Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de EA inmunomediados del SNCwww.medscape.org/commentary/cns-adverse-events

Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de EA inmunomediados del SNC

Dr. Jeffrey S. Weber, PhD: Hola. Soy Jeffrey Weber, catedrático de Medicina y subdirector del Centro Oncológico Laura and Isaac Perlmutter, del NYU Langone Health, en la ciudad de Nueva York.

Bienvenidos a este programa, titulado “Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de EA inmunomediados del SNC”.

Hoy me acompaña la Dra. Sara Rostanski, profesora adjunta del Departamento de Neurología del NYU Langone Health, en la ciudad de Nueva York. Bienvenida.

Dra. Sara K. Rostanski: Gracias.

Posibles motivos para el desarrollo de EAim[1]

Dr. Weber: Hoy vamos a hablar sobre los eventos adversos inmunomediados (EAim). Algunas de estas cuestiones son bastante básicas, pero vale la pena abordarlas. ¿Qué son los EAim? Los EAim se producen cuando se genera una pérdida de inmunotolerancia a los autoantígenos. En tales casos, se observan daños tisulares asociados con los infiltrados de los linfocitos T inflamatorios, que pueden involucrar a cualquier aparato o sistema. Los EAim suelen ser de leves a moderados y casi siempre son reversibles. Sin embargo, pueden ser potencialmente mortales, ya que son un nuevo tipo de urgencia oncológica.

La mayor parte de quienes trabajamos en la materia consideramos que los beneficios del tratamiento claramente superan los posibles riesgos, en especial cuando detectamos los EAim con rapidez y los tratamos correctamente.

AspectosclínicosdestacadossobreelabordajedeEAinmunomediadosdelSNC

ModeradorDr.JeffreyS.Weber,PhDCatedráticodeMedicinaSubdirectorCentroOncológicoLauraandIsaacPerlmutterNYULangoneHealthNuevaYork,NY(EE. UU.)

ParticipanteDra.SaraRostanskiProfesoraadjuntaFacultaddeMedicinadelaUniversidaddeNuevaYorkNuevaYork,NY(EE. UU.)

Procedentede:NEnglJMed.Postow,M.etal.:Immune-RelatedAdverseEventsAssociatedwithImmuneCheckpointBlockade,378,158-168.Copyright©2018MassachusettsMedicalSociety.ReproducidoconlaautorizacióndelaMassachusettsMedicalSociety.

PosiblesmotivosparaeldesarrollodeEAimAumentodelaactividaddeloslinfocitosTfrentealosantígenospresentesenlostumoresyeneltejidosano

LinfocitoTactivado

TumorconantígenoylinfocitosTactivados

Aumentodelaconcentracióndecitocinasinflamatorias

Aumentodelainflamaciónmediadaporelcomplementoporfijacióndirectadeunanticuerpoanti-CTLA-4alCTLA-4expresadoentejidosnormales

Anticuerposantitiroideos

LinfocitoTactivado

Citocinas

Anticuerpoanti-CTLA-4

Inflamaciónmediadaporelcomplemento

CTLA-4enlahipófisis

Aumentodelaconcentracióndeautoanticuerpospreexistentes

Aparición de los EAim[2]

La mayor parte de los EAim aparece durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. No obstante, pueden producirse más tarde. Yo he llegado a tratar eventos a lo largo del mes 47, es decir, 4 años después del inicio del tratamiento, durante la fase de mantenimiento de un tratamiento con ipilimumab. La cinética relativa a la aparición de los EAim nunca es igual. Además, esta puede fluctuar en algunos, como en la colitis. Por otro lado, es posible que se desarrollen varios EAim en el mismo paciente durante un período de tiempo particularmente largo.

Para abordar la mayor parte de los EAim, se pueden usar prácticamente todos los corticoesteroides y otros inmunodepresores. Sin embargo, se debe tener en cuenta que, por lo general, se necesitan períodos largos de disminución progresiva del uso de los esteroides.

Abordaje general de los EAim[3-5]

El abordaje de los eventos adversos es responsabilidad de todos aquellos profesionales sanitarios que atienden a pacientes con cáncer a quienes se trata con fármacos como los inhibidores del punto de control. El personal del servicio de urgencias (SU) suele ser el primero en ver al paciente, aunque es posible que no tenga demasiada experiencia en el abordaje de dichos eventos. Que los pacientes notifiquen con rapidez y que el personal médico lleve un seguimiento riguroso e intervenga de forma oportuna es fundamental para el abordaje satisfactorio de los EAim.

Es importante que el equipo forme de modo exhaustivo y continuo a los pacientes sobre los signos y síntomas de estos EAim. Repito: es fundamental que los médicos que usen estas inmunoterapias evalúen los signos y síntomas de los EAim antes de administrar la inmunoterapia correspondiente. Además, es vital que el personal que administra estos fármacos conozca el protocolo asistencial aplicable a cada uno de estos EAim.

Por otro lado, debemos conocer la seguridad de los inmunodepresores que usamos para abordar estos efectos secundarios. Es muy importante que estemos al tanto, controlemos y abordemos las toxicidades derivadas de los efectos secundarios de las inmunoterapias correspondientes. Cuando se usan esteroides, por ejemplo, las infecciones oportunistas, la hiperglucemia y la diabetes pueden ser complicaciones significativas, por lo que no debemos perderlas de vista.

Weber,J.S.etal.:JClinOncol.2012;30:2691-2697.Reproducidoconautorización.©2012AmericanSocietyofClinicalOncology.Todoslosderechosreservados.

AparicióndelosEAim

ExantemaopruritoToxicidadhepáticaDiarreaocolitisHipofisitis

Grad

ode

toxicida

d

Tiempo(semanas)

Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28:iv119-iv141.Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95;Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa].

AbordajegeneraldelosEAim• ParaabordarlamayorpartedelosEAim,sepuedenusarcorticoesteroidesyotrosinmunodepresores:

– Porlogeneral,sonnecesariosperíodosprolongadosdedisminuciónprogresivadelosesteroides.

• Sonresponsablesdeellotodoslosprofesionalessanitarios:– ElSUsueleserelprimeroenverelcaso.

• Laformacióndelospacientesesdesumaimportancia:– Formardemodoexhaustivoycontinuosobresignosysíntomas.– Notificarconrapidez,llevarunseguimientorigurosoeintervenirdeforma

oportunaayudaaabordarlosEAimantesdequeseseanpotencialmentemortales.

• EsnecesarioevaluarlossignosylossíntomasdelosEAimantesdelainmunoterapia:

– ElpersonalsanitariodebeconocerelprotocoloasistencialdecadaEAim.– Elpersonalsanitariodebeestaraltanto,controlaryabordarlastoxicidades

derivadasdelosinmunodepresores.

EAim neurológicos[4,5]

Hablemos sobre los EAim neurológicos. Sara, ¿qué puede decirnos acerca de estos efectos secundarios?

Dra. Rostanski: Los EAim neurológicos son relativamente poco frecuentes con los inhibidores del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), los inhibidores del receptor de la apoptosis 1 (PD-1) y los inhibidores del ligando del receptor de la apoptosis 1 (PD-L1) en monoterapia. La incidencia aumenta cuando se usan en politerapia. Los EAim neurológicos tienden a subestimarse por falta de reconocimiento o notificación. Los síntomas son muy diversos, ya que el sistema nervioso es un sistema bastante complejo. Algunos de los síntomas son entumecimiento, hormigueo, pie caído, debilidad motora localizada, debilidad motora generalizada ascendente o debilidad diafragmática con afectación de la función pulmonar. También pueden desarrollarse síntomas más típicos del sistema nervioso central (SNC), como cefaleas, convulsiones, alteraciones del estado mental y síncopes.

Experiencia con los EAim neurológicos[6-8]

Por lo que respecta a los EAim neurológicos, de un total de 59 ensayos y más de 9000 pacientes, la incidencia de desarrollo de EAim neurológicos fue de en torno al 3 % entre los pacientes tratados con inhibidores de CTLA-4; del 6,1 % entre los pacientes tratados con inhibidores de PD-1 y del 12 % entre los pacientes tratados con la politerapia. La incidencia de EAim de grados 3 y 4 fue de en torno al 1 % con todos los anticuerpos. De acuerdo con los datos del hospital Royal Marsden, la tasa de desarrollo de EAim fue de en torno al 2,8 %. En el ensayo EORTC, se notificaron EAim neurológicos en aproximadamente el 4 % de los pacientes del grupo del ipilimumab. La mayor parte de los eventos neurológicos fueron leves; la cefalea y la neuropatía sensorial periférica fueron los más frecuentes.

Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa];Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95.

EAimneurológicos

• LosEAimneurológicossonrelativamentepocofrecuentes,aunqueselessuelesubestimar.• Lossíntomassonmuydiversos:

– Entumecimiento– Hormigueo– Piecaído– Debilidadmuscularlocalizada– Debilidadmotorageneralizada

ascendente– Debilidaddiafragmática– Cefaleas– Convulsiones– Alteracionesdelestadomental– Síncope

a.Cuzzubbo,S.etal.:EurJCan.2017;73:1-8;b.Spain,L.etal.:AnnOncol.2017;28:377-385;c.Eggermont,A.M.etal.:LancetOncol. 2015;16:522-530.

ExperienciaconlosEAimneurológicos

• Incidencia en unconjuntode59ensayos yuntotalde9208pacientes[a]:– 3,8 %conlosinhibidores deCTLA-4.– 6,1 %conlosinhibidores dePD-1.– 12 %conlosinhibidores deCTLA-4/PD-1en politerapia.– Grados 3-4:< 1 %contodos losanticuerpos.

• Revisión delosdatos deuncentro en elquesetrató a352pacientes coninhibidores delpuntodecontrolinmunológico[b]:– 2,8 %en total.– 14 %conlosinhibidores deCTLA-4/PD-1en politerapia.

• Ensayo defase IIIEORTC18071sobre eltratamientocomplementario coninhibidores deCTLA-4[c]:– ~4 %en elgrupo queusó losinhibidores deCTLA-4.

Tipos de EAim neurológicos[4,5]

Hasta la fecha, se han notificado numerosos eventos de corte neurológico. Cabe destacar el síndrome similar a miastenia grave (MG), el síndrome de Guillain-Barré (SGB), la encefalitis límbica, la meningitis aséptica, la neuropatía periférica, la parálisis facial, la neuropatía entérica, la mielitis transversa y la mielorradiculitis transversa, así como el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR).

Dr. Weber: ¡Vaya lista! Asustaría incluso a los oncólogos más experimentados.

Principios generales del abordaje de los EAim neurológicos[3-5]

Dr. Weber: Creo que, en oncología médica, ingresamos casi a cualquier paciente con EAim neurológicos si tiene síntomas de moderados a graves. Por lo general, solicitamos rápidamente una consulta con el neurólogo y hablamos con colegas que trabajan en este campo. Cuando ve a este tipo de pacientes, ¿cuáles son las afecciones que trata de descartar? ¿Cuál es el diagnóstico diferencial?

Dra. Rostanski: A la hora de abordar cualquier enfermedad neurológica, es fundamental presentar un diagnóstico diferencial amplio. Algunas de las afecciones que debemos descartar son los procesos del tipo hipofisitis, que veríamos en casos de endocrinopatía aguda; los ictus, que pueden adoptar distintas formas y que debemos tener en cuenta siempre que se produzcan síntomas neurológicos focales; y las metástasis del SNC y las carcinomatosis leptomeníngeas, que se han convertido en afecciones cotidianas que debemos diferenciar al pensar en los EAim neurológicos. También debemos contemplar la posibilidad de desarrollo de síndromes paraneoplásicos, infecciones y desequilibrios metabólicos.

Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa];Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95.

TiposdeEAimneurológicos

• EstalistarecogeposiblesEAim,quesuelenserleves:– SíndromesimilaralaMG– SGB– Encefalitislímbica– Meningitisaséptica– Neuropatíaperiférica– Parálisisfacial– Neuropatíaentérica– Mielitistransversa– Leucoencefalopatíaposteriorreversible

Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa];Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95;Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28:iv119-iv141.

PrincipiosgeneralesdelabordajedelosEAimneurológicos

• Ingresar,sielpacientepresentasíntomasdemoderadosagraves.• Solicitarunaconsultaconelneurólogo.• Diagnósticodiferencialamplio.Sedebedescartar:

– Hipofisitis– Ictus– MetástasisenelSNC– Carcinomatosisleptomeníngea– Síndromesparaneoplásicos– Infecciones– Desequilibriometabólico

Trabajo de diagnóstico[3-5]

Dr. Weber: ¿Cuál suele ser el trabajo de diagnóstico cuando tiene a pacientes de este tipo? El diagnóstico diferencial parece ser enorme. ¿Qué consigue con el trabajo de diagnóstico?

Dra. Rostanski: El trabajo de diagnóstico consiste en tener presentes todos los procesos que debemos estudiar. Por lo que respecta a los procesos metabólicos, solicitamos analíticas básicas, hemogramas completos (HC) y perfiles metabólicos. Es importante controlar los niveles hormonales si existen endocrinopatías en el diagnóstico diferencial. Por lo que respecta a los efectos secundarios de los fármacos, solicitamos análisis de toxicidades. Los perfiles paraneoplásicos son un aspecto fundamental del trabajo de diagnóstico. El objetivo de las punciones lumbares es la obtención de muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) para la detección de infecciones, mientras que la resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro y la columna depende de los síntomas específicos y siempre se hace con y sin contraste. El electroencefalograma (EEG) se usa para detectar convulsiones clínicas y subclínicas y suele ser satisfactorio. La electromiografía (EMG) y los estudios de conducción nerviosa se usan para analizar a procesos más periféricos.

Principios generales del abordaje de los EAim neurológicos[3,5]

Dr. Weber: La mayor parte de los oncólogos, que somos los médicos que tratamos a estos pacientes, no sabemos cuándo ni cómo pedir un EEG o una EMG. Por lo tanto, como oncólogos, debemos consultar con el neurólogo.

Cuando vemos a estos pacientes y creemos que han podido desarrollar un EAim, especialmente uno de moderado a grave, debemos suspender el uso de inhibidores del punto de control. A continuación, debemos recetar un tratamiento empírico con antibióticos. Si creemos que podría haber convulsiones clínicas o subclínicas, debemos administrar anticonvulsionantes. En estos casos, yo suelo administrar dosis elevadas de esteroides; es decir, 2 mg/kg/d de metilprednisolona. Si se confirma que se trata de un EAim neurológico auténtico, programaremos un período prolongado (6-8 semanas) de disminución progresiva de la dosis de esteroides. No estamos hablando de una colitis de grado 3 que vaya a desaparecer en un par de días ni que se vaya a tratar con esteroides durante un mes. Tendremos que programar un período largo de disminución progresiva de la dosis de esteroides.

Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa];Puzanov,I.etal.:JImmunotherCanc.2017;5:95; Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28:iv119-iv141.

Trabajodediagnóstico• Hemogramacompletoyperfilmetabólicopararevisarlosprocesosmetabólicos.• Niveleshormonalesencasodesospechadeendocrinopatía.• Análisisdelatoxicidadparadetectarposiblesefectossecundarios.• Perfilparaneoplásico.• Punciónlumbarantesignosdeinfección.• RMNcerebralovertebralconysincontraste.• EEGparaelanálisisdeposiblesconvulsionesclínicasysubclínicas.• EMGyestudiosdeconducciónnerviosarelacionadosconlosprocesosperiféricos.

Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa];Haanen,J.B.etal.:AnnOncol.2017;28:iv119-iv141.

PrincipiosgeneralesdelabordajedelosEAimneurológicos

• Acudiralaconsultadelneurólogo.• Suspendereltratamientoconinhibidoresdelpuntodecontrol.• Tratamientoempíricoconantinfecciosos± anticonvulsionantes.• Dosiselevadasdeesteroides(p.ej.,2 mg/kg/díademetilprednisolona)conunperíododedisminuciónprogresivade6-8semanas.• SepuedeusarIGIVoplasmaféresisencasosdeSGBocrisismiasténica.• Puedenusarseotrosinmunodepresores(p.ej.,micofenolato,tacrolimus,azatioprinaorituximab)sielpacientepresentasíntomasdegrados3-4yestosnoremitenenmenosde48 horas.

Abordemos otra cuestión: a la hora de tratar ciertos síndromes, como la MG o el SGB, los neurólogos suelen usar la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o la plasmaféresis. Los oncólogos sabemos usar los inmunodepresores, pero no nos resulta sencillo saber cuándo debemos usar la IGIV o la plasmaféresis. ¿Cómo diferenciamos unos de otros?

Dra. Rostanski: No es una cuestión sencilla. De hecho, en muchos casos, se trata más de arte que de ciencia. La IGIV se suele usar como tratamiento de primera línea del SGB. La plasmaféresis se usa más en casos de crisis. La plasmaféresis es la primera opción terapéutica en casos de crisis miasténicas, por ejemplo.

Es posible contemplar el uso de otros inmunodepresores (p. ej., micofenolato, tacrolimus, azatioprina o rituximab) para el tratamiento de los EAim de grados 3-4 que no remitan menos de 48 horas después de iniciar el tratamiento con esteroides.

Dr. Weber: Sí. Creo que es necesario atacar a estos efectos secundarios si no desaparecen con rapidez.

Equipo multidisciplinario

Dr. Weber: Para mí, lo más importante es disponer de un buen equipo multidisciplinario centrado en la atención del paciente. Los pacientes suelen estar ingresados, por lo que tienen acceso directo a equipos de abordaje del dolor, algo relevante para uno de los casos que veremos a continuación. Los pacientes con efectos secundarios graves, como la MG o el SGB, deben tener acceso a la terapia ocupacional (TO), a la fisioterapia (FT) y a la foniatría.

En mi opinión, debemos tratar los EAim neurológicos como si se hubiesen producido con independencia total de la inmunoterapia. Es asombroso observar cómo se mimetizan con las enfermedades respectivas desarrolladas de forma idiopática o espontánea.

El neurólogo debe participar desde el inicio: debemos contar con un equipo multidisciplinario con el que charlar a diario, en especial si sus miembros están en el hospital y si un internista se encarga de la atención directa del paciente cuando nosotros estamos fuera. Es posible que el internista no tenga mucha experiencia en el abordaje de estos efectos secundarios. En los hospitales en los que yo he trabajado, se habla una o incluso dos veces al día con el equipo y se mantiene siempre informado al paciente. Al final de cada día, siempre hablo personalmente con el paciente.

Equipomultidisciplinario

Laatenciónmultidisciplinariaesclave:• Abordajedeldolor.• FT,TOyfoniatríaencasosdeEAgraves(p.ej.,MGoSGB).

Elneurólogodebeparticipardesdeelinicio:• Comunicaciónconelinternista.• Comunicaciónentreequipos.• Comunicaciónconelpaciente.

Caso 1

Dr. Weber: Veamos algunos casos clínicos. Aquí ven el primero. Se trata de una mujer de 42 años a quien se está tratando un melanoma resecado de alto riesgo con el nivolumab en monoterapia. Tras recibir 6 dosis en intervalos de 4 semanas, de acuerdo con las instrucciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA), el cónyuge de la paciente indica que esta no está bien y parece tener cambios bruscos del estado de ánimo, así como comportamientos extraños. Se pide al cónyuge que lleve a la paciente a urgencias, adonde la paciente llega con fiebre alta (39,5 °C), fotofobia, confusión y delirios. Además, refiere haber tenido cefaleas intensas unos días antes.

¿Qué proceso sigue cuando tiene a una paciente de este tipo, que ha estado sujeta a inmunoterapia? ¿Cómo procede?

Análisis del caso

Dra. Rostanski: Digamos, para empezar, que el diagnóstico diferencial es muy amplio. Debemos tener en cuenta varios factores. Tenemos a una mujer con fiebre y confusión. Además, refiere cefaleas, que es uno de los aspectos a los que presté más atención. Vistos todos estos factores, se me ocurre lo siguiente: ¿podría ser una metástasis cerebral? ¿podría ser una infección? Cuando tenemos a un paciente con fiebre y alteraciones del estado mental, es probable que la primera entidad que debamos descartar sea la infección. Por otro lado, cuando el paciente refiere cefaleas, se me viene a la mente la posibilidad de desarrollo de hipofisitis inmunomediada.

Por lo que respecta a las pruebas de diagnóstico relativas a este caso, es esencial proceder con un perfil hormonal para descartar la hipofisitis. También es importante solicitar hemocultivos y urocultivos y hacer una RMN, específicamente una RMN cerebral con cortes hipofisarios cuando el diagnóstico diferencial abarque la hipofisitis.

Dr. Weber: En este caso, la pregunta sería: ¿se trata de un evento neurológico o endocrino?

Caso1

• Mujerde42añosaquienseestátratandounmelanomaresecadodealtoriesgoconuninhibidordePD-1enmonoterapia.

• Trasrecibir6dosisenintervalosde4semanas,elcónyugedelapacienteindicaqueestanoestábienyparecetenercambiosbruscosdelestadodeánimo,asícomocomportamientosextraños.• Selepidequelalleveaurgencias,adondelapacientellegaconfiebrealta,fotofobia,confusiónydelirios.Refierecefaleasintensasunosdíasantes.

Análisisdelcaso

• Diagnóstico diferencial:– Metástasis cerebral.– Infección delSNC.– Hipofisitis inmunomediada.

• Proceso diagnóstico– Perfil hormonal,afindedescartar unaposible hipofisitis.– Hemocultivos yurocultivos.– RMNcerebralconcorte hipofisario (hipofisitis).

Hipofisitis

Dr. Weber: El equipo del servicio de urgencias solicitó rápidamente el perfil hormonal. Se detectó una supresión evidente de la hormona tirotropina (TSH) y de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), así como niveles bajos de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH). Por otro lado, la paciente tenía la tiroxina libre (FT4) algo baja. Los resultados relativos al cortisol, la prolactina y el estradiol tardaron un poco en llegar e indicaron niveles bajos para todos estos marcadores.

El equipo programó rápidamente una RMN cerebral para la paciente. En este caso, no habría sido útil la tomografía computarizada (TC). Se solicitó una RMN cerebral con cortes hipofisarios, que demostró el agrandamiento de la hipófisis.

Sara, ¿a qué conclusión llegamos a partir de estos resultados?

Dra. Rostanski: Este es un caso de hipofisitis inmunomediada. En este caso, el tratamiento implica el ingreso hospitalario, ya que se trata de una verdadera urgencia médica. Para tratar los síntomas del SNC, se le recetan 1-2 mg/kg/día de metilprednisolona por vía i.v., con una disminución progresiva de más de 4 semanas. Es fundamental consultar con el endocrinólogo durante el abordaje de la paciente, ya que este nos ayudará con la suplementación hormonal necesaria.

Dr. Weber: Sí; es un caso complejo. Es fundamental consultar con el endocrinólogo a la hora de tratar a la paciente, que podría tener problemas de reemplazo muy complejos. Todo esto conduce a la siguiente cuestión: ¿se trata de un evento neuropático/neurológico o de una endocrinopatía? Qué difícil... En este caso, estaba claro, pero no siempre es así.

Caso 2

Dr. Weber: Pasemos al siguiente caso. Tenemos a una mujer de 75 años con un carcinoma broncopulmonar en estadio IV a quien se trata con nivolumab cada 2 semanas y con ipilimumab cada 6 semanas (1 mg/kg). Usa dichos fármacos en politerapia.

A lo largo de la semana 12, alcanza una respuesta parcial y empieza a sentirse bien, pero informa al equipo médico de que le resulta complejo caminar distancias largas, que se cansa con más facilidad y que descansa más cuando sale a caminar. El equipo no cree que esto revista una gran importancia: la exploración parece ser normal, por lo que se le tranquiliza y se le informa de que la función endocrina está bien (esta fue una de las primeras cosas en las que pensó el equipo); los valores relativos a la tiroxina (T4), la TSH y el cortisol están bien; son los fármacos los que producen la astenia.

Hipofisitis

• LosresultadosdelperfilhormonalindicansupresióndeTSHyACTHynivelesbajosdeFSH,LH,FT4,cortisol,estradiolyprolactina.• LaRMNcerebralindicaagrandamiento delahipófisis.Lapacientetienehipofisitisgrave• Selaingresaenelhospital.• ParatratarlossíntomasdelSNC,selerecetan1-2 mg/kg/díademetilprednisolonaporvíai.v.,condisminuciónprogresiva≥ 4 semanas.• Consultaconelendocrinólogo,queabordaráeltratamientodereemplazohormonal.

Caso2

• Mujerde75añosconcarcinomabroncopulmonarenestadioIVaquiensetrataconnivolumabeipilimumab;indicadificultadparacaminardistanciaslargas.

• Elmotivodelaasteniasonlosfármacosquehaestadousando.• Unasemanadespuésdelaevaluación,lapacienterefieredificultad

paralevantarseporlasmañanas.Selepidequeacudaalasconsultasexternas.

• ElPEEnotadebilidadenlasextremidadesinferioresylapacienteparecetenerdisnea.Lapulsioximetríaesdel90 %conaireambiente.

• Parecetenerelpárpadoderechocaídoyunaposibleparálisisfacial.ElresultadodelaRMNcerebralesnegativo.

• Cuandovuelvealasconsultasexternas,lapacientepresentahipoxia,porloqueseledaoxígenoyselaingresaenelhospital.

Una semana después de la evaluación, la paciente nota que le resulta complejo levantarse por las mañanas. Llama muy preocupada al equipo médico, que le pide que trate de vestirse y acuda a las consultas externas. Llega acompañada de una amiga, que la ayuda y la lleva a las consultas externas. El personal de enfermería nota debilidad en las extremidades inferiores a partir de la exploración neurológica. Además, observa que la paciente tiene cierta disnea. La pulsioximetría es del 90 % con aire ambiente y disminuye con el ejercicio, algo complejo en este caso.

El personal de enfermería se da cuenta de que tiene el párpado derecho caído y una posible parálisis facial en el lateral derecho. Se deriva a la paciente a radiología para que se le realice una RMN cerebral, que da resultados totalmente negativos. Cuando vuelve a las consultas externas, la paciente presenta disnea e hipoxia en la pulsioximetría, por lo que se le administra oxígeno y se le ingresa.

Análisis del caso

Dr. Weber: Sara, ¿qué piensa del caso y cómo procedería?

Dra. Rostanski: Este caso abarca una gran cantidad de síntomas bastante inquietantes por abordar. La paciente refirió, en primer lugar, dificultad para caminar, un síntoma bastante inespecífico, pero que podría hacernos pensar que se trata de un problema nervioso o muscular. De lo contrario, ¿podría tratarse de un ictus? La posibilidad de desarrollo de ictus es menor en este caso, vista la naturaleza progresiva de la aparición. Por lo que respecta a la debilidad asociada con la disnea, sin lugar a dudas, debemos tener en cuenta la miastenia. Por otro lado, se observa cierta variación diurna de los síntomas (por la mañana, la debilidad es más reseñable) y este es otro de los factores por los que yo pensaría en miastenia. De cualquier modo, los casos de reducción rápida de la función respiratoria con debilidad difusa siempre son urgencias médicas.

Dr. Weber: Se ingresa a la paciente y el oncólogo de las consultas externas llama a urgencias. La ambulancia lleva a la paciente a urgencias. El equipo médico observa a la paciente y decide que puede tratarse de una complicación neurológica derivada del tratamiento; son conscientes de que el uso de ipilimumab y nivolumab en politerapia puede dar lugar a EAim neurológicos.

Análisisdelcaso

• Dificultadparacaminar:síntomainespecífico,peroindicativodeproblemamuscularonervioso.• Sedebecontemplarlaposibilidaddedesarrollodeictus,queespocoprobablevistalanaturalezaprogresivadelaaparición.• Ladebilidad,ladisneaylasvariacionesdiurnassonindicativasdeMG.• Lareduccióndelafunciónrespiratoriaasociadacondebilidaddifusaesunaurgenciamédica,porloqueseingresaalapaciente.

Caso (cont.)

Dr. Weber: Los médicos sabían que el análisis de los parámetros endocrinos fue normal la semana anterior, por lo que parecía improbable que fueran la causa de los síntomas. Se repitieron las pruebas, que confirmaron resultados normales para la T4 y la TSH.

Se colocó a la paciente una mascarilla de oxígeno para mantener la presión parcial de oxígeno (pO2) por encima del 95 %, pero siguió presentando taquiapnea. Se realizaron hemocultivos y se solicitó una punción lumbar. En este centro, es obligatorio consultar con el neurólogo antes de realizar la punción lumbar. Se consultó rápidamente con el neurólogo, que detectó antecedentes adicionales de dificultad para deglutir, algo en lo que el equipo médico no había reparado. Esa misma tarde, se sometió a la paciente a la punción lumbar, que no reveló datos de interés, con la excepción de un nivel proteico elevado. El neurólogo solicitó con urgencia una prueba del edrofonio, que dio un resultado positivo.

Miastenia grave[5]

Dr. Weber: ¿Qué indica este resultado y por qué se solicitó la prueba?

Dra. Rostanski: Este es un caso de síndrome similar a la MG. El cuadro inicial de debilidad y deterioro de la función pulmonar facilitó el diagnóstico clínico, que confirmó la prueba del edrofonio. Por lo que respecta al abordaje de la paciente, es fundamental y vital proteger las vías respiratorias. A partir de ahí, se debe tratar la miastenia subyacente con esteroides. Eso es lo que se hizo en este caso.

Dr. Weber: Se trató de un caso muy alarmante. Todos estos casos clínicos son experiencias reales. La hipoxia nos inquietaba enormemente, ya que la pulsioximetría, antes de que se le administraran los esteroides, no dio un buen resultado y hubo que colocar a la paciente una mascarilla de oxígeno. Nos preocupaba tener que intubarla. La paciente comenzó a usar dosis elevadas de esteroides (500 mg de metilprednisolona divididos en 2 dosis durante el primer día) y piridostigmina. El especialista solicitó una plasmaféresis, que se realizó a la mañana siguiente.

La paciente comenzó a sentirse mucho mejor transcurridas 24 horas desde el ingreso, es decir, durante la tarde del día siguiente. Aunque pasó una noche difícil en la que todos tuvimos que cruzar los dedos, no hubo que intubarla y mejoró mucho al día siguiente. Cuando fui a verla por la mañana, sentí un gran alivio al ver que estaba mucho más estable. Se disminuyó la dosis de esteroides de forma progresiva durante 60 días. Tuvo que quedarse ingresada 5 días. Además, pasó 7 días en el área de rehabilitación del hospital, ya que presentaba una debilidad reseñable en la porción inferior del

Caso(cont.)

• ElequipomultidisciplinariocreequepuedetratarsedeunEAimneurológico,yaquelosparámetrosendocrinosfueronnormaleslasemanaanterior;larepeticióndelaspruebasloconfirma.

• SeleponeunamascarilladeoxígenoparamantenerlapO2 porencimadel95 %,peropresentataquiapneaporelesfuerzo.

• Serealizancultivosysesolicitaunapunciónlumbar.• Seconsultaconelneurólogoporloquerespectaalapunciónlumbar.

• Elneurólogodetectaantecedentesadicionalesdedificultadparadeglutir.

• Lapunciónlumbarnoreveladatosrelevantes,conlaexcepcióndeunnivelproteicoelevado.

• Elneurólogosolicitaconurgenciaunapruebadeledrofonio: elresultadoespositivo.

a.Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa].

Miasteniagrave

• Lapacientecomienzaausardosiselevadasdeesteroides(500 mgdemetilprednisolonadivididosen2dosiscada24horasdurante2días)ypiridostigmina.Sesolicitaunaplasmaféresis,quesellevaacaboeldíadespuésdelingreso.

• Lapacientecomienzaasentirsemejormenosde24horasdespuésdehabercomenzadoausarlosesteroides,quepresentanunperíododedisminuciónprogresivade60días.

Grado Tratamiento[a]

Grados3-4

• Interrupciónpermanentedelusodelosinhibidoresdelpuntodecontrol.• Ingresodelapaciente,quepodríatenerqueestarsujetaaobservaciónen

laUCI.• Consultaconelneurólogo.• Usodecorticoesteroidesyde2 g/kgdeIGIVdurante5díasoplasmaféresis

durante5días.• Evaluaciónfrecuentedelafunciónpulmonar.• Evaluaciónneurológicadiaria.

cuerpo. Se recuperó totalmente. Tardó 6 meses, pero tenía 75 años.

Cabe señalar que primero alcanzó una respuesta parcial al tratamiento y que después se repuso del todo. Lo que no sabemos es si el equipo oncológico ha logrado superar esta la experiencia. ¿Algún otro mensaje importante, Sara?

Dra. Rostanski: En mi opinión, el desarrollo de debilidad con afectación respiratoria en aquellas personas tratadas con los inhibidores del punto de control inmunológico puede ser la consecuencia del síndrome similar a la MG. Fue fundamental identificar este cuadro como urgencia médica y solicitar una consulta con el neurólogo a la mayor brevedad.

Dr. Weber: Vimos que tenía el párpado derecho caído y no reparamos en ello. Pensamos que podía ser un ictus o incluso una parálisis facial. La miastenia suele implicar la caída de los dos párpados, pero, en este caso, fue unilateral, y eso nos desorientó. De cualquier modo, hicimos lo que teníamos que hacer y solicitamos una consulta rápida con el neurólogo.

Caso 3

Dr. Weber: Pasemos al siguiente caso. Se trata de un hombre de 56 años a quien se trata un melanoma en estadio IV con ipilimumab y nivolumab. Se trata de una pauta autorizada. Desarrolló colitis y diarrea de grado 3, que requieren la administración de esteroides y el ingreso hospitalario tras un par de dosis. Dos días después del ingreso, la diarrea desapareció gracias a los esteroides, que se administraron por vía intravenosa (i.v.). Se le dio el alta unos días después del episodio y se le recetó 100 mg de prednisona por vía oral con disminución progresiva de la dosis. Cuatro días después del ingreso, comía bien y evolucionaba favorablemente. Se trató de un episodio agudo, pero mejoró con rapidez. Una semana después, acudió a las consultas externas y se observó mejoría. Dos semanas después, dijo sentirse bien. Tras los 40 días de disminución progresiva de la dosis de los esteroides, volvió a trabajar.

Dos semanas después, cuando había dejado los esteroides, la cónyuge llamó a las consultas externas para indicar que el paciente parecía confundido. El médico no estaba en la ciudad, por lo que fue el personal de enfermería el que vio al paciente en ese momento y consideró que la exploración neurológica y psiquiátrica era normal. Se tranquilizó tanto al paciente como a la cónyuge, que volvieron a casa. No obstante, dos días después, desarrolló fiebre (38,6 ºC [101,5 ºF]), por lo que la cónyuge llamó al médico de guardia, que les pidió que se trasladaran a las consultas externas.

En ese momento, el paciente tenía 39 ºC de fiebre y parecía claramente confundido. En este caso, la exploración neurológica y psiquiátrica indicó pérdida

Caso3

• Hombrede56añosaquiensetrataunmelanomaenestadioIVconinhibidoresdeCTLA-4/PD-1enpoliterapia.Desarrollacolitisydiarreadegrado3,querequierenlaadministracióndeesteroidesyelingresohospitalario.Elpacientecomienzaausaresteroides,conunperíododedisminuciónprogresivade40días.

• Dossemanasdespuésdedejarlosesteroides,lacónyugeindicaqueelpacienteparececonfundido.

• ElPEEconsideraquelaexploraciónneurológicaypsiquiátricaesnormal.Noobstante,2díasdespués,elpacientedesarrollafiebreyacudealmédicodeguardia,quesolicitaqueseletrasladealhospital.

• Elpacientetiene39 °Cdefiebreyparececonfundido.• Laexploraciónneurológicaindicapérdidadememoriaacortoplazoy

ciertaconfusión,queelpacienteniega.

de memoria a corto plazo y cierta confusión. Además, vimos que el paciente muy afablemente negaba estar confundido.

¿De qué sospecharía en un caso como este?

Análisis del caso

Dra. Rostanski: Creo que este es un caso muy alarmante, Jeff. Dado que el paciente tiene fiebre y está confundido, deberíamos contemplar las siguientes posibilidades: ¿se trata de una infección? ¿Es una meningitis o una encefalitis? ¿Podría ser un proceso paraneoplásico? ¿Se trata de carcinomatosis leptomeníngea? ¿Se han desarrollado nuevas metástasis? En la exploración, se observan signos evidentes de afectación difusa del SNC, por lo que el diagnóstico de ictus, por ejemplo, sería mucho menos probable.

Dr. Weber: El equipo médico administró al paciente antibióticos de forma empírica para la fiebre, pero no tenía claro en absoluto el diagnóstico. La noche del ingreso se sometió al paciente a una RMN cerebral, que indicó resultados totalmente normales. Esto sorprendió a quienes pensaban que podía tratarse de una metástasis en el lóbulo frontal, que podría afectar a la conducta. Esa misma noche, el equipo médico le realizó una punción lumbar, que reveló una presión de entrada normal, una ligera disminución de la glucosa, niveles proteicos normales y 80 linfocitos atípicos por milímetro cúbico. La tinción de Gram fue normal. Se solicitaron los valores víricos e infecciosos del LCR. Los resultados tardaron en torno a un día en llegar, pero fueron normales. Todos los cultivos —víricos, fúngicos y bacterianos— dieron negativo.

Habida cuenta de la cifra de linfocitos atípicos y del resultado negativo de la citología, ¿qué cree que podría estar ocurriendo en este caso?

Encefalopatía límbica[5]

Dra. Rostanski: El resultado negativo de la citología fue fundamental para la elaboración del diagnóstico. Sin lugar a dudas, el caso guardaba cierta relación con la encefalopatía límbica, vista la confusión y las convulsiones, que podían ser una consecuencia de la afectación del sistema límbico.

Dr. Weber: Esa misma noche, se consultó con el neurólogo, que confirmó que era probable que se tratara de una encefalopatía límbica. El especialista observó el resultado negativo de la citología del LCR y se dio cuenta de que el paciente estaba orientado con respecto a su persona, pero que no en tiempo ni en espacio. No recordaba el nombre del médico, no recordaba a qué se dedicaba y no era capaz de reconocer a su propia cónyuge.

Análisisdelcaso

• Eldesarrollodefiebreyconfusiónindica:– Infección:¿meningitisoencefalitis?– ¿Procesoparaneoplásico?– ¿Carcinomatosisleptomeníngea?– ¿Nuevasmetástasis?

• Sehidratóalpaciente,aquientambiénsetratóconantibióticos.Eldiagnósticonoestabaclaro.• LaRMNcerebralseajustabaaloslímitesdelanormalidad.• Lapunciónlumbarindicópresionesnormalesenabertura,unaligeradisminucióndelaglucosa,nivelesproteicosnormalesy80 linfocitospormm3.• LatincióndeGramfuenormal.• LosvaloresvíricoseinfecciososdelLCRfueronnormalesyloscultivosbacterianosyvíricosinicialesdieronnegativo.

a.Brahmer,J.etal.:JClinOncol.2018.[Pub.electrónicapreviaalaimpresa].

Encefalopatíalímbica• Elresultadonegativodelacitologíayelestadodeconfusiónindicanunaposibleafectación

delsistemalímbico.

• Elpacientecomienzaausar125 mgdesuccinatosódicodemetilprednisolonaporvíai.v.dosvecesaldíadurante2días.Aldíasiguiente,recibeunaúnicadosisde125 mgporvíai.v.

• Selecambiaa120 mgdeprednisonaporvíaoral,conunperíododedisminuciónprogresivade48días.Seledaelaltahospitalaria4díasdespuésdelingreso,cuandosesientebien.

• Vuelveatrabajar45díasdespuésdelaltahospitalaria.

Tratamiento[a]

Encefalopatíadecualquiergrado

• Suspendereltratamientoconinhibidoresdelpuntodecontrolyanalizarelreiniciohabidacuentadelosriesgosylosbeneficios.

• Probarcon1-2 mg/kgmetilprednisolona.• Sielpacientedesarrollasíntomasgravesobandasoligoclonales,

considerelaposibilidaddeusardosiselevadasdecorticoesteroides:1 g/díademetilprednisolonaporvíai.v.durante3-5díasy2 g/kgdeIGIVdurante5días.

Fundamental:soliciteunaconsultaconelneurólogoyestéaltantodeposiblesEAimsecundarios.

El paciente comenzó a usar 125 mg de succinato sódico de metilprednisolona por vía i.v. dos veces al día durante 2 días. Al día siguiente, recibió una única dosis de 125 mg por vía i.v. Tardó un par de días en comenzar a orientarse con respecto a su persona en el tiempo y el espacio. Comenzó a reconocer al médico y recuperó la memoria a corto plazo. No obstante, unos 3 días después del ingreso, seguía sintiéndose algo confundido. Se le cambió a la administración por vía oral de la prednisona, con un período de disminución progresiva de 48 días. Se le dio el alta hospitalaria 4 días después del ingreso; seguía sintiéndose algo débil, pero bien. Además, la mayor parte de la confusión había desaparecido.

Volvió al trabajo 45 días después del alta; tardó bastante tiempo. La realidad es que se sentía bien, pero no había recuperado toda la energía. Se sometió a una evaluación, que indicó una excelente respuesta. A continuación, alcanzó una respuesta completa. Se mantuvo así durante 3 años desde que comenzó el tratamiento y ha evolucionado muy bien.

Para mí, lo más importante es consultar con el neurólogo cuanto antes; revisar los síntomas por si se omitió algo durante la primera evaluación; y administrar dosis elevadas de esteroides con un largo período de disminución progresiva. Una vez más, se trató de un segundo EAim, pues había tenido colitis. Tras la resolución de un primer EAim, debemos estar alerta por si aparecieran otros. Cabe la posibilidad de que se desarrollen otros eventos, por lo que debemos ser cuidadosos.

Caso 4

Dr. Weber: Veamos un último caso. Se trata de un hombre de 60 años con CCR metastásico a quien se trata con ipilimumab y nivolumab cada 3 semanas. Transcurridas 12 semanas desde la primera evaluación, el carcinoma se había estabilizado: algunas metástasis pulmonares habían crecido, pero otras se habían reducido. Había una masa en crecimiento en el psoas izquierdo, pero seguía estable. Diez días después de la primera dosis del nivolumab de mantenimiento, que se inició dos semanas después de terminar con la politerapia, comenzó a desarrollar cierto dolor, cada vez más intenso, en la zona media de la espalda, que irradiaba hacia el flanco derecho. Esta empeoraba al moverse y al inclinarse, por lo que el paciente comenzó a automedicarse.

Un viernes por la tarde, llamó al equipo médico, que le recetó 10 mg de oxicodona dos veces al día. El equipo médico le indicó que era probable que el dolor se debiera a un posible agrandamiento del tumor en el psoas izquierdo. El dolor empeoró durante el fin de semana; el paciente tenía la sensación de que le estaban clavando un tornillo en el lateral derecho del pecho. Acudió a urgencias por su propio pie, a pesar de parecer bastante afectado. Allí, se sometió urgentemente a una TC con contraste del tórax. La TC reveló la masa del psoas izquierdo, que no parecía haber

Caso4

• Hombrede60añosconCCRmetastásicoaquiensetrataconinhibidoresdeCTLA-4/PD-1enpoliterapia.ElCCRestáestableypresentametástasispulmonares,asícomounamasaencrecimientoenelpsoasizquierdo.

• Diezdíasdespuésdelaprimeradosisdenivolumabdemantenimiento,desarrollaundolorcadavezmásintensoenlazonamediadelaespalda,queirradiahaciaelflancoderecho.

• Elequipodeatenciónlereceta10 mgdeoxicodona-HCldosvecesaldíaydaporsentadoqueeldolorsedebealaneoplasiadelpsoasizquierdo.

• Eldolorempeoradurantelossiguientes2días.Elpacientetienelasensacióndequeleestánclavandountornilloenellateralderechodelpectoral.

• Acudeaurgencias,dondesesometeaunaTCurgentedeltórax.Estamuestralamasaenelpsoasizquierdo,peroenT8parecehaberunrealceadyacentealamédulaespinal.

cambiado mucho. Además, indicó cierto realce a nivel de T8, a la derecha de la médula espinal; no en la propia médula, sino junto a esta.

Sara, ¿de qué sospecharía en este caso?

Análisis del caso

Dra. Rostanski: Se trata de otro caso bastante dramático. El quid de la cuestión estaba en que la masa se encontraba en el lateral izquierdo del psoas, pero el dolor se correspondía con ciertos procesos de la médula espinal o de las raíces de los nervios espinales. Fue la descripción del dolor —sentía que le estaban clavando un tornillo— la que nos orientó. En este caso, la observación del realce junto a la médula espinal nos indicó cuál era el problema.

Dr. Weber: Yo me habría decantado por la compresión medular. El paciente había desarrollado una masa en el psoas, por lo que me habría imaginado que dicha masa provocaba la compresión medular.

Como era de esperar, se ingresó al paciente y se le administró una dosis de 10 mg de dexametasona esperando que se tratara de una compresión medular. Por otro lado, se le administraron analgésicos por vía intravenosa y se le realizó una RMN de la columna cervicodorsal. Aunque la RMN se retrasó y se realizó a la mañana siguiente, sorprendentemente no indicó signos de enfermedad ni de compresión medular.

Visto todos estos datos, ¿por qué apostaría?

Mielorradiculitis transversa

Dra. Rostanski: Creo que, llegados a este punto, debemos considerar un proceso nervioso periférico relacionado con alguno de los nervios derechos adyacentes a la médula espinal. Parece ser que se trata de un caso de radiculopatía. Es fundamental acudir a la consulta del neurólogo, ya que la exploración clínica es esencial para tratar de localizar los síntomas.

Dr. Weber: A la mañana siguiente, acudió a la consulta del neurólogo, que detectó un defecto a nivel de T8; de hecho, cierto dolor residual irradiaba exactamente a ese nivel. El paciente tenía cierta debilidad en las extremidades inferiores que el equipo médico no detectó, a diferencia del neurólogo. Se elaboró un diagnóstico presunto de mielorradiculitis transversa en T8. Además, se realizó una punción lumbar cuyo resultado fue negativo para las células tumorales.

¿Cómo continuaría?

Dra. Rostanski: Como ocurre en la mayor parte de los casos, sería correcto usar esteroides como parte del tratamiento.

Análisisdelcaso

• Lamasaestáenellateralizquierdodelpsoas,perorefieredolorenellateralderecho.• Eldolordescritoseasociacondistintosprocesosenlasraícesdelosnerviosraquídeos.– Sesospechadecompresióndelamédula.

• Seingresaalpaciente,querecibe10 mgdedexametasonayanalgésicosporvíai.v.• La RMNconcontrastedelacolumnacervicalytorácicanoindicaenfermedadnicompresiónespinal.

Mielorradiculitistransversa

• Esfundamentalacudiralaconsultadelneurólogo.• Esesenciallocalizarlossíntomas.• ElneurólogodetectóundefectoaniveldeT8quedabalugaraldolordescritoyaciertadebilidadleveenlasextremidadesinferiores.• VistoeldiagnósticodemielorradiculitistransversaenT8,sehizounapunciónlumbarconresultadonegativo.• Secambióalpacienteadosiselevadasdeprednisonaporvíaoral,conunperíododedisminuciónprogresivade45días.• Labiopsiadelpsoasizquierdoindicórestosnecróticosynoseñalóindiciostumorales.• Elpacientepudoreiniciareltratamientoypresentóunarespuestacompleta.

Dr. Weber: Se cambió al paciente de la dexametasona a dosis elevadas de prednisona por vía oral, con un período de disminución gradual de 45 días. Sorprendentemente, el dolor mejoró en cuestión de horas y desapareció totalmente en cuestión de semanas. La biopsia del psoas izquierdo indicó restos necróticos y no señaló indicios tumorales. Sorprendentemente, el paciente continuó mejorando hasta alcanzar una respuesta completa, que se mantuvo durante 2 años.

Este fue un caso complejo, pero, una vez más, los neurólogos elaboraron el diagnóstico con rapidez. El equipo médico sugirió ciertos diagnósticos posibles, pero los neurólogos dieron con el diagnóstico correcto. El quid de la cuestión, Sara, estuvo en la presencia de una masa en el psoas izquierdo y en el dolor en el lateral derecho. Alguien debería haberse dado cuenta de que esta era una contradicción. Por lo que respecta al reinicio del tratamiento, el paciente tuvo una buena respuesta, por lo que se pudo reiniciar el uso del nivolumab. Tras un año de mantenimiento, alcanzó una respuesta completa.

Comentarios finales

En resumen, los EAim neurológicos no son tan poco frecuentes. Es fundamental acudir con rapidez al neurólogo. A pesar de que el abanico de posibles diagnósticos es muy amplio, se pensó que la causa era un EAim, que se trató con esteroides.

Sara, gracias por haberme acompañado hoy.

Dra. Rostanski: Gracias por haberme invitado.

Gracias

Dr. Weber: Gracias por participar en esta actividad.

Comentariosfinales

• LosEAimneurológicosexisten.• Esfundamentalacudirconrapidezalneurólogo.• EldiagnósticodiferencialdelosEAimneurológicosesmuyamplio.

Ahora,hagaclicen Siguienteparasabercuántohamejorado.A continuación,encontrarálapruebaposteriordeCME.Porúltimo,tómeseunmomentoparaevaluarelprograma.

Graciasporparticiparenestaactividad.

Bibliografía

1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378:158-168.

2. Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697.

3. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv142.

4. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5:95.

5. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2018. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385. [Epub ahead of print].

6. Cuzzubbo S, Javeri F, Tissier M, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: Review of the literature. Eur J Cancer. 2017;73:1-8.

7. Spain L, Walls G, Julve M, et al. Neurotoxicity from immune-checkpoint inhibition in the treatment of melanoma: a single centre experience and review of the literature. Ann Oncol. 2017;28:377-385.

8. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob J-J, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:522-530.

Abreviaturas

ACTH: hormona adrenocorticotrófica

CBPNM: carcinoma broncopulmonar no microcítico

CCR: carcinoma de células renales

CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico

EA: evento adverso

EAim: evento adverso inmunomediado

EEG: electroencefalograma

EMG: electromiografía

FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.

FSH: hormona foliculoestimulante

FT: fisioterapia

FT4: tiroxina libre

HC: hemograma completo

HCl: clorhidrato

IGIV: inmunoglobulina intravenosa

IV: intravenoso

LCR: líquido cefalorraquídeo

LH: hormona luteinizante

MG: miastenia grave

PD-1: receptor de la apoptosis 1

PD-L1: ligando de la apoptosis 1

PEE: personal de enfermería especialista

pO2 : presión parcial de oxígeno

PRES: síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

RMN: resonancia magnética nuclear

SGB: síndrome de Guillain-Barré

SNC: sistema nervioso central

SU: servicio de urgencias

T4: tiroxina

TC: tomografía computarizada

TO: terapia ocupacional

TSH: tirotropina

UCI: unidad de cuidados intensivos

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