FENOTIPOS DEL ASMA: LA EVOLUCIÓN CLÍNICA DE LOS ENFOQUES MOLECULARES

MR1 ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TROPICALESVICTOR ILICH LLERENA MIÑAN

• IL-1: PRODUCIDA POR MACRÓFAGOS, Y CÉLULAS EPITELIALES INDUCE REACCIÓN DE FASE AGUDA Y LA ACTIVACIÓN Y RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LINFOCITOS T Y MACRÓFAGOS DEL LUGAR DONDE SE DESARROLLA LA RESPUESTA INMUNITARIA. ACTÚA JUNTO CON EL TNF EN LA INMUNIDAD INNATA Y LA INFLAMACIÓN.

• IL-4: RELACIONADA CON LA PROLIFERACIÓN DE LINFOCITOS B, MASTOCITOS Y LINFOCITOS T. TIENE UN IMPORTANTE PAPEL EN LAS REACCIONES ALÉRGICAS.

• IL-5: PRODUCIDA POR LINFOCITOS T Y MASTOCITOS, ESTIMULA EL CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN DE EOSINÓFILOS.

• IL-6: SEGREGADA POR MACRÓFAGOS, PARTICIPA EN REACCIONES DE FASE AGUDA, TAMBIÉN ESTIMULA EL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN DE TANTO LINFOCITOS T COMO LINFOCITOS B.

• IL-9: UNA LINFOCINA POLIPEPTÍDICA GLUCOSILADA, CON UN PESO MOLEDCULAR DE 30.000 A 40.000. SECRETADA POR CÉLULAS T ACTIVADAS POR IL-2, Y TIENE EFECTOS IN VITRO PROMOTORES DE CRECIMIENTO SOBRE LAS CÉLULAS CEBADAS. TAMBIÉN PUEDE COESTIMULAR A LAS CÉLULAS T JUNTO CON IL-2 O IL-4, Y PUEDE ESTIMULAR EN POTENCIA A PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS.

• IL-12: SE LLAMÓ FACTOR DE MADURACIÓN DE LINFOCITO CITOTÓXICO O FACTOR ESTIMULADOR DE CÉLULA NK; SINTETIZADO PREDOMINANTEMENTE POR CÉLULAS B Y MACRÓFAGOS. LA PRODUCCIÓN DE LA IL-12 POR LOS MACRÓFAGOS ACTIVADOS SE SUPRIME POR LA IL-4 Y LA IL-10. PROMUEVE LA PROLIFERACIÓN DE LINFOCITOS T Y CÉLULAS NK ACTIVADOS, AUMENTANDO EN ESTA ÚLTIMA CÉLULA LA ACTIVIDAD LÍTICA. ES UN INDUCTOR POTENTE DE LA PRODUCCIÓN DE INTERFERÓN GAMMA POR LAS CÉLULAS T Y NK EN REPOSO O ACTIVADAS. INDUCE SELECTIVAMENTE LA DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOS TH0 EN TH1, PERO SUPRIME LAS FUNCIONES DEPENDIENTES DE TH2, COMO LA PRODUCCIÓN DE IL-4, IL-10 Y ANTICUERPOS DE IGE. PRODUCCIÓN DE GM-CSF.

• IL-13: PRODUCIDO POR LINFOCITOS CD4 (TH2), NK Y MASTOCITOS. CAMBIO DE ISOTIPO A IGE EN LB, AUMENTA PRODUCCIÓN DE MOCO EN CÉLULAS EPITELIALES Y LA SÍNTESIS DE COLÁGENO DE LOS FIBROBLASTOS Y MACRÓFAGOS.

• IL-17: PRODUCIDO POR LINFOCITOS, AUMENTA SÍNTESIS DE QUIMIOQUINAS EN CÉLULAS ENDOTELIALES Y MACRÓFAGOS. SÍNTESIS DE GM-CSF Y G-CSF.

• IL-23: PRODUCIDO POR MACRÓFAGOS Y CÉLULAS DENDRÍTICAS, MANTENIMIENTO DE LOS LINFOCITOS T PRODUCTORES DE IL-17.

• IL-27: PRODUCIDO POR MACRÓFAGOS Y CÉLULAS DENDRÍTICAS, INHIBE LINFOCITOS TH1. SÍNTESIS DE INTERFERÓN-GAMMA EN LINFOCITOS NK

LA EVOLUCION DE LA DEFINICION DE ASMA

• AFECTA AL 5-10% DE LA POBLACION EN VARIOS PAISES DESARROLLADOS

ASMA

LIMITACION DE FLUJO AEREO ESPIRATORIO

REVERSIBLE

HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL

PRESENCIA DE INFLAMACION DE VIAS

AEREAS

LA INFLAMACIÓN CASI NUNCA SE MIDE EN LA

PRÁCTICA, Y UN PROCESO INFLAMATORIO

CONSISTENTE SE CONFIRMA EN RARAS

OCASIONES

• ASMA: ES UN PROCESO ALTAMENTE ESPECIFICO Y RELACIONADO CON LA INFLAMACION ALERGICA DE LA VIA AEREA

• EN 1990 -2000, SE HICIERON NUMEROSOS ESTUDIOS CON ANTIINFLAMATORIOS Y BRONCODILATADORES.

• SE IDENTIFICO EL ROL CRUCIAL DE LAS CELULAS T HELPER(TH2) ASOCIADO AL ASMA ALERGICA EN MODELOS DE ANIMALES.

• LOS ESTUDIOS NEGATIVOS DE TH2 EN HUMANOS DESESTIMO EL ENFOQUE BIOLOGICO DEL TRATAMIENTO DEL ASMA.

• EN UN SUBGRUPO DE PERSONAS CON ASMA GRAVE, SE OBSERVÓ ENFERMEDAD REFRACTARIA EN AUSENCIA DE EOSINÓFILOS.

• CON MÁS ESTUDIOS QUE SUGIEREN QUE LAS RESPUESTAS DE LAS PERSONAS CON ASMA A ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS, COMO LOS CORTICOSTEROIDES INHALADOS, DEPENDÍAN DE LA PRESENCIA Y EL TIPO DE INFLAMACION VÍAS RESPIRATORIAS.

• SE DEMOSTRÓ ENTONCES QUE UN ANTICUERPO CONTRA LA ALERGIA MEDIADA POR IGE MOSTRÓ EFICACIA EN LA REDUCCIÓN DE LAS EXACERBACIONES EN UNA POBLACIÓN SELECCIONADA CON ASMA 'ALÉRGICA‘

FENOTIPO

• SE DEFINE COMO ¨LAS PROPIEDADES OBSERVABLES DE UN ORGANISMO QUE SON PRODUCIDAS POR LAS INTERACCIONES DEL GENOTIPO Y EL MEDIO AMBIENTE¨

LA DEFINICIÓN DE UN FENOTIPO VERDADERO REQUIERE : • DE UNA HISTORIA NATURAL UNIFICADORA Y COHERENTE• CONSISTENTE CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y FISIOLÓGICAS• UN BIOPATOLOGÍA SUBYACENTE CON MARCADORES

BIOLÓGICOS Y GENÉTICOS IDENTIFICABLES • UNA RESPUESTA PREDECIBLE A UNA TERAPIA ESPECIFICA

ENFOQUES PARA LA IDENTIFICACIÓN DE FENOTIPOS

ASMA

EXTRINSECAALERGIA=TH2 +

IG ETEMPRANA EDAD

ATOPICOS-ALERGICOS

INTRINSECANO TH2-NO IG E

MAYORES DE 40 AÑOSEXACERBACION DE CRISIS CON USO

DE ASPIRINA(AINES)

NIVELES IGUALES DE TH2. AMBOS RESPONDIAN A CORTICOIDES INHALADOS. LA GRAN MAYORIA ERAN ASMA LEVE-MODERADO

EN 1990: ASMA SEVERO DA EL CONCEPTO DE HETEROGENICIDAD

ASMA A PREDOMINIO DE

NEUTROFILOS

MERMBRNA SUBPETILEAL MAS

GRUESA

FACTOR DE CRECIMIENTO

TRANSFORMANTE-B

MAYORES DE 12 AÑOS, INDUCIDA POR EJERCICIOS, OBESIDAD, TABACO, NEUTROFILIA

EDAD

TEMPRANA ALERGIA Y ATOPIAMAYOR GRAVEDAD

TARDIAINFLAMACION EOSINOFILICA -

OBESIDAD – MUJERES

MENOR GRAVEDAD

EDADDURACION DEL ASMA, USO DE MEDICAMENTOS Y FUNCION PULMONAR

ASMA ASOCIADA A TH2

• ASMA SE HA CONSIDERADO UN PROCESO TH2 Y ESTÁ FUERTEMENTE LIGADA A LA ATOPIA Y ALERGIA, REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I, LA INFLAMACIÓN EOSINOFÍLICA Y LA RESPUESTA A LOS CORTICOSTEROIDES.

INICIO PRECOZ DE

ASMA ALÉRGICA TH2

DESCENDIENTE AFRICANO

MUTACION GENETICA DEL TH2 (IL4, IL13,

IL4RΑ AND GATA3)

MAYORES NIVELES DE EOSINÓFILOS, MASTOCITOS,

IGE TOTAL Y ESPECÍFICA MEDIDA POR LAS PRUEBAS DE ALERGIA EN LA PIEL (ATOPIA)

Y CITOCINAS TH2

SE ASOCIA CON OTRAS ENFERMEDADES

ATÓPICAS, INCLUYENDO LA RINITIS ALÉRGICA Y DERMATITIS ATOPICA

COMPONENTE ATÓPICO Y ALÉRGICA

• EVIDENCIA DE INFLAMACIÓN TH2: ALTO FENO, EOSINÓFILOS EN EL ESPUTO (≥ 2% DE TODO EL ESPUTO INFLAMATORIA CÉLULAS) Y ELEVACIONES EN LAS VÍAS RESPIRATORIAS PERIOSTINA

• LOS AUMENTOS REPORTADOS BASAL EN LAS CÉLULAS CD4 Y EOSINÓFILOS Y SU DISMINUCIÓN DESPUÉS DEL TRATAMIENTO CON CORTICOSTEROIDES INHALADOS PUEDE REPRESENTAR, AL MENOS EN GENERAL, ESTE FENOTIPO

• UN ANTICUERPO IGE ESPECÍFICA (OMALIZUMAB) ES EL ÚNICO AGENTE BIOLÓGICO APROBADO ACTUALMENTE PARA EL ASMA

• UN ESTUDIO RECIENTE DE TRATAMIENTO CON UN ANTICUERPO MONOCLONAL PARA IL-13, LEBRIKIZUMAB, MOSTRARON MEJORAS MODESTAS PERO SIGNIFICATIVAS EN FEV1 EN PERSONAS CON MODERADA A GRAVE TRATADOS CON CORTICOSTEROIDES ASMA

• .

ASMA DE APARICION TARDIA- EOSINOFILIA

PERSISTENTE

POCO ALERGICOS A PESAR DE PRUEBAS CUTANEAS POSITIVAS

SINUSITIS, POLIPOS Y ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA

ASMA LEVE – SEVERA (50%)

REFRACTARIO A CORTICOTERAPIA, PUEDE PERSISTIR ELEVADO POR 5 AÑOS

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y FIBROSIS INTERSTICIAL x ALTERACION IGE.

ESPUTO CON NEUTROFILIA-EOSINOFILIA (ACTIVACION VIA TH2 Y VIAS DE IL-33 E IL-17)

ENFERMEDAD RESPIRATORIA

EXACERBADA POR ASPIRINA: ACTIVA VIA

LEUCOTRIENOS

ELEVADO NUMERO DE EOSINOFILOS EN ESPUTO,

BRONCOSCOPIA Y ANALISIS DE SANGRE

• IL-13 Y IL-5 ESTÁN PRESENTES EN LAS VÍAS RESPIRATORIAS INFERIORES Y EN ASOCIACIÓN CON LOS PÓLIPOS NASALES

• PERIOSTINA BIOMARCADOR TH2 EN LOS PÓLIPOS NASALES Y ENFERMEDAD ASOCIADA A ASPIRINA

• 15-LIPOXIGENASA-1 Y SU PRODUCTO ÁCIDO 15-HIDROXIEICOSATETRAENOICO, INOS Y EOTAXINS67

• LA EOSINOFILIA ESTÁ ASOCIADA CON UN MEMBRANA SUBEPITELIAL MAS GRUESA Y ALTA EXPRESIÓN DE TGF-Β(FACTOR DE CRECIMIENTO), RESULTADOS QUE SE OBSERVAN TAMBIÉN EN INICIO TEMPRANO, ALÉRGICA (TH2-ALTO)

• LAS ELEVACIONES EN FENO Y LEUCOTRIENOS URINARIOS TAMBIÉN HAN SIDO REPORTADOS

• LA INMUNOBIOLOGÍA SUBYACE A LAS DIFERENTES RESPUESTAS DE EOSINÓFILOS EN TH2 TEMPRANO Y TARDÍO. ALTAS DOSIS SISTÉMICAS DE CORTICOSTEROIDES SON GENERALMENTE CAPACES DE SUPERAR ESTA REFRACTARIEDAD DE ASMA INICIO TARDÍO. COMO ERA DE ESPERAR DADAS LAS ALTAS CONCENTRACIONES DE LOS CISTEINIL LEUCOTRIENOS EN ESTOS INDIVIDUOS, LOS MODIFICADORES DE LEUCOTRIENOS PUEDEN TENER UN IMPACTO BENEFICIOSO SOBRE LA FUNCIÓN PULMONAR Y LOS SÍNTOMAS EN EL SUBCONJUNTO ENFERMEDAD ASOCIADA A ASPIRINA

• LOS RESULTADOS DE ESTUDIOS EN PERSONAS CON ASMA EOSINOFÍLICA SEVERA, PERSISTENTE (Y SOBRE TODO DE APARICIÓN TARDÍA) TRATADOS CON UN ANTICUERPO MONOCLONAL CONTRA IL-5 MOSTRARON QUE ESTA TERAPIA FUE EFICAZ NO SÓLO EN LA DISMINUCIÓN DE LOS EOSINÓFILOS EN SANGRE Y PULMÓN, SINO TAMBIÉN, DE FORMA IMPORTANTE, EN LA REDUCCIÓN DE LAS EXACERBACIONES Y REQUERIMIENTOS DE CORTICOIDES SISTEMICOS

ASMA INDUCIDA POR EJERCICIOS

TAMBIÉN SE HA ASOCIADO CON LOS MASTOCITOS Y SUS MEDIADORES, Y

QUE ESTAS CÉLULAS ESTÁN CONSTANTEMENTE ASOCIADA CON

LOS PROCESOS DE TH2

BAJO NIVEL DE INFLAMACIÓN EOSINOFÍLICA

ATLETAS ATÓPICOS Y PATOLÓGICAMENTE ASOCIADO CON

ALTOS PORCENTAJES DE EOSINÓFILOS EN ESPUTO Y TANTO TEJIDO

TIENEN ASMA LEVE Y BRONCOCONSTRICCIÓN EXPERIENCIA REACTIVA (UN DESCENSO DEL FEV1

DEL 10-15%) EN EJERCICIO SOSTENIDO, Y CONDICIONES FRÍAS Y

SECAS

SON EXPERIMENTADOS SOBRE TODO DESPUÉS DEL EJERCICIO

• MODIFICAN LOS LEUCOTRIENOS • EL BLOQUEO DE ANTICUERPOS

MONOCLONALES DE LA CITOQUINA IL-9 ES EFECTIVO

ASMA NO TH2• PUEDE AFECTAR A 50% O MÁS DE CORTICOSTEROIDES NO TRATADOS

PREVIAMENTE, MUESTRAN UNA MENOR OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS E HIPERREACTIVIDAD

• SIN ANTECEDENTES DE CARACTERÍSTICAS INFANTILES ALÉRGICAS SON PROPENSOS A CAER EN ESTA CATEGORIA

• LA EXISTENCIA DE MÚLTIPLES VÍAS POR EL CUAL LA HIPERREACTIVIDAD DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS PUEDE DESARROLLAR SUGIEREN FUERTEMENTE QUE UN SUBCONJUNTO DE ASMA EXISTE CON INMUNIDAD NO TH2

OBESIDAD

APARICIÓN TARDÍA, NO TH2 RELACIONADA CON LA OBESIDAD MEDIANTE LA

IDENTIFICACIÓN DE UN GRUPO DE MUJERES, LA MAYORÍA DE LOS CUALES

ERAN OBESOS, QUE TENÍA LA EDAD ADULTA TARDÍA (A MEDIADOS DE LOS 40),

MÍNIMAMENTE ASMA ALÉRGICA CON UNA ALTA CARGA DE SÍNTOMAS, PERO POCO DE

LA NECESIDAD DE ATENCIÓN MÉDICA DE ALTA INTENSIDAD (COMO EL TIEMPO EN

UNA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS O NECESIDAD DE INTUBACIÓN) SE OBSERVA

TÍPICAMENTE EN INICIO TEMPRANO ASMA ALÉRGICA

ESTADO PROINFLAMATORIO GENERALIZADO: TNF-Α, IL-6 Y LEPTINA,

AUNQUE LA OBESIDAD ESTÁ ASOCIADO DE MANERA CONSISTENTE CON UNA MENOR

CANTIDAD DE FENO, MENOS EOSINÓFILOS Y, SOBRE TODO, A LA DISMINUCIÓN DE

RESPUESTA A LA TERAPIA CON CORTICOSTEROIDES

• LA RELACIÓN DE LA OBESIDAD CON MEDIDAS OBJETIVAS DE LA INFLAMACIÓN Y LA FISIOLOGÍA TODAVIA NO ESTAN CLARAS

• LA PÉRDIDA DE PESO PROFUNDA LOGRÓ DESPUÉS DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA EN UN GRUPO DE GENTE NO ALÉRGICA, SE ASOCIÓ DE APARICIÓN TARDÍA (NO TH2) ASMA CON MEJORÍAS EN LOS SÍNTOMAS, CALIDAD DE VIDA E HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL

• FALTA DE CAPACIDAD DE RESPUESTA CORTICOSTEROIDE APOYA LOS ESTUDIOS QUE HAN SUGERIDO VÍAS QUE IMPLICAN IL-6 O TNF-Α, YA SEA SOLO O EN ASOCIACIÓN CON EL ESTRÉS OXIDATIVO AUMENTADO

ASMA NEUTROFILICA

NEUTROFILIA TAMBIÉN PUEDEN CO-EXISTIR CON

EOSINOFILIA, Y ESTO IDENTIFICA A LAS PERSONAS

CON ASMA MÁS GRAVE Y PONE DE RELIEVE LA COMPLEJIDAD DE LA INMUNOBIOLOGÍA DEL

ASMA GRAVE

INFLAMACIÓN NEUTRÓFILA SE ASOCIÓ CON REGULACIÓN

POR INCREMENTO EN LAS VIAS IL-1 Y TNF-Α VÍAS,

PERO HUBO POCA ASOCIACIÓN CON

CUALQUIER CLÍNICA FENOTIPICA

NEUTROFILIA PULMONAR: FUNCIÓN PULMONAR BAJA,

ATRAPAMIENTO DE AIRE, PAREDES MÁS GRUESAS Y

UNA MAYOR EXPRESIÓN DE METALOPROTEINASAS

LOS CORTICOSTEROIDES INHIBEN LA APOPTOSIS DE

NEUTRÓFILOS

NEUTROFILIA SE VE GENERALMENTE EN LOS

PACIENTES TRATADOS CON CORTICOSTEROIDES

• ÚNICO ESTUDIO SUGIERE QUE EL ASMA NEUTROFÍLICA PUEDEN SER MÁS SENSIBLES AL TRATAMIENTO CON ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS, CON UNA REDUCCIÓN EN LA EXPRESIÓN DE MARCADORES DE NEUTRÓFILOS Y LA MEJORA EN LA CALIDADDE LA VIDA, PERO NINGUNA MEJORA EN EL CONTROL DEL ASMA O FEV1 EN INDIVIDUOS TRATADOS

• LA FALTA DE EFICACIA DE LOS ANTI-TNF-Α EN EL ASMA GRAVE CON DOSIS ALTAS DE CORTICOSTEROIDES PLANTEA INTERROGANTES ACERCA DE LA IMPORTANCIA DE TNF-Α EN ASMA NEUTROFILICA

• INFLAMACIÓN TH17 HA SIDO FUERTEMENTE LIGADA CON NEUTROFILIA Y PREVISTO COMO UNA DIANA TERAPÉUTICA, Y ESTO HA LLEVADO AL DESARROLLO DE MODELOS DE RATÓN QUE SOBREEXPRESAN IL-17 Y SON NEUTROFÍLICA Y CORTICOSTEROIDES RESISTENTES. EXPRESIÓN DE IL-17A E IL-17F-SE HA INFORMADO ALTA EN EL ASMA GRAVE EN ASOCIACIÓN CON UNA MALA FUNCIÓN PULMONAR, PERO, CURIOSAMENTE, ESTAS CITOCINAS NO SE HAN RELACIONADO CON LA INFLAMACIÓN NEUTROFÍLICA.

FIN