Avances en el manejo

de las complicaciones

del Trasplante

David Valcárcel Hospital Vall d´Hebron (Barcelona)

Complicaciones en el Trasplante (alogénico)

Índice

• Índices de Comorbilidad

• Validación Prospectiva

• Enfermedad Injerto contra receptor

• Biomarcadores

• Novedades en profilaxis

• Infecciones

• VVH-6

• EBV

• Síndrome obstrucción sinusoidal

Modelos de comorbilidad

Sorror, 2005

8115 pacientes (52 años, rango 1-78)

Donante: 47% familiar, 53% No emparentado

Acondicionamiento: 63% Convencional, 37% Intensidad reducida

Fuente Progenitores: SP 83%, MO 17%

Diferentes diagnósticos

733. Prospective Validation of HCT-CI for Allogeneic HCT

outcomes: A CIBMTR Study. Sorror et al

Inclusión del HCT-CI

en los formularios

pre-trasplante

Entrenamiento de

los Data-Manager

RECOGIDA

PROSPECTIVA DE LOS

DATOS DE HCT-CI Y

OUTCOMES POST-

TRASPLANTE

Feb/2007 Dic/2009 Dic/2007

• El HCI-CI es una herramienta eficaz en diferentes enfermedades,

acondicionamientos e insitituciones

• Útil en la indicación de trasplante, desarrollo de ensayos y ajuste de resultados

estadísticos

733. Prospective Validation of HCT-CI for Allogeneic HCT

outcomes: A CIBMTR Study. Sorror et al

HCT-CI 0 (47%) 1 (15%) y 2 (11%) 3 (12%), 4(7%),

5(3%) y 6(4%)

TRM

(28%) 24%

28%

HR 1.12 (1-1.26)

35%

HR 1.47 (1.31-1.65)

SG

(48%) 54%

47%

HR 1.12 (1.03-1.22)

38%

HR 1.36 (1.25-1.48)

Predicción del desarrollo de EICR

Factores Pre-Trasplante Factores Post-Trasplante

Jagasia, Blood 2012

Identidad HLA

Ag Menores histocompat

Fuente progenitores

Edad

Diferencia sexo Do/Re

Acondicionamiento

..........

Harris AC, Blood 2012

Ferrara J, Blood 2011

393 pacientes. Primer Alo-TPH de donante familiar.

2 grupos: Desarrollo y Validación

Objetivo: Predecir el desarrollo de EICR aguda (Especificidad 50%)

463 An Algorithm Combining Clinical Characteristics and Day 7

Biomarkers Predicts Future GvHD. Harris A et al

Sensibilidad 51% Sensibilidad 66%

Sensibilidad 77% (75% en el grupo de validación)

Parámetros Clínicos Biomarkers (día +7)

Edad IL2-Ra

Identidad HLA TNF-R1

Fuente de Progenitores Elafin

Profilaxis EICR REG3a

Acondicionamiento (ICT, Intensidad)

• El uso de un algoritmo incluyendo características clínicas y biomarcadores

es útil para predecir el desarrollo de EICR (y la TRM)

463 An Algorithm Combining Clinical Characteristics and Day 7

Biomarkers Predicts Future GvHD. Harris A et al

Profilaxis de EICR: Incorporación de Rapamicina

Perez-Simón JA, Haematologica 2012, E-Pub

EICR AGUDA

EICR CRÓNICA

Crit Inc: Pacientes de 2-60 años, HLA-id familiares, con LA, SMD y LMC

304 pacientes Alo-TPH incluyendo ICT, edad mediana 44 (rango 13-59)

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, multicéntrico

739 Tacrolimus/Sirolimus Vs. Tacrolimus/Methotrexate

for Graft-Vs.-Host Disease Prophylaxis. Cutler et al.

Tac/Sir

151

Tac/MTX

153 p

Inj. Neutrof (días) 14 16 <0.001

Inj. Plaq (días) 16 19 0.03

Estancia

hospitalaria (días) 20 21 0.37

SOS (%) 11 4 0.02

MAT (%) 5 1 0.05

Mucositis (OMAS) 0.7 0.96 0.001

739 Tacrolimus/Sirolimus Vs. Tacrolimus/Methotrexate

for Graft-Vs.-Host Disease Prophylaxis. Cutler et al.

Tac/Sir

151

Tac/MTX

153 p

EICR II-IV (%) 28 34 0.17

EICR III-IV (%) 8 15 0.05

Sup. Libre EICR 67 62 0.38

La combinación de Tacrolimus puede ser una alternativa a Tacro-MTX:

• Similar supervivencia libre de EICR, SG, TRM y SLE

• Menor EICR aguda III-IV pero mayor EICR crónica

• Injerto más rápido y menor mucositis pero mayor daño endotelial (SOS y MAT)

739 Tacrolimus/Sirolimus Vs. Tacrolimus/Methotrexate

for Graft-Vs.-Host Disease Prophylaxis. Cutler et al.

Tac/Sir

151

Tac/MTX

153 p

TRM (%) 7 7 0.4

Recaída a 2 años (%) 27 30 0.81

Sup. Libre Enf. 2 años (%) 53 53 0.76

Sup. Global 2 años (%) 60 61 0.44

EICR crónico (%) 54 43 0.044

Nuevas vías de profilaxis de EICR:

Inhibición Señal Co-Estimuladora

Abatacept:

(CTLA4-Ig)

Abatacept, 10 mg/lg iv (-1, +5, +14, +28) y CsA-MTX

• 10 pacientes, 44 años (17-74). 6 HLA mismtach, 4 HLA 8/8 de DNE

• Acondicionamiento mieloablativo

Todos los pacientes recibieron la medicación del estudio, sin reacciones

infusionales significativas

Sin diferencias en injerto o reconstitución CD 4 vs. control histórico

El uso del fármaco se asoció a una inhibición de la proliferación de CD4

741 A First-in-Disease Trial of in Vivo Costimulation Blockade for Ac

GvHD Prevention: Abatacept + Standard GvHD Proph. Tiwari D et al

741 A First-in-Disease Trial of in Vivo Costimulation Blockade for Ac

GvHD Prevention: Abatacept + Standard GvHD Proph. Tiwari D et al

Nuevas vías de profilaxis de EICR:

Inhibición Histonas Deacitalasa

Choi S and Reddy P. 2011

45 pacientes (58 años). Alo-RIC familiar HLA idéntico

Tacrólimus (+180)+ MMF (+29)+Vorinostat (-10 hasta +100)

Control histórico (Tacrólimus-MMF): 42% II-IV EICR aguda grado II-IV

No toxicidad atribuible a vorinostat

Similar injerto hematopoyético (d+11) y perfil de quimerismo CD33 y

CD3

No diferencias en recidiva ni eventos infecciosos

740 Targeting Histone Deacetylases As a New Strategy

for Graft Versus Host Disease Prevention. Choi S

El grupo de estudio presentó:

Mayor acetilación de histona H3

Mayor acetilación STAT 3

Incremento en Tregs CD4+cd25+cd127-

Menor secrección de TNF-a e IL-6 ante estímulo con LPS

• Este primer estudio en humanos confirma los datos obtenidos en modelos

animales

• La adición de vorinostat a la profilaxis con tacrólimus/MMF podría reducir la

EICR aguda

740 Targeting Histone Deacetylases As a New Strategy

for Graft Versus Host Disease Prevention. Choi S

Infecciones en el trasplante: El Virus Herpes-6

Fallo de injerto

EICR

Fiebre

Rash

Encefaltis

....

125 pts(edad 42 años (1-69) monitorizados mediante RT-PCR para HHV-6

117 (95%) reactivaron HHV-6 a una mediana de +20 días (10-59)

Pico de viremia día +23 (12-62), duración viremia 10 días (1-60)

Carga viral mediana 7600 copias (100-160.000)

• Encefalitis por HHV-6: 2 pacientes (1.6%) (13000 y 118.000 copias).

• 4 pacientes VVH-6 en BAL, pero no criterios de pneumonitis.

• No asociación de la reactivación de HHV-6 (>10.000 o 25.000 copias) con

ninguno de los outcomes estudiados : Injerto, EICR, CMV, TRM, recidiva o

supervivencia global.

459. Frequent HHV-6 Viremia but low Incidence of

Encephalitis in double-unit CBT without ATG. Olson A

• La reactivación por HHV-6 es muy frecuente, pero la afectacion tisular es

poco habitual en estos pacientes.

• A diferencia de otros estudios con resultados contrarios, en esta población

no se utilizó ATG en el acondicionamiento

461. Prophylactic Foscarnet and Suppression of Pre-

Engraftment Immune Reaction in HHV-6.Asano-Mori et al. 308 pacientes Alo-SCU:

PCR para HHV-6 (N=280) y foscarnet (N=234) según decisión médica

• Encefalitis por HHV-6 (11%): Alt neurológica + detección HHV-6 en LCR.

• Pre-engraftment Imm React (EIR): Fiebre, rash, edema y aumento de peso

•La Encefalitis por HHV-6 se asocia tanto al desarrollo de EIR como a la

positivización de HHV-6 en plasma.

•El uso profiláctico de foscarnet podría resultar beneficioso

% DEL TOTAL DE

PACIENTES

ENCEFALITIS POR HHV-6

HR (IC 95%), P

EIR 43%

Mediana +22 días (11-49) 3.13(1.52-6.44) P=0.002

PCR HHV-6 (+) De un total de 280 pts

32%

>10.000 cop/ml

3.29 (1.79-9.30) P=0.024

Pfx Foscarnet 234 pacientes (75%) 0.27(0.09-0.77), P=0.015

193 ptes (Allo T-cell depleted (Campath 89%, ATG 6%) o SCU)

Pre-emptive rituximab siempre que EBV +

Inc Acum Reactivación a 2 años: 41%, mediana +120 días (IQR: 77-198 días)

Alta carga: 18%

PTLD: 10 casos, (4 cofirmados por biopsia)

• F. de Riesgo para reactivación:

Edad avanzada

ATG

No uso de Rituximab

Diagnóstico de LNH.

460. Pre-Transplant Rituximab Reuces EBV

Reactivation Following Allo-SCT. Burns et al

•El uso de Rituximab pre-trasplante se asocia a una menor incidencia de

reactivación por EBV.

333 pts con VOD (criterios de Baltimore), 80% alogénico. Edad

mediana 16 (0.1-70)

VOD severo: Asociado con fallo multiogánico.

Tratamiento: Defibrotide 6.25 mg/kg cada 6 horas durante >21 días.

Objetivos:

Remisión completa:Bb <2 mg/dl y resolución fallo multiórganico.

Supervivencia a 100 días

738. Prospective Study of Defibrotide in the Treatment of VOD

in HSCT. Richardson P et al

Remisión Completa Supervivencia 100 días

VOD 30% 50%

VOD severo 26% 45%

Remisión Completa Supervivencia 100 días

Defibrotide 29% 49%

Control Hist 9% 25%

738. Prospective Study of Defibrotide in the Treatment of VOD

in HSCT. Richardson P et al

ESTUDIO COMPARATIVO CON CONTROL HISTÓRICO

Mejores Resultados:

La edad inferior a 16 años

Inicio precoz del tratamiento precoz (< 2 días)

• El uso de defibrotide en pacientes con VOD mejora los resultados (en

comparación con controles históricos)

• El inicio de tratamiento precoz se asocia a mejores resultados

P=0.0019 P=0.0016