Aspirina e analgésicos relacionados

Aspirina (ASP) ASP é analgésico, antipirético e anti-inflamatório

História Salicine é extraído da planta Salix sp (1827)

Ácido salicilico foi extraído da mesma espécie em 1838;

Em meados do séc XIX a salicina e o ácido salicilico foi usado na febre reumática pelas suas qualidades antipiréticas e anti-inflamatórias;

A acetilação do ácido salicilico (feita por Dresser, 1890) formando-se o ácido acetilsalicilico, veio reduzir os efeitos laterais;

ASP foi comercializada pela Baeyer como fármaco em 1899.

Acetanilida, paracetamol e fenacetina são usados como agentes mais suaves.

Formulas químicas ASP e analgésicos derivados

CH2OH

OGlucose

Salicine

OH

CO2H

Ácido salicilico

O C

O

CH3

CO2H

ASP

NHCOCH3

Acetanilida

NHCOCH3

HO

Paracetamol

NHCOCH3

C2H5O

Fenacetina

Modo de acção Inibe a ciclooxigenase (COX) que estão envolvidas na

síntese das prostaglandinasCO2H

Ciclooxigenase

COX-1

COX-2

O

O

CO2H

O OHO

HO

CO2H

OH

PGE2 - prostaglandinas

Ácido araquidónicoIsoformas

COX-1:está sempre presente

COX-2: induzida pela inflamação

Desenvolvimento de agentes anti-inflamatórios não

esteróides Ibuprofeno: o composto que levou ao seu

desenvolvimento é um agroquímico

H3CH2C O C OH

OH2C O C OH

O

CHH3C

H3C

H2C CH

CHH3C

H3C

CH3

CH3

Sómente o enantiomero (S) é activo

Morfina e seus derivados

Morfina Analgésico Induz euforia Usado na doença terminal Actua no SNC Interage com os receptores das

encefalinas e endorfinas

Morfina: estrutura

ON Me

A

B

C

D

HO

E

HO

H6

3

A molécula contém 5 anéis, nomeados de A-E e tem forma de

T. É básica, porque contém o grupo amina terciária, mas

contém um grupo fenólico, um grupo álcool, um anel

aromático e uma ponte éter e uma dupla ligação.

Relação entre a estrutura e actividade Mudança do grupo funcional 3–OH, formação da nalorfina que não actua nos

receptores opiáceo do tipo actua nos k e .

6-OH; compostos que ou perderam o grupo álcool polar ou têm-no mascarado com o

grupo alquil ou acil atravessam a barreira hemato-encefálica e têm um efeito

analgésico;

A dupla ligação na posição 7-8 não é necessária para a actividade analgésica

N-Me substituída por NH reduz a actividade (atravessa mais dificilmente a barreira

hemato-encefálica). Contudo a presença do azoto é essencial.

O anel aromático é essencial;

Remoção do anel E conduz à perda de actividade

A ponte éter não é necessária para a actividade analgésica

Só o enantiómero é activo

Resumo da Relação Estrutura Actividade

ON Me

Nalorfina

A

B

C

DE

HO

Essencial

Pode ser removido

Essencial

Modo de acção

Interage com os receptores das

encefalinas e endorfinasTyr-Gly-Gly-Phe-Met

Tyr-Gly-Gly-Phe-LeuEncefalinas

O

HONH2

Tirosina

O

HO

N Me

Morfina

Desenvolvimento de análogos de morfina (I)

Remoção do anel D conduz à actividade analgésica

N Me

HO

N Me

HO

LevorfanolDextrorfanol(não é activo como analgésico)

Usado na supressãode tosse

Remoção dos anéis C e D: o composto tem actividade

analgésica

Me

Me

N Me

HO

H

Metazocine(Tem a mesma potência que a morfina)

(-CH2CH2Ph)

Fenazoina (4 x mais potente que a morfina)

Remoção dos anéis B, C, e D: cocaína e análogos

Desenvolvimento de análogos de morfina (II)

NCH3

C

O

HOMeperidina: tem menos efeitos colaterais que a morfina

mas não é tão bom analgésico

Remoção dos anéis B, C, D e E

C

COCH2CH3

CH2CH(Me)N(Me)2*

Metadona

(R) 2x mais potente que a morfina

(S) Inactiva

Rigidificação

Desenvolvimento de análogos de morfina (III)

N Me

MeO

O

MeO

+

Me

O

Tebaina

N Me

MeO

O

MeO

H

HO

Me

N Me

MeO

O

MeO

Me OHMe

Etorfina (mais potente

que a morfina)

FIM