIONES IDIOSINCRÁÁSICAS: Respuestas anSICAS: Respuestas anóómalas no malas no relacionadas con las acciones farmacolrelacionadas con las acciones farmacolóógicas, sin base gicas, sin base inmunolinmunolóógica y que representan una especial susceptibilidad del gica y que representan una especial susceptibilidad del sujeto por una dotacisujeto por una dotacióón n enzimenzimááticatica caractercaracteríística genstica genééticamente ticamente determinada.determinada.

REACCIONES PSEUDOALREACCIONES PSEUDOALÉÉRGICAS: Respuestas adversas que RGICAS: Respuestas adversas que simulan clsimulan clíínicamente una reaccinicamente una reaccióón aln aléérgica pero en las que no rgica pero en las que no existe una base inmunolexiste una base inmunolóógica demostrable.gica demostrable.

REACCIONES ALREACCIONES ALÉÉRGICAS: Respuestas anRGICAS: Respuestas anóómalas con base malas con base inmunolinmunolóógica demostrable. gica demostrable.


Ocurren sOcurren sóólo en una minorlo en una minoríía de pacientes que reciben la a de pacientes que reciben la droga.droga.Las manifestaciones observadas no se parecen en nada Las manifestaciones observadas no se parecen en nada a su accia su accióón farmacoln farmacolóógica.gica.La reacciLa reaccióón es semejante a cualquier cuadro aceptado n es semejante a cualquier cuadro aceptado como alcomo aléérgico (urticaria, asma, choque anafilrgico (urticaria, asma, choque anafilááctico, ctico, etc.).etc.).Existe un periodo de inducciExiste un periodo de induccióón, comn, comúúnmente entre siete nmente entre siete y diez dy diez díías, despuas, despuéés de la primera exposicis de la primera exposicióón.n.Se reproduce al volver a administrar pequeSe reproduce al volver a administrar pequeññas dosis del as dosis del mismo medicamento.mismo medicamento.

CRITERIOS CLCRITERIOS CLÍÍNICOS PARA ESTABLECER LA NICOS PARA ESTABLECER LA NATURALEZA ALNATURALEZA ALÉÉRGICA DE UNA REACCIRGICA DE UNA REACCIÓÓN A N A

MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

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CRITERIOS CLCRITERIOS CLÍÍNICOS PARA ESTABLECER LA NICOS PARA ESTABLECER LA NATURALEZA ALNATURALEZA ALÉÉRGICA DE UNA REACCIRGICA DE UNA REACCIÓÓN A N A

MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

TambiTambiéén puede reproducirse con otros fn puede reproducirse con otros fáármacos rmacos de similar estructura qude similar estructura quíímica.mica.En ocasiones se observa eosinofilia sanguEn ocasiones se observa eosinofilia sanguíínea nea y/o tisular.y/o tisular.La reacciLa reaccióón debe resolverse una vez n debe resolverse una vez suspendida la administracisuspendida la administracióón del medicamento n del medicamento responsable.responsable.AAúún asn asíí, y a pesar de que estos criterios se , y a pesar de que estos criterios se cumplan, no siempre es factible establecer con cumplan, no siempre es factible establecer con toda seguridad la naturaleza altoda seguridad la naturaleza aléérgica de una rgica de una reaccireaccióón.n.

DeSwarte RD. Drug allergy: an overview. Clin Rev Allergy 1986;4:143

LOS FLOS FÁÁRMACOS RMACOS COMO INMUNCOMO INMUNÓÓGENOSGENOS

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AntígenosCompletos (inmunógenos + específicidad)

Incompletos (haptenos)

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTÍGENOS

PROPIEDADES DE LOS ANTÍGENOS

Inmunogenicidad

Especificidad

No inmunogénicos

Hapteno + carrier Especificidad + Inmunogenicidad

El El carriercarrier proporciona la proporciona la inmunogenicidadinmunogenicidad y el y el haptenohapteno la especificidadla especificidad

AntígenosT-dependientes

T-independientes


PROTEINAS SOLUBLES(ej.: albúmina)

PROTEINAS CELULARES

MHCTcR

COMPLEJO HAPTENO - CARRIER

UNIÓN COVALENTE UNIÓN NO COVALENTE

(in vitro)

SUPERFICIE CELULAR

INTRACELULARES

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B3

IgE3

B1

IgE1

Hapteno

Carrier

Aducto

B2

IgE2


Expresión de grupos reactivos(haptenos)

+Unión a proteínas transportadoras

(carrier)

REACCIONES INMUNOLOGICAS A FARMACOSREACCIONES INMUNOLOGICAS A FARMACOS

FÁRMACO CON GRUPOS REACTIVOS(Determinantes antigénicos = hapteno)

+

Unión a proteínas transportadoras (carrier)

RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNERECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNE

FÁRMACO SIN GRUPOS REACTIVOS(prohapteno)

Metabolismo del fármaco

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Macromolécula Ags completos

Insulina y HormonasEnzimas y ProtaminaAntisueros y Vacunas

Proteínas recombinantes

C. Químicos, funciónmultivalentes

SuccinilcolinaCompuestos de Amonio Cuaternario

HAPTENOSAntibioticos β- lactámicos

Barbitúricos, Quinidina, Cis- platinoDrogas Antitiroideas, Penicilaminas

Metabolismo aformas HAPTÉNICAS

Fenacetina ---- HydroxylaminaSulfonamida ---- HydroxylaminaProcainamida --- Hydroxylamina

Fenitoína ------ Oxido aránico

Los fármacos como alergenos


El que la mayorEl que la mayoríía de drogas acta de drogas actúúen como en como haptenoshaptenostiene una enorme importancia prtiene una enorme importancia prááctica, ya que ello va a ctica, ya que ello va a condicionar que en casi todos los casos que hagamos pruebas condicionar que en casi todos los casos que hagamos pruebas cutcutááneas con las mismas obtengamos resultados negativos, neas con las mismas obtengamos resultados negativos, sin que se pueda excluir una hipersensibilidad.sin que se pueda excluir una hipersensibilidad.

LAS MOLLAS MOLÉÉCULAS DE MENOS DE 1000 KD NO SON CULAS DE MENOS DE 1000 KD NO SON ANTANTÍÍGENOS COMPLETOSGENOS COMPLETOS

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CAPTACICAPTACIÓÓN Y PROCESAMIENTON Y PROCESAMIENTO

DEL CONJUGADO HAPTENODEL CONJUGADO HAPTENO--CARRIERCARRIER


CCéélulaslulasdendrdendrííticasticas

CCéélulas delulas deLangerhansLangerhans

Linfocitos BLinfocitos B

MacrMacróófagosfagos

EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE CLASE I Y DE CLASE II DEL MHC

OTRAS COTRAS CÉÉLULAS QUE PUEDEN EXPRESAR MOLLULAS QUE PUEDEN EXPRESAR MOLÉÉCULAS DE CLASE IICULAS DE CLASE II(inducidas por IFN(inducidas por IFN--γγ))

- CCÉÉLULAS ENDOTELIALESLULAS ENDOTELIALES-- CCÉÉLULAS EPITELIALES Y DEL ESTROMALULAS EPITELIALES Y DEL ESTROMA

CCÉÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍÍGENOGENO

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Célula deLangerhansepidérmica

Célula dendríticadérmica

Célula velada

?

Área paracorticalde células T

Folículo decélulas B

GANGLIOLINFÁTICO

Célulainterdigitante

DERMIS

Vaso linfático


RECONOCIMIENTO DEL ANTRECONOCIMIENTO DEL ANTÍÍGENOGENO

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DrDr RodrRodrííguez guez Mayo 2006Mayo 2006 www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.comRibosomas

Retículoendoplasmático

Endosoma

Antígenoexógeno

ATPH+

ADP

MHC clase II+

Ag procesado

Reconocimientopor

linfocitos T CD4+

Aparato de Golgi

MHC clase II+

cadena invariable

VÍA ENDOSÓMICA

NÚCLEO Hapteno

Complejo LMP

Complejohapteno-carrier

TransportadorTAP

MHC clase I (con la β2 microglobulina)+

antígeno endógeno

MHC clase I+

Ag procesado

Reconocimientopor

linfocitos T CD8+

VÍA CITOSÓLICA

Vesícula

P

P

P

Proteínaendógena


CAPTACICAPTACIÓÓN DEL COMPLEJON DEL COMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER

CARRIERCARRIER HAPTENOHAPTENO COMPLEJOCOMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER

TCD4 +

TCD8+

PROCESAMIENTOPROCESAMIENTO

P

P

P

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CAPTACICAPTACIÓÓN DEL COMPLEJON DEL COMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER

CARRIERCARRIER

B

B

HAPTENOHAPTENO COMPLEJOCOMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER

PRESENTACIPRESENTACIÓÓNN

PROCESAMIENTOPROCESAMIENTO

ThINTERACCIINTERACCIÓÓN TN T--BB


RESPUESTA INMUNERESPUESTA INMUNE

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EL INICIO DE LA RESPUESTA INMUNE EL INICIO DE LA RESPUESTA INMUNE DEPENDE DE:DEPENDE DE:

Metabolismo del fármaco: formación de haptenos.Unión de los haptenos a proteínas (séricas o celulares)

mediante enlaces covalentes.Tipo y estado de activación de la CPA.Procesamiento del antígeno.Capacidad de interacción con células T.Subpoblación de células T helper activada.

Los antígenos deben ser polivalentes, o al menos, bivalentes, es decir, al menos dos unidades de anticuerpo se deben unir al antígeno.


ANTIGENO(hapteno)

LB

Ac IgE Ac IgG/IgM/IgA

LTc

CPA

LThCD4

CPA

LISIS DE LACELULA DIANA

Th2 Th1 Th1

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DrDr RodrRodrííguez guez Mayo 2006Mayo 2006 www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.comMASTOCITO EOSINOFILO BASOFILO

IFN-γTNF-βIL-2TNF-αGM-CSFIL-3

IL-4PGE

IL-12IFN-γIL-18

TNF-α

IL-5

IL-3IL-5GM-CSF

IL-3IL-4IL-9IL-10

IL-4IL-13IL-6

IL-1IL-12

ANTIGENO

IgEY

YYY

Y Y Y YY Y

B

Th0

Th2 Th1

CPA


Células B memoria Células plasmáticas Ig

Antígeno

Célula B virgen

YIgM

YIgD

IgM Y

IgG Y

IgA Y

IgE Y

+ Ag+ Ag

+ Ag+ Ag

+ Ag+ Ag

+ Ag+ Ag

IgM

IgG

IgA

IgE

Maduración de la afinidad Diferenciación

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MECANISMOS GENERALES IMPLICADOS EN LAS MECANISMOS GENERALES IMPLICADOS EN LAS REACCIONES ALREACCIONES ALÉÉRGICAS A FRGICAS A FÁÁRMACOS:RMACOS:

Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o IgEIgEmediada.mediada.Tipo II. ReacciTipo II. Reaccióón citotn citotóóxica. xica. Tipo III. ReacciTipo III. Reaccióón por n por inmunocomplejosinmunocomplejos..Tipo IV. Hipersensibilidad retardada o Tipo IV. Hipersensibilidad retardada o ccéélulas T mediada.lulas T mediada.PP--I I conceptconcept. Interacci. Interaccióón farmacoln farmacolóógica gica estructural con los receptores TCR de las estructural con los receptores TCR de las ccéélulas T y el MHC de las CPA.lulas T y el MHC de las CPA.


TIPO I. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA TIPO I. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA O O IgEIgE MEDIADA:MEDIADA:

Tras una exposiciTras una exposicióón previa al medicamento el n previa al medicamento el organismo elabora grandes cantidades de organismo elabora grandes cantidades de IgEIgE, , que se fijan a que se fijan a mastocitosmastocitos y y basbasóófilosfilos..En una nueva exposiciEn una nueva exposicióón al fn al fáármaco, tras fijarse rmaco, tras fijarse por lo menos a dos por lo menos a dos IgEIgE de la superficie celular de la superficie celular se activan dichas cse activan dichas céélulas, con secrecilulas, con secrecióón de n de histamina, histamina, leucotrienosleucotrienos, , triptasatriptasa y otras y otras sustancias inflamatorias.sustancias inflamatorias.Se manifiesta clSe manifiesta clíínicamente en la primera hora nicamente en la primera hora tras la toma del medicamento.tras la toma del medicamento.

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YYReceptor de altaafinidad para IgE

(FcεRI)IgE

Antígeno

G?

PTK?

Fosfolipasa C

PIP2

DAG

IP3

PKC inactiva

PKC activaCa++

Cadena ligera dela miosina-fosfatoGránulo

secretorio

E X O C I T O S I S

HistaminaEnzimas

CitocinasF. quimiotácticos

Ca++Ca++

Calcio-calmodulinakinasa

Cadena ligera dela miosina-fosfato

Fusógenos

Fosfolipasa A2Fosfatidilcolina

Liso-PC

Ácidoaraquidónico

Ciclo-oxigenasa 5-Lipoxigenasa

PGG2PGH2

5-HPETE

LTA4

LTB4

LTC4

Tromboxanos

Prostaciclina

Prostaglandinas

S E C R E C I Ó N

TxA2 PGI2 PGD2PGE2

PGF2α

LTC4 LTD4 LTE4

RETICULOENDOPLASMÁTICO

Fosfolípidos


TIPO I. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA TIPO I. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA O O IgEIgE MEDIADA:MEDIADA:

LOS CUADROS CLLOS CUADROS CLÍÍNICOS MNICOS MÁÁS FRECUENTES SON:S FRECUENTES SON:PRURITOPRURITOURTICARIAURTICARIAANGIOEDEMAANGIOEDEMACHOQUE ANAFILCHOQUE ANAFILÁÁCTICOCTICO

FFÁÁRMACOS QUE PROVOCAN REACCIONES POR ESTE RMACOS QUE PROVOCAN REACCIONES POR ESTE MECANISMO:MECANISMO:Penicilinas, Sulfamidas, Insulina y otras hormonas, Penicilinas, Sulfamidas, Insulina y otras hormonas, Enzimas, Gammaglobulina Enzimas, Gammaglobulina antilinfocantilinfocííticatica y y AsparraginasaAsparraginasa..

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ANTIGENO(hapteno + carrier)

Ac IgE

CPA

LB

YY

Y YY

Y

Interacción T - B

Y Y

MASTOCITO

Y Y

EOSINÓFILO

Y Y

BASÓFILO

LIBERACIÓN DE MEDIADORES

DAÑO TISULAR

LTh2


CÉLULA B

CÉLULA TTransmite señal coestimuladora

CD28/CD152CD5

CD72 CD80/CD86

Proporciona señalcoestimuladora

CD154(CD40L)

Transmite señalinductora CD80/CD86

CD40

Señal inductorade CD80 y CD86

MHC clase II+ antígeno

Y

Transmite señalantígeno específica

TCR

CD4

p56lck

ICAM-1(CD54)

LFA-1

Transmite señalaccesoria

LFA-3(CD58)

CD2

Antígeno

Ig demembrana

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Ac IgEYY YYY

Th2 B

CD40CD40L

CD80CD28

IL- 4

IL- 13

Célula plasmática

IL- 6TNF-αsCD23 (29-37 kD)

IFN-γ TGF-βIFN-α IL-8IL-10 PAFIL-12 sCD23 (16 kD)


AUMENTO SECRECIÓN DE ANTICUERPOSCAMBIO DE ISOTIPO

Producción de anticuerpos

PROLIFERACIÓN CÉLULA BPRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS

CD40CD40L

CD80CD28

Célula plasmática

CITOCINAS

Th B

B

Célula B memoria

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TIPO II. REACCITIPO II. REACCIÓÓN CITOTN CITOTÓÓXICA: XICA:

Existen anticuerpos Existen anticuerpos IgGIgG e e IgMIgM contra contra antantíígenos medicamentosos depositados genos medicamentosos depositados sobre las membranas celulares.sobre las membranas celulares.Se producen Se producen citcitóólisislisis secundarias a la secundarias a la acciaccióón del complemento o por la n del complemento o por la fagocitosis de macrfagocitosis de macróófagos a travfagos a travéés de la s de la opsonizaciopsonizacióónn..Existe una latencia de dExiste una latencia de díías.as.


TIPO II. REACCITIPO II. REACCIÓÓN CITOTN CITOTÓÓXICA: XICA:

LOS CUADROS CLLOS CUADROS CLÍÍNICOS MNICOS MÁÁS FRECUENTES Y LOS S FRECUENTES Y LOS FFÁÁRMACOS IMPLICADOS SON:RMACOS IMPLICADOS SON:

ANEMIA HEMOLANEMIA HEMOLÍÍTICATICA. Penicilina, PAS, Fenacetina, . Penicilina, PAS, Fenacetina, QuinidinaQuinidina, Quinina., Quinina.PPÚÚRPURA TROMBOCITOPRPURA TROMBOCITOPÉÉNICANICA. . QuinidinaQuinidina, Quinina, , Quinina, Sales de Oro, Sulfamidas, DiurSales de Oro, Sulfamidas, Diurééticos ticos TiacTiacíídicosdicos, , MeprobamatoMeprobamato, , FenilbutazonaFenilbutazona..AGRANULOCITOSISAGRANULOCITOSIS. . MetamizolMetamizol, Sulfamidas, Drogas , Sulfamidas, Drogas AntitiroideasAntitiroideas, , FenilbutazonaFenilbutazona, Cloranfenicol, , Cloranfenicol, AnticonvulsivantesAnticonvulsivantes..

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Fármaco Célula dianaAnticuerpos IgG o IgM Complemento

Y

Y Y

YY YY

Y

YY

Y

Y Y

Y

Y Y

LISIS CELULAR


TIPO III. REACCITIPO III. REACCIÓÓN POR N POR INMUNOCOMPLEJOS:INMUNOCOMPLEJOS:

FormaciFormacióón de complejos inmunes (n de complejos inmunes (IgGIgG o o IgMIgMcon el antcon el antíígeno soluble) que se fijan en la geno soluble) que se fijan en la superficie de superficie de óórganos, activando las rganos, activando las anafilotoxinasanafilotoxinas del complemento, que llevan a un del complemento, que llevan a un aumento de la permeabilidad vascular e aumento de la permeabilidad vascular e inflamaciinflamacióón local.n local.

El tamaEl tamañño del o del inmunocomplejoinmunocomplejo determina el determina el lugar de deplugar de depóósito y la consiguiente lesisito y la consiguiente lesióón.n.

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TIPO III. REACCITIPO III. REACCIÓÓN POR N POR INMUNOCOMPLEJOS:INMUNOCOMPLEJOS:

LOS CUADROS CLLOS CUADROS CLÍÍNICOS MNICOS MÁÁS FRECUENTES Y LOS FS FRECUENTES Y LOS FÁÁRMACOS RMACOS IMPLICADOS SON:IMPLICADOS SON:FENFENÓÓMENO DE ARTHUSMENO DE ARTHUS: Formaci: Formacióón de n de inmunocomplejosinmunocomplejos de de forma localizada. Insulina.forma localizada. Insulina.

ENFERMEDAD DEL SUEROENFERMEDAD DEL SUERO: Erupci: Erupcióón cutn cutáánea febril, 1 o 2 nea febril, 1 o 2 semanas despusemanas despuéés del contacto, junto a artralgiass del contacto, junto a artralgias--artritis y artritis y adenopatadenopatíías. Puede acompaas. Puede acompaññarse de nefritis, arse de nefritis, vasculitisvasculitis y y citopeniascitopenias. . Antitoxinas equinas, penicilina, sulfamidas, Antitoxinas equinas, penicilina, sulfamidas, tiouracilotiouracilo, , hidantohidantoíínasnas..

SSÍÍNDROME LNDROME LÚÚPICOPICO: Cuadro constitucional, fiebre, infiltrados : Cuadro constitucional, fiebre, infiltrados pulmonares y molestias pulmonares y molestias osteoarticularesosteoarticulares. M. Máás probable en s probable en acetiladoresacetiladores lentos. lentos. IsoniacidaIsoniacida, , procainamidaprocainamida, , hidralacinahidralacina, , quinidinaquinidina, , practololpractolol, , anticonvulsionantesanticonvulsionantes..

VASCULITISVASCULITIS. Penicilinas, sulfamidas, . Penicilinas, sulfamidas, fenitofenitoíínana, , alopurinolalopurinol, , fenilbutazonafenilbutazona, , tiouracilotiouracilo..


REACCIONES TIPO III O POR INMUNOCOMPLEJOS

YYYY

Y

Y YY

Y

Y

Y Y Y

YY Y

Y YY

Y

Y

Y Y Y

YY

Antígeno Anticuerpos IgG o IgM Complemento

PMNInmunocomplejo

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TIPO IV. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O TIPO IV. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O CCÉÉLULAS T MEDIADA:LULAS T MEDIADA:

Al unirse el linfocito T previamente sensibilizado con su Al unirse el linfocito T previamente sensibilizado con su correspondiente antcorrespondiente antíígeno, se produce una geno, se produce una transformacitransformacióón n blbláásticastica, proliferaci, proliferacióón n clonalclonal, expansi, expansióón n de linfocitos sensibles y liberacide linfocitos sensibles y liberacióón de n de linfocinaslinfocinas..

El inicio del cuadro suele ocurrir entre las veinticuatro y El inicio del cuadro suele ocurrir entre las veinticuatro y setenta y dos horas.setenta y dos horas.


TIPO IV. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O TIPO IV. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O CCÉÉLULAS T MEDIADA:LULAS T MEDIADA:

LOS CUADROS CLLOS CUADROS CLÍÍNICOS MNICOS MÁÁS FRECUENTES Y LOS FS FRECUENTES Y LOS FÁÁRMACOS IMPLICADOS SON:RMACOS IMPLICADOS SON:DERMATITIS DE CONTACTO. DERMATITIS DE CONTACTO. Penicilina, Penicilina, neomicinaneomicina, sulfamidas, , sulfamidas, prometazinaprometazina, , anestanestéésicos locales, etc.sicos locales, etc.

ERUPCIONES FOTOALERUPCIONES FOTOALÉÉRGICAS. RGICAS. Eccema en Eccema en ááreas reas fotoexpuestasfotoexpuestas, las lesiones pueden , las lesiones pueden extenderse a zonas cubiertas.extenderse a zonas cubiertas. DimetilclortetraciclinaDimetilclortetraciclina, sulfamidas, etc., sulfamidas, etc.

ERUPCIONES FIJAS. ERUPCIONES FIJAS. PirazolonasPirazolonas, barbit, barbitúúricos, sulfamidas, ricos, sulfamidas, tetraciclinastetraciclinas, etc., etc.

ERUPCIONES EXANTEMERUPCIONES EXANTEMÁÁTICAS. TICAS. Penicilinas, Penicilinas, pirazolonaspirazolonas, barbit, barbitúúricorico

ERITEMA EXUDATIVO MULTIFORME MENOR Y MAYOR (ERITEMA EXUDATIVO MULTIFORME MENOR Y MAYOR (SdSd. de . de StevensStevens--JohnsonJohnson). ). PirazolonasPirazolonas, sulfamidas., sulfamidas.

NECROSIS EPIDNECROSIS EPIDÉÉRMICA TRMICA TÓÓXICA (XICA (SdSd. de . de LyellLyell). ). PirazolonasPirazolonas, sulfamidas., sulfamidas.

NOTA: En la mayorNOTA: En la mayoríía de estos cuadros se solapan varios tipos de reacciones de a de estos cuadros se solapan varios tipos de reacciones de hipersensibilidad.hipersensibilidad.

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TCD8+

QUERATINOCITO(célula diana que expresa el antígeno en su superficieen el contexto de las moléculas de clase I y II del MHC)

Ambas subpoblaciones de linfocitos T (CD4+ y CD8+) pueden actuar comocitotóxicos en diferentes afectaciones cutáneas producidas por fármacos

TCD4 +

IL-2

IFN-γ


T CD4+

J

APOPTOSIS CELULARMEDIADA POR PERFORINA

T CD8+

J

RESPUESTA T CITOTÓXICA

22


Pichler WJ. Delayed Drug Hypersensitivity Reactions. Ann Int Med 2003; 139: 8: 683-693

TIPO IV b TH2(IL(IL--5, IL5, IL--4) 4) -- eosineosinóófilofilo

TIPO IV d LT(IL(IL--8) 8) -- neutrneutróófilosfilos

Th2 Eos

CTL

CTL

PMNCD8Th1 M

Uniones covalentes y no covalentes

TIPO IV a TH1(IFN(IFNγγ) ) -- monocitomonocito

EczemaExantemas:

Maculopapular y bulloso (IVb y IVc),

pustular (IVc).

Exantema pustular

TIPO IV c LT c (perforina ygranzima B)

LT CD 4, CD 8


PP--I CONCEPT:I CONCEPT:UniUnióón no covalente del fn no covalente del fáármaco con el MHC. rmaco con el MHC. InteracciInteraccióón farmacoln farmacolóógica estructural con el MHC de las CPA y los gica estructural con el MHC de las CPA y los receptores TCR de las creceptores TCR de las céélulas T de memoria.lulas T de memoria.ReactivaciReactivacióón de las cn de las céélulas T de memoria, pudiendo reaccionar no lulas T de memoria, pudiendo reaccionar no ssóólo con el lo con el haptenohapteno sino con las molsino con las molééculas inertes del fculas inertes del fáármaco.rmaco.Este tipo de reacciEste tipo de reaccióón no produce una respuesta inmune cln no produce una respuesta inmune cláásica sica completa.completa.Esta reacciones pueden estar facilitadas por una Esta reacciones pueden estar facilitadas por una ““activaciactivacióón n generalgeneral”” del sistema inmunitario, como una infeccidel sistema inmunitario, como una infeccióón vn víírica.rica.Implicaciones en la baja sensibilidad de los Implicaciones en la baja sensibilidad de los testtest diagndiagnóósticos sticos preclpreclíínicos del potencial de producir alergia de los nuevos nicos del potencial de producir alergia de los nuevos medicamentos.medicamentos.

Ejemplos:Ejemplos:SulfametoxazolSulfametoxazol: Exantema : Exantema maculopapularmaculopapular, , necrolisisnecrolisis epidepidéérmica trmica tóóxica.xica.LidocaLidocaíínana//MepivacaMepivacaíínana: Dermatitis de contacto, eritema : Dermatitis de contacto, eritema exudativoexudativomultiforme.multiforme.CelecoxibCelecoxib: Exantema pustuloso generalizado agudo.: Exantema pustuloso generalizado agudo.CarbamazepinaCarbamazepina: S: Sííndrome de hipersensibilidad a fndrome de hipersensibilidad a fáármacos.rmacos.

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Célula T

Célula Presentadora de Antígeno

JJD

VV

J

Cadena α Cadena β

Superantígeno


Célula T

JJD

VV

J

Cadena Cadena αα Cadena Cadena ββ

PP--i i concepconcep

Pichler WJ. Modes of presentation of chemical neoantigens to the immune system. Toxicology 2002; 181-2; 49-54

Gerber BO, Pichler WJ. Cellular mechanisms of T cell mediated drug hypersensitivity. Curr Opin Immunol. 2004; 16: 6: 732-7.

Pichler WJ. Direct T-cell stimulations by drugs—bypassing the innate immune system. Toxicology 2005; 209; 2: 95-100

TCR

Unión no-covalente

Depende de la estructura del fármaco

TCR/Célula T

RI incompleta

Activación y expansión de células T de memoria en las que si que intervino el CMH

Ejemplo: exantemas

LIDOCAÍNA MEPIVACAINA SULFOMETOXAZOLALOPURINOLROFECOXIB

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