Microbiologia Industrial

Prof. Bruno Xavier CAP – Sala 205 Bl. 6

Antibióticos

Histórico

Ler Schuler, Introdução!!!

Informações sobre antibióticos (Anvisa) http://

www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/

cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/conceitos.htm

Antibióticos

Antibióticos x antimicrobianos

Selman Walksman, 1942: qualquer substância produzida

por um microrganismo que possui efeito antagonista ao

crescimento de outros microrganismos em altas

diluições

Exclui: ácidos orgânicos, quimioterápicos

Atualmente, conceito exclui antimicrobianos sintetizados

ribossomalmente (bacteriocinas)

Características

Ser ativo frente ao patógeno in vivo

Não hemolisar o sangue

Não apresentar toxicidade a células, tecidos ou órgãos do

hospedeiro

Não promover a precipitação de proteínas do soro

Ser solúvel em água ou soro fisiológico

Ser estável

Avaliação da eficácia do antibiótico

Estudo da eficácia deve levar em consideração a atividade

da sbstância pura bem como sua absorção e

metabolismo

Variáveis empregadas

1.  Atividade (Concentração mínima inibitória)

2.  Potência (MIC/kg peso corporal)

3.  Nível sérico (dose/nível sérico)

MIC

http://www.bmb.leeds.ac.uk/mbiology/ug/ugteach/icu8/antibiotics/labtests.html

Aplicação combinada de drogas

http://www.bmb.leeds.ac.uk/mbiology/ug/ugteach/icu8/antibiotics/labtests.html

Classes de antibióticos

1.  Efeito

Bactericidas (Ex: Calor)

Bacteriostáticos (Ex: Frio)

Efeito bactericida ou bacteriostático pode variar com espéce-alvo,

estágio de crescimento, condições de cultivo etc.

2. Espectro de ação

-  Amplo

-  Estreito

Classes de antibióticos

3. De acordo com a atividade inibida na célula-alvo:

-  Síntese da parede celular: Penicilinas

-  Síntese da membrana: polimixinas

-  Inibição de enzimas específicas: quinolonas (ex.

ciprofloxacina), sulfonamidas

-  Síntese protéica: aminoglicosídeos, macrolídeos,

tetraciclinas (Bacteriostáticos)

Bactericidas

Alguns tipos de antibióticos

Sulfas

Sulfanilamida: primeiro agente antibacteriano descoberto

Outros: sulfametoxazol

Inibição da síntese de ácido fólico pela inibição da enzima

dihidropteroato sintase

Metabolismo do ácido Fólico

Anemia pode ser

causada pela deficiência

em ácido fólico, causada

principalmente pelo

consumo de álcool.

Beta-lactâmicos

Análogos de D-alanil-d-alanina Ex: Penicilinas Penicilina G (natural) Ampicilina, Amoxicilina (semi-sintéticos)

Cefalosporinas Cefalexina, Cefaclor, cefixime

Carbapenemos Meropenemo Ertapenemo

Mecanismo de ação beta-lactâmicos

Produzidos por actinomicetos ou derivados semi-sintéticos Ligam-se à subunidade 30S do ribossomo procarioto,

inibindo a formação do complexo de iniciação, e causando erros de leitura do mRNA

Ex: Streptomicina Canamicina Neomicina Gentamicina

Aminoglicosídeos

Mecanismo de ação de aminoglicosídeos

Clinical Pharmacology & Therapeutics 81, 99-103 (January 2007) | doi:10.1038/sj.clpt.6100012

Outros (Não menos importantes!)

Tetraciclinas (ligam-se à subunidade 30S) Macrolídeos, Lincosamidas, estreptrograminas (ligam-se à

subunidade 50S – elongação) Fluoroquinolonas (inibição de topoisomerases) Polipeptídeos (polimixinas) - detergentes Rifampina – inibe RNA polimerase Mupirocina – Inibe a isoleucina-tRNA-sintetase Cicloserina – Análogo de d-alanina Aminociclitóis – 30S Glicopeptídeos (Vancomicina) – Bloqueia d-alanina Oxazolidinonas Lipopeptídeos

Passos para a pesquisa e

descoberta de novas substâncias

antimicrobianas

Características dos microrganismos produtores

Crescimento rápido em substrato econômico

Produção da substância desejadas em quantidades e condições economicamente favoráveis

Possibilidade de aprimoramento da capacidade produtora

Estabilidade: Conservação das características biossintéticas

Baixa produção de substâncias que interfiram com o cultivo ou extração do antibiótico

Ausência de patogenicidade etc

Microrganismos produtores

Produção de antibióticos

Processos aeróbios

Inóculo de 10% ou mais

Fermentação em batelada alimentada

Concentração relativamente alta de carbono

Controle de temperatura, pH, oxigenação

Produção de antibióticos

Controles:

-  Atividade no fermentador (evitar repressão catabólica)

-  Taxa de diluição (toxicidade de produtos do metabolismo)

-  Minimizar tempo de crescimento exponencial

-  Prolongar a fase de produção e maximizar eficiência da

produtividade da biomassa

-  Manter viscosidade baixa (repor ou evitar perda de

umidade)

Produção de penicilina

Produção de penicilina

Produção de penicilina

Novos antibióticos

Lipopeptídeos (daptomicina): despolarização da membrana plasmática. Usado contra estafilococos resistentes à oxacilina e os enterococos e bactérias resistentes à vancomicina e linezolida

Glicilciclinas (tigeciclina): inibe a tradução protéica nas

bactérias, ligando-se à subunidade ribossômica 30S

bloqueando a entrada de moléculas aminoacil RNAt no sítio

do ribossomo. Possui amplo espectro de ação

Polimixinas (peptídeos): Desestabilização da parede celular

pela retirada de cátions. Eficaz contra bacilos gram-

negativos.

Gemifoxacina, Oxazolidinonas (linezolídeo)…

Resistência a antibióticos

Pode ser intrínseca ou adquirida

Aumento do número de resistentes em uma população

pode ser estimulado por baixas concentrações de

antibiótico

Resistência cruzada

Adquirida: Mutações e Transferência Gênica

Consequências:

-  Constante busca por novos antibióticos

-  Pesquisa em diagnóstico

-  Resistência também é perdida: antibióticos de primeira

geração voltam a ser eficazes

Mecanismos de resistência

-  Modificação do sítio-alvo do antibiótico

-  Aumento da resistência à entrada do antibiótico na

celula

-  Aumento da produção da enzima inibida

-  Ativação de rotas alternativas

-  Síntese de metabólito antagonista ao antibiótico

Futuro dos antibióticos

-  Desenvolvimento de novas drogas semi-sintéticas,

principalmente a partir de beta-lactâmicos, macrolídeos,

glicopeptídeos, quinolonas, vancomicina

-  Novos:

-  Uréia-hidroxamatos (bloqueio da peptídeo

deformilase)

-  Policiclos heteroaromáticos (ligam-se a promotores

bacterianos)