1

UNIVERSIDAD NACIONAL DE MISIONES Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales

CUADERNO TEÓRICO

DE QUÍMICA BIOLÓGICA II EN ESQUEMAS

BIOQUÍMICA Y FARMACIA

METABOLISMO DE COMPUESTOS

NITROGENADOS

Milde Laura Beatriz – Prof. Adj. A/C

Vedoya María Celina - JTP

Medina Gladis Elizabeth - JTP

Acuña Maria Clara - Auxil iar de Primera

EDITORIAL UNIVERSITARIA

2

EDITORIAL UNIVERSITARIA DE MISIONES

San Luis 1870

Posadas - Misiones – Tel-Fax: (03752) 428601

Correos electrónicos:

edunam-admini@arnet.com.ar

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Colección: Cuadernos de Cátedra

Coordinación de la edición: Claudio Zalazar

Armado de interiores: Javier B. Gimenez

Corrección: Julia E. Renaut

ISBN Impreso en Argentina ©Editorial Universitaria Universidad Nacional de Misiones Posadas, 2010

3

MILDE, Laura Beatriz

- Magíster en Tecnología de Alimentos. Bioquímica. - Prof. Adjunto Dedicación Exclusiva, Química Biológica Ilc. Carreras de Bioquímica y Farmacia. Dpto. Química; con afectación a la Cátedra Biología Molecular y Genética. Carrera Bioquímica. - Directora de proyectos de investigación y extensión.

VEDOYA, María Celina

- Bioquímica. - J.T.P. Dedicación Exclusiva, Cátedra de Micología. Carrera Bioquímica y Química Biológica Ilc. Carreras de Bioquímica y Farmacia. Dptos. de Microbiología y Química. - Directora de área temática de proyectos de investigación del Centro de Investigación y Desarrollo Tecnológico. (CIDET).FCEQyN. UNaM. - Publicación de libros de Micología (con otros autores), Editorial Universitaria. UNaM.

MEDINA, Gladis Edith

- Bioquímica Especialista en Química Clínica y en Didáctica Superior Universitaria. - J.T.P. Dedicación Exclusiva, Cátedra de Histología, Anatomía, Carrera Bioquímica, Química Biológica lc y Química Biológica Ilc, Carreras de Bioquímica y Farmacia. Dptos. de Biología y Química. - Directora de área temática en el proyecto “Factores de Riesgo Aterogénico en Empleados de la Administración Pública del Hospital Ramón Madariaga y Hospital Pediátrico de la Ciudad de Posadas”. - Publicación en Revistas Nacionales e Internacionales, incorporadas al Chemical Abstract.

ACUÑA, María Clara

- Bioquímica, Especialista en Química Clínica. - Auxiliar de Primera, Dedicación Simple, Química Biológica Ilc, Carreras de Bioquímica y Farmacia. Dpto. de Química. - J.T.P. Dedicación Simple Cátedra de Química Biológica lc, Carreras de Bioquímica y Farmacia. Dpto. de Química.

4

5

ÍNDICE

Prólogo ........................................................................................................................... 7

Relaciones entre el metabolismo del nitrógeno inorgánico y orgánico ............................ 9

Fijación simbiótica del nitrógeno ..................................................................................... 10

Proteínas Plasmáticas .................................................................................................... 11

Representación esquemática de la composición de la sangre ........................................ 11

Clasificación de proteínas plasmáticas ........................................................................... 11

Síntesis........................................................................................................................... 12

Funciones ....................................................................................................................... 12

Técnicas de separación .................................................................................................. 12

Biosíntesis del grupo hemo............................................................................................. 14

Proteínas del glóbulo. ..................................................................................................... 15

Estructura ....................................................................................................................... 15

Hemoglobina: Efectos alostéricos ................................................................................... 16

Hemoglobina: Efecto Bohr .............................................................................................. 16

Curvas de saturación de la hemoglobina y mioglobina ................................................... 17

Metabolismo del BPG ..................................................................................................... 17

Cambio de posición del Fe++ del hemo durante la oxigenación de la hemoglobina ......... 18

Mapa de las transformaciones metabólicas de pigmentos derivados

del hemo: degradación de la hemoglobina.................................................................. 19

Digestión y absorción de los constituyentes de los alimentos ......................................... 20

Digestión de proteínas .................................................................................................... 21

Absorción de Aminoácidos.............................................................................................. 22

Destino de los Aminoácidos de la dieta en el hígado ...................................................... 22

Pool lábil de Aminoácidos ............................................................................................... 23

Degradación: destino del grupo amino............................................................................ 24

Aminoácidos ................................................................................................................... 24

Transaminación .............................................................................................................. 24

Mecanismo de transaminación........................................................................................ 25

Desaminación ................................................................................................................. 26

Desaminación catalizada por glutamato deshidrogenada ............................................... 26

Desaminación catalizada por aminoácido oxidasas ........................................................ 27

6

Desaminación no oxidativa (enzimas: Deshidratasas) .................................................... 27

Utilización del Amoníaco. Biogénesis del nitrógeno orgánico.......................................... 28

Transporte del Amoníaco al hígado para la síntesis de Urea .......................................... 29

Ciclo de la Urea .............................................................................................................. 30

Destino de la cadena carbonada..................................................................................... 31

Metabolismo de proteínas y aminoácidos ....................................................................... 32

Metabolismo energético del cerebro ............................................................................... 32

Biosíntesis de Aminoácidos ............................................................................................ 33

Síntesis de Aminoácidos: descripción general ................................................................ 34

Familias biosintéticas de Aminoácidos agrupados por precursor metabólico en los

organismos vivos .......................................................................................................... 35

Familia del precursor biosintético alfa-cetoglutarato........................................................ 36

Familia del precursor biosintético 3-fosfoglicertato.......................................................... 37

Familia del precursor biosintético 3-fosfoenolpiruvato..................................................... 38

Familia del precursor biosintético oxaloacetato............................................................... 39

Familia del precursor biosintético piruvato ...................................................................... 40

Histidina utiliza precursores de la síntesis de purinas ..................................................... 40

Metabolismo de ácidos nucleicos.................................................................................... 41

Digestión y absorción de nucleoproteínas....................................................................... 41

Composición de los nucleótidos y comparación de ácidos nucleicos .............................. 42

Obtención y utilización de las bases “pool de bases” ...................................................... 42

Representación gráfica de un anillo purínico................................................................... 42

Biosíntesis de purinas..................................................................................................... 43

Representación gráfica de anillo pirimidínico .................................................................. 47

Biosíntesis de pirimidinas................................................................................................ 47

Regulación de síntesis de purinas .................................................................................. 48

Regulación de síntesis de pirimidinas ............................................................................. 49

Síntesis de desoxirribonucleótidos.................................................................................. 50

Catabolismo de las purinas............................................................................................. 51

Catabolismo de las pirimidinas........................................................................................ 52

Esquema general de la síntesis de ácidos nucleicos ...................................................... 53

Flujo de la información genética...................................................................................... 54

Compuestos señal derivados de los aminoácidos........................................................... 55

Ejemplos de hormonas peptídicas y proteicas ................................................................ 56

Bibliografía...................................................................................................................... 57

7

PRÓLOGO

El Nitrógeno (N) junto a otros elementos, como Carbono, Oxígeno e Hidrógeno participan en la

composición de las moléculas orgánicas fundamentales de la materia viva, de gran jerarquía

biológica; las proteínas y los nucleótidos.

Las proteínas son parte estructural de membranas y tejidos y cumplen funciones muy

importantes, como: participar en el transporte de iones y moléculas a través de membranas; en el

transporte de moléculas insolubles a través del plasma; en la coagulación sanguínea; en

mecanismos de defensa; como enzimas en la catálisis de reacciones.

Los nucleótidos constituyen la molécula transportadora de material genético; almacenan la

energía del organismo y actúan como coenzimas, entre otras funciones.

El estudio del metabolismo de los compuestos nitrogenados dentro del organismo comprende uno

de los grandes temas de la Bioquímica. En este cuadernillo teórico en esquemas presentamos, en

forma ordenada y lógica, el metabolismo de las proteínas (plasmáticas, del glóbulo rojo y tisulares),

aminoácidos y el metabolismo de nucleótidos, las interrelaciones entre estos nutrientes de la dieta y

sus regulaciones.

8

9

RELACIONES ENTRE EL METABOLISMO DEL NITRÓGENO INORGÁNICO Y ORGÁNICO

Aminoácidos Nucleótidos

Aminoazúcares Coenzimas Porfirinas

Proteínas ADN; ARN Polisacáridos complejos Fosfolípidos

N2

NH3 NO -2

Bacterias fijadoras

de nitrógeno

Bacterias desnitrificantes

NO -3

Energía Energía

Todos los organismos

Todos los organismos

La mayoría de las plantas y las bacterias

La mayoría de las plantas y las bacterias

Nitrosomas Nitrobacter

10

+

2NH3

H2

NADH + H+

NAD+

Ferredoxina

Proteína Fe (Fe4 S4)

Proteína Fe Mo (FeMoCo) 8H+

2 ATP

2 ADP + Pi +

N2

Rizomas

N2

aire

suelo

Bacteroide

Célula huésped

Rizoma

FIJACIÓN SIMBIÓTICA DEL NITRÓGENO

Complejo enzimático Nitrogenasa

e-

e-

e-

REFERENCIAS: FeMoCo: Cofactor Hierro Molibdeno

11

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

SANGRE

Plasma

Células o Elementos figurados

� Clasificación de proteínas plasmáticas

Albúmina α1 globulinas Globulinas α2 globulinas β globulinas γ globulinas Fibrinógeno

Compuestos inorgánicos (10%)

ClNa, Bicarbonato, fosfato, CaCl2, MgCl2, KCl, Na2SO4

Leucocitos

Plaquetas

Eritrocitos H2O

Metabolitos orgánicos y productos de desecho (20%) glucosa, aminoácidos, lactato, piruvato, cuerpos cetónicos, citrato, urea, ácido úrico.

Proteínas plasmáticas (70%) albúmina, inmunoglobulina, fibrinógeno, protrombina, proteínas de transporte, transferrina, lipoproteínas.

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA COMPOSICIÓN DE LA SANGRE

12

• Plasma: sangre entera con anticoagulante. • Suero: sangre sin anticoagulante, forma coágulo y exuda suero: sin fibrinógeno.

- Mantenimiento de la volemia - Defensa del organismo - Transporte de Fe++, Cu++ - Transporte de compuestos o sustancias insolubles en el medio - Reserva de proteínas lábiles y fuente inmediata de aminoácidos para requerimientos tisulares

� Funciones

� Síntesis

Hígado : albúmina, fibrinógeno, y más del 80% globulinas

Células plasmáticas en tejido linfoideo : γ globulinas (inmunoglobulinas)

�Vida media de las proteínas aproximadamente 10 días

- Método de precipitación con sales

- Método de separación por cargas: Separación electroforética, Imunoelectroforesis

-Método de separación por tamaño molecular: permeación en geles

� Técnicas de separación

Sangre sin anticoagulante

Coágulo

Suero

Sangre con anticoagulante

Plasma

Elementos sanguíneos

13

Fracciones proteicas de una corrida electroforética de suero

� Si la separación electroforética se realiza con plasma esta fracción se ubicaría entre las β y las γ

� Albúmina

� Globulinas

� Fibrinógeno

Antitripsina (inhibe tripsina y otras proteasas) Lipoproteínas (HDL: transporta lípidos) Transcortina (transporta cortisol, corticosterona y progesterona) Protrombina (factor II de la coagulación)

α1

Ceruloplasmina (transporta Cu++) Haptoglobina (transporta Hemoglobina libre) Proteína fijadora de Vitamina D (transporta Ca++)

α2

Lipoproteína (LDL: transporta lípidos) Transferrina (transporta Fe++) Hemopexina (fija el Hem)

β

Inmunoglobulinas: IgA, IgG, IgM, IgD e IgE

γ

Fracciones proteicas y ejemplos de proteínas de cada fracción

14

ENZIMAS: 1- Aminolevulinato sintetasa 2- Porfobilinógeno sintetasa 3- Hidroximetilbilano sintetasa 4- Uroporfirinógeno III sintetasa 5- Uroporfirinógeno descarboxilasa 6- Coproporfirinógeno oxidasa 7- Protoporfirinógeno oxidasa 8- Ferroquelatasa

COO-

I

CH2 I

CH2 I

CoA-C=O

H2C - COO-

I

NH3+

2 Succinil CoA

2 Glicina

+

Ciclo de Krebs

1 2 CoA

2 CO2

5

COO-

I

CH2

COO-

I

CH2 I

CH2

CH2—

I

NH3+

2 2 H2O

Uroporfirinógeno III

4 CO2

3

4

4 NH4+

H2O

Coproporfirinógeno III

O2

2 CO2

Protoporfirinógeno IX

Protoporfirina IX

7

6

8

6 H

Fe++

Hemo

COO-

I

CH2 I

CH2 I

CH2-C=O I

NH3+

COO-

I

CH2 I

CH2 I

C=O I

CH2

I

NH3+

2 (5- Aminolevulinato)

mitocondria

citoplasma

BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO

15

PROTEÍNAS DEL GLÓBULO

� Estructura

Parte proteica: globina

Grupo prostético: Hem o Hemo Átomo de Fe++

Parte orgánica

Hemoglobina y Mioglobina

Esquema de la Mioglobina

globina

hemo

Esquema de la Hemoglobina

Hemo

H

Protoporfirina IX

H

16

β

β α

α

Forma R de la

Oxihemoglobina

α

α β

β

Forma T de la

Desoxihemoglobina

Forma T estabilizada por el BPG

(2,3- bisfosfoglicerato)

REFERENCIAS:

: oxígeno : BPG

4 O2 + HbT - BPG HbR – (O2)4 + H+ + BPG

pO2 �

pCO2 � pH �

[ BPG] �

+

� Hemoglobina: Efectos alostéricos

HbO2 + H+ + CO2

H + Hb / + O2

\ CO2

tejidos

pulmón

� Hemoglobina: Efecto Bohr

17

i

� Curvas de saturación de la hemoglobina y mioglobina

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 10 20 30 40 50

Hb+BPG Mb Hb Hb+CO2+BPG pH=7.4

REFERENCIAS: Hb: hemoglobina BPG: bisfosfoglicerato Mb: mioglobina CO2: dióxido de carbono

Bisfosfoglicerato fosfatasa

1-3 bisfosfo-glicerato

3 fosfo-glicerato

2 fosfo-glicerato

ADP

ATP 2-3 bisfosfoglicerato (BPG)

Bisfosfoglicerato mutasa

Pi

� Metabolismo del BPG

Pres ión parc ia l de O2 (mm de Hg)

Sa

tura

ció

n

18

� Cambio de posición del Fe++ del hemo durante la oxigenación de la hemoglobina

Fe

Plano del hemo

+ O2 - O2

Fe

O

O

Plano del hemo

Núcleo imidazol de histidina

19

� Mapa de las transformaciones metabólicas de pigmentos derivados del hemo:

Degradación de la hemoglobina

ENZIMAS: 1- Hemoxigenasa 2- Biliverdina reductasa 3- Glucuronil transferasa 4- Glucuronidasas

CO

intestino

ác. glucurónico

Bilirrubina

Urobilinógeno

hígado

1

2

Hemoglobina Hemo Biliverdina

globinas

aminoácidos

NADP+

3O2 3H2O

Bilirrubina

3

Bilirrubina

Diglucurónico de Bilirrubina

2 UDP- ác. glucurónico

2 ác. glucurónico

NADPH + H+

NADP+

sangre

Albúmina-Bilirrubina

Urobilinógeno

Urobilina (orina)

Estercobilina (heces)

Circulación enterohepática

1

1

2

3

4

NADPH + H+

Fe+2

Estercobilinógeno

20

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LOS CONSTITUYENTES DE LOS ALIMENTOS

Aminoácidos

Proteínas Hidratos de

carbono

Ácidos

nucleicos

Lípidos

Vitaminas Compuestos inorgánicos

Fibras

Celulosa Lignina

Heces

Absorc ión

lipófilos hidrófilos

Sistéma linfatico Sistema Porta

Sangre Hígado

Tra

ns

po

rte

P

rod

uct

os

de

la

hid

róli

sis

N

utr

ien

tes

Glicerol fosfato

Monosacáridos

Nucleobases Pentosas Fosfato

Nucleósidos

2-monoacil-glicerol

Ácidos grasos Colesterol

Digest ión

21

DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS

Aminopeptidasas Peptidasas Dipeptidasas

Enterocrinina

PROTEÍNAS

Estómago

Gastrina

Pepsinógeno + pH 1,5-2,2 Pepsina

Páncreas Secretina

Pancreozimina Péptidos + pocos aminoácidos

Duodeno Tripsinógeno

Quimotripsinógeno Proelastasa

Procarboxidasas A y B

pH 8-9

Aminoácidos libres + péptidos cortos

Aminoácidos libres

actúa sobre grupos –COOH de aminoácidos aromáticos

Tripsinógeno

Tripsina

Enteroquinasa (mucosa intestinal) +

Quimotripsinógeno

+

Quimotripsina

actúa sobre grupos –COOH de aminoácidos básicos

Proelastasa

Elastasa

+ Enteroquinasa

Procarboxipeptidasas A y B

+

Carboxipeptidasas A y B

actúa sobre grupos –COOH terminales de aminoácidos

+

+

+

+

22

ABSORCIÓN DE AMINOÁCIDOS

intestino

SISTEMA A o PROCESO ALANINA: transporta preferentemente aminoácidos neutros (Ala, Gly, Ser)

SISTEMA Li+: transporta aminoácidos básicos (Lis, Arg)

SISTEMA de transporte de aminoácidos ácidos (Glu, Asp)

SISTEMA L o LEUCINA: Transporta preferentemente aminoácidos alifáticos neutros de mayor tamaño (Glu, Met, Gly, Leu) y aromáticos (Phen, Tir, Trp)

PROCESO ASC: transporta preferentemente Ala, Ser, Cys

DESTINO DE LOS AMINOACIDOS DE LA DIETA EN EL HÍGADO

REFERENCIAS Lis: Lisina; Arg: Arginina; Glu:Glutamato (Ácido glutámico); Asp: Aspartato (Ácido aspártico); Ala: Alanina; Gly: Glicina; Ser: Serina; Met: Metionina; Leu: Leucina; Phen: fenilalanina; Tir: Tirosina; Trp: Triptófano.

Sangre Sistémica

Vena Porta

Proteínas tisulares

α- Cetoácidos

CO2

H2O

ATP

Glucosa

Cuerpos Cetónicos

Urea Proteínas

Plasmáticas

Aminoácidos

Aminoácidos

Ciclo del Ácido Cítrico

23

POOL LÁBIL DE AMINOÁCIDOS

α cetoácidos

glucosa glucosa + cuerpos cetónicos

cuerpos cetónicos

CO2 + H2O + ATP

Digestión y Absorción

Degradación

FUENTE EXÓGENA FUENTE ENDÓGENA (Proteínas titulares, del glóbulo y plasmáticas, enzimas, hormonas proteicas)

Síntesis

A partir de compuestos glucosídicos

Pool lábil de Aminoácidos

Compuestos nitrogenados no proteicos (hem, citocromos, creatinina, coenzimas,

purinas, pirimidinas)

Transaminación Desaminación

NH3 UREA

orina

Síntesis

Aminoácidos excedentes

Excresión renal

Degradación renal

Oxidación

24

� Transaminación

NH3 + PLP

COO-

|

NH3 + C H

|

R1

COO-

|

O = C |

R1

COO-

|

O = C |

R2

COO-

|

NH3+ C H

|

R2

Aminoácido1

Aminoácido 2

α- cetoácido1

α- cetoácido 2

� Aminoácidos

Oxalacetato α- cetoácido1 + Aspartato

Piruvato Transaminación

Transaminación

α- cetoácido1 + Alanina

DEGRADACIÓN: DESTINO DEL GRUPO AMINO

α- cetoglutarato

Transaminación

α- cetoácido1 + Glutamato

α- cetoglutarato

NH3

Desaminación oxidativa

+ +

25

H | O= C E

H |

H2NC E | H

Fosfopiridoxamina-Enzima R2C=O | COOH α-Cetoácido2

H2O

H | R2C=NC E | | COOH H

R1C=O | COOH α-Cetoácido1

H2O

H | R1C=NC E | | COOH H

H2O H2O Base de Schiff

I IV

Reordenamiento

Aldimina

Fosfopiridoxal-Enzima

Base de Schiff

� Mecanismo de Transaminación

+

N H

O-

CH3

O || -OPOCH2

| O-

| (CH2)4

| N || CH |

Sitio activo

Enzima

Lys

Base de Schiff de

Fosfato de Piridoxal- Enzima

Estructura

II III

H | R1CNH2 | COOH α-Aminoácido1

H | R2CNH2 | COOH α- Aminoácido2

Citimina

H H | | R1CN=C E | COOH

H H | | R2CN=C E | COOH

H | O = C E

26

� Desaminación

Oxidativa

No Oxidativa

Catalizada por glutamato deshidrogenasa Catalizada por aminoácido oxidasa

� Desaminación catalizada por glutamato deshidrogenasa

H N4+

H2O

COO-

| NH2

+═C

| R2

Iminoácido

COO-

| O ═C | R2

α Cetoglutarato

Glutamato deshidrogenasa

COO-

| NH3

+—C—H | R2

Glutamato

NAD+ NADH +H+

NADP+ NADPH +H+

27

� Desaminación catalizada por aminoácido oxidasas

H2O

NH4+

COO-

| NH3—C—H | R2

α-Aminoácido

COO-

| NH2

+═C

| R2

α-Iminoácido

COO-

| O ═C | R2

Oxoácido

L-aminoácido oxidasa

FMN FMNH2

E-FMNH2 + O2 ���� E-FMN + H2O2

E-FADH2 + O2 ���� E-FAD + H2O2

H2O2 H2O + ½ O2

Catalasa (peroxisomas)

� Desaminación no oxidativa (enzimas: Deshidratasas)

H2O

NH4+

COO-

| NH3

+—C—H | CH2

| OH Serina

COO-

| NH3

+C || CH2

COO-

| O ═C | CH3

H2O

Piruvato

Treonina α- cetobutirato+ NH3

28

2

UTILIZACIÓN DEL AMONÍACO BIOGÉNESIS DEL NITRÓGENO ORGÁNICO

NH3

Carbamil fosfato Asparagina Glutamato Glutamina

CO2 , ATP

Aspartato α.- Cetoglutarato

Glutamato

Arginina, Pirimidinas,

Urea

Otros Amino- ácidos

Nucleótidos de purina, Nucleótidos de citidina,

Aminoazúcares, Triptófano, histidina

Glutamato Glutamina

H2O NH4

+

Urea

3

Glutamato Glutamina

ATP ADP

Mg++

1

y mayoría de los tejidos

Glutamato Glutamina

H2O NH4

+

Urea

2

(orina)

(orina) ENZIMAS: 1- Glutamina sintetasa 2- Glutaminasa (hepática) 3- Glutaminasa (renal)

29

Transporte del Amoníaco al hígado para la síntesis de Urea

La mayoría de los tejidos

Glutamato

NH4

+

ATP Glutamina sintetasa

H2O ADP + Pi

Glutamina

Hígado

Glutamato Urea

NH4

+

Glutaminasa H2O Glutamina Glucosa αCeto glutarato

Piruvato Alanina Glucosa

Músculo

Aminoácidos

NH4+

Glutamato

deshidrogenasa

αCeto Glucosa glutarato Alanina Piruvato Glucosa

Ciclo Glucosa - Alanina

30

Ciclo de la Urea

Carbamilfosfato

2 ADP + Pi CO2 + NH3

1

6 8

Aspartato Fumaratoato

ATP

AMP + P Pi

Ciclo de la Urea

NH3

2

3

5

4

6 8

ENZIMAS: 1- Carbamil-P-sintetasa 2- Ornitina transcarbamilasa 3- Arginino succinato sintetasa 4- Arginino succinasa 5- Arginasa 6- Fumarasa 7- Malato deshidrogenada 8- Transaminasa

Citrulina

H2O

2ATP

mitocondria

Ornitina

Arginino-Succinato

Arginina

NH2 / C═O \ NH2

Urea

Oxalacetato Malato

NADH +H+

H2O

7

NAD+

citoplasma

mitocondria

2

1

7

31

DESTINO DE LA CADENA CARBONADA

Aspartato*

Tirosina*

Fenilalanina*

Glucosa Oxalacetato

Fumarato

Succinato

α- Ceto_ glutarato

Ciclo del ácido cítrico

Piruvato

Acetil-CoA

Valina Metionina Treonina*

Isoleucina*

Glutamato Glutamina Histidina Prolina

Arginina

Alanina Glicina

Cisteína Serina

Treonina*

Cuerpos cetónicos

AsparaginaAspartato*

Isoleucina*

Triptófano

Leucina*

Tirosina*

Fenilalanina*

Lisina

Leucina*

Acetoacetato

REFERENCIAS:

: Aminoácidos glucogénicos

: Aminoácidos cetogénicos

: Aminoácidos mixtos (gluco y cetogénicos)

: Aminoácidos con más de una vía de entrada.

*

32

METABOLISMO DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS

sangre

músculo

Glucógeno

Reservas escasas

Glucosa Aminoácidos ╳ Glucólisis

Ciclo de

Krebs

Cadena respiratoria

CO2 + H2O

Glucosa sanguínea

Permanentemente necesaria

Cuerpos cetónicos

Solo proveen energía durante el ayuno

prolongado

O2

METABOLISMO ENERGÉTICO DEL CEREBRO

Aminoácidos Ala, Gln

Proteínas

Aminoácidos

+ Testosterona Anabólicos

+

Cortisol

El músculo degrada

aminoácidos ramificados

Degradación Síntesis

[NH2]

Reserva energética en el ayuno prolongado

Ciclo de

Krebs

Ganancia de energía

Gln

Ala

Val

Leu

Iso

33

BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS

GLUCÓLISIS CICLO DE KREB VÍA HEXOSA MONOFOSFATOS

C

AMINOÁCIDOS

N2

GLUTAMINA GLUTAMATO

34

Ribosa-5-fosfato ���� Eritrosa-4-fosfato Histidina Serina Triptófano Fenilalanina Tirosina

Familia de los Aminoácidos

aromáticos

Sintetizada a partir de la Fenilalanina

Cisteína ���� ���� Glicina Serina

Familia del Piruvato

Valina Leucina Alanina

Glucosa-6-fosfato

3-fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato

Piruvato

Ciclo de Krebs

α-cetoglutarato

Oxalacetato

Lisina Asparagina NH3

Treonina Aspartato Isoleucina Metionina Familia del Aspartato

2NH3 Ornitina Glutamina Glutamato Ciclo de la Urea Prolina Arginina NH3 Familia del Glutamato

Familia de la Serina

Síntesis de Aminoácidos: descripción general

REFERENCIAS: Aminoácidos esenciales: en letras rojas Familias de aminoácidos: en cuadros punteados verdes

35

FAMILIAS BIOSINTÉTICAS DE AMINOÁCIDOS AGRUPADOS POR PRECURSOR METABÓLICO EN LOS ORGANISMOS VIVOS

• Serina • Glicina • Cisteína

3-FOSFOGLICERATO

• Fenilalanina • Tirosina • Triptófano

3-FOSFOENOLPIRUVATO

∝∝∝∝-CETOGLUTARATO

• Glutamato • Glutamina • Prolina • Arginina

• Asparagina • Aspartato • Metionina • Treonina • Lisina • Isoleucina

OXALOACETATO

• Alanina • Valina • Leucina

PIRUVATO

36

Familia del precursor biosintético α - cetoglutarato

PROLINA

O

O

NH2

NH2

OH

GLUTAMINA

NH

O

NH

NH2

NH2

OH

O

NH

OH

ATP

ADP + Pi

ARGININA

O O

OHOH

O

O O

OHOH

NH2

∝∝∝∝- CETOGLUTARATO

GLUTAMATO

Transaminación

NH3

37

Familia del precursor biosintético 3 - fosfoglicerato

3- FOSFOGLICERATO

CISTEÍNA

GLICINA

NAD+

NADH + H+

Glutamato

α- cetoglutarato

H2O

Pi

O

NH2 OH

O

NH2

SCH3 OH

METIONINA

ATP

CH3

O

NH2

SH OH

O

NH2 OH

CH2OH

SERINA

H2N

CH2SH

COOH | O- CH2

| | O=POCH2

| O-

38

O

PO3H2

H OH

H OH

ERITROSA 4-FOSFATO

Familia del precursor biosintético 3 -fosfoenolpiruvato

+ FOSFOENOLPIRUVATO

CH2

OPO3H2O

OH

O

NH2

OH

O

NH2NH

OH

O

NH2OH

OH

TRIPTÓFANO

FENILALANINA

TIROSINA

O2

H2O

39

COOH | H2NCH | (CH2)3

| CH2 | NH2

LISINA

CH3 | OH CH | CHNH2 | COOH

TREONINA

NH2

| -OOCCH2CHCOOH

ASPARTATO

β- SEMIALDEHÍDO DEL ASPARTATO

NH2

| CH2CH2CHCOOH | OH

HOMOSERINA

NH2

| CH3SCH2CH2CHCOOH

METIONINA

O NH2

| | | NH2CCH2CHCOOH

ASPARAGINA

OXALOACETATO

ISOLEUCINA

Familia del precursor biosintético oxaloacetato

40

Familia del precursor biosintético piruvato

ISOLUECINA

LEUCINA VALINA

ALANINA

PIRUVATO

H3C CO

COOH

O

NH2

CH3

CH3OH

O

NH2

CH3

CH3

OH

O

NH2

CH3

CH3 OH

O

NH2

CH3OH

CH3

CH2

�Tres aminoácidos no escenciales y seis aminoácidos escenciales se sintetizan a partir de oxalacetato y piruvato

RIBOSA 5-FOSFATO

HISTIDINA

O

NH2

NH

N

OH

OPO3H2

O

H OH

H OH

H OH

Histidina utiliza precursores de la síntesis de pur inas

41

METABOLISMO DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Pi

• Digestión y absorción de Nucleoproteínas

Absorbidos

BASES + PENTOSA (ribosa)

Nucleósidos de Purinas y Pirimidinas

NUCLEOPROTEÍNAS

I N T E S T I N O

D E L G A D O

Enzimas proteolíticas Ácidos nucleicos: ADN ARN

*Enzimas pancreáticas Nucleasas *Fosfodiesterasas intestinales

Nucleótidos Nucleótidos *Fosfatasas *Nucleotidasas

Absorbidos

Nucleosidasas

PROCESO FOSFOLÍTICO (Hígado-Bazo-Riñón ) Bases libres + Pentosa-1-P

Pi

BASES + PENTOSA (desoxirribosa)

Absorbidos

Proteínas

Regulación alostérica

NUCLEÓTIDOS

Transducción de señales

Metabolismo hormonal

Hidratos de Carbono

Lípidos Proteínas

Ácidos Nucleicos

Metabolismo energético

ARN

Construcción de macromoléculas

ADN

42

NUCLEÓTIDO NUCLEÓSIDO

Ácido Fosfórico

Azúcar Base

ADN

si

Desoxirribosa

Purinas (Adenina y Guanina) Pirimidinas (Citosina y Timina)

MA

CR

OM

OLÉ

CU

LAS

ARN

si

Ribosa

Purinas (Adenina y Guanina) Pirimidinas (Citosina y Uracilo)

• Composición de los nucleótidos y comparación de ácidos nucleicos

• Obtención y utilización de las bases “pool de bases”

ORINA

BIOSÍNTESIS DEGRADACIÓN

DIETA

Desarrollo (proliferación celular)

Reparación

Metabolismo

PURINAS

PIRIMIDINAS

RECUPERACIÓN

1

3

2 4

5

7

6

8

9

Glicina Amina del Aspartato

Amida de la Glutamina

Ácido Tetrahidrofólico (THF)

Ácido Tetrahidrofólico (THF)

HCO3-

• Representación gráfica de un anillo purínico

43

Formación de 5- Fosfo-α-D-ribosil-1-pirofosfato. (PRPP)

-

-

• Biosíntesis de purinas

-

- OH I

THF

Formilglicinamida-ribonucleótido (FGAR)

_

_

2

3

10-Formil-THF

NH / / / / \\\\ H2C CHO C // // // // \\\\

O NH ribosa-P

4

NH2

5-Fosfo- αααα-D-ribosil-1-pirofosfato ( PRPP)

Gly, ATP

NH2 //// H2C C // // // // \\\\

O NH ribosa-P

ADP, PI

Glicinamida-ribonucleótido (GAR)

Gln

Glu, PPi

5-fosforribosilamina (PRA)

-

Mg++

RIBOSA 5-P AMP ATP

1

H O O OPOPO-

O- O-

_ OH

44

8

7

5-Fosforribosil-N-formilglinamida (FGAM)

NH / \ H2C CHO C // \ HN NH ribosa-P

Formilglicinamida-ribonucleótido (FGAR) Gln, ATP

Glu, ADP, Pi

5

ribosa-P

-OOC

NH2

ribosa-P

NH2

6

ADP + Pi

ATP

5- Aminoimidazol-ribonuclèotido (AIR)

ribosa-P

COO-

CH2 O HCNH C COO-

NH2

N-Succinilo-5aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleó tido (SAICAR)

ATP

Asp

ADP, PI

4-Carboxi-5-aminoimidazol ribonucleótido

CO2 7

45

COO-

CH HC COO-

O C N NH2 OHC N H N ribosa-P

10-Formil -THF

THF

10

N-Succinilo -5aminoimidazol -4-carb oxamida ribonucleótido (SAICAR)

COO-

CH O N HC + NH2C COO-

NH2 N ribosa-P

9

O C N NH C N N ribosa-P

Ácido inosínico (IMP)

11

HC

ribosa-P

Ácido inosínico (IMP)

ribosa-P

NH2

OHC

N-Formilaminoimidazol -4-carboxamida ribonuclétido (FAICAR)

ribosa-P

NH2

NH2

5-Aminoimidazol -4-carboxamida ribonucleó tido (AICAR)

Fumarato

46

ribosa-P

C

NH2

ribosa-P

C

-OOC-CH2-CH-COO-

NH

Adenilsuccinato

ribosa-P

O = C

ADENOSINA MONOFOSFATO (AMP)

Xantosina monofosfato (XMP)

Fumarato

Gln , ATP

Glu, ADP+ Pi

14

15

Ácido inosínico (IMP) Asp , GTP

GDP + PI NADH + H+

H2O, NAD+

12 13

REFERENCIAS: Gln : glutamina Gly: glicina Glu: glutamato THF: ácido tetrahidrofólico Asp: aspartato

ENZIMAS: 1- Ribosa 5 fosfato pirofosfoquinasa 2- PRPP amidotransferasa 3- GAR sintetasa 4- GAR formiltransferasa 5- FGAR amidotransferasa 6- FGAM ciclasa 7- AIR carboxilasa 8- SAICAR sintetasa 9- SAICAR liasa 10- AICAR formiltransferasa 11- IMP sintasa 12- IMP deshidrogenasa 13- Adenilosuccinato sintetasa 14- XMP aminasa 15- Adenilsuccinato liasa

ribosa-P

NH2 ————— C

GUANOSINA MONOFOSFATO (GMP)

47

• Biosíntesis de pirimidinas

Pi

Orotato

1

2

4

3

6

5

Aspartat o Carbamil-P

• Representación gráfica de anillo pirimidínico

2

H2O

3

NH2

| C // // // // \

O O P

Gln + CO 2

2 ADP +PI

1 2 ATP

Glu

Carbamil fosfato

Aspartato

-OOC \ CH2 | CH ⁄ \ H3N COO-

O | | C

NH CH2 | | C CH-COO-

⁄ ⁄ O NH

-OOC

NH2 CH2 | | C CH-COO-

⁄ ⁄ O NH

Carbamoil aspartato Dihidroorotato

NAD+

NADH, H+

4

PRPP PPi

5

URIDINA MONOFOSFATO (UMP)

Orotidina monofosfato (OMP)

O | | C

NH CH | | | C C

⁄ ⁄ O N | ribosa-P

CO2

6

O | | C

NH CH | | | C C ---- COO-

⁄ ⁄ O N | ribosa-P

O | | C

NH CH | | | C C ---- COO-

⁄ ⁄ O NH

Orotato

48

• Regulación de la biosíntesis de purinas

Ribosa-5-fosfato

+

ATP

Pi

Fosforribosil pirofosfato

Fosforribosilamina

+

ATP, GTP ADP, GDP

AMP+PPI GMP +PPI

ATP

IMP

AMP GMP

ADP GDP

ATP

ATP ATP

- - +

GTP

- -

- -

ADP

ATP

URIDINA MONOFOSFATO (UMP)

UDP

ADP

UTP

7 8

ATP

Glu, Pi

Gln

9

ADP

ATP

CITIDINA TRIFOSFATO (CTP)

ENZIMAS: 1- Carbamil fosfato sintetasa 2- Aspartato transcarbamilasa 3- Dihidroorotasa 4- Dihidroorotato deshidrogenasa 5- Orotato fosforribosiltransferasa 6- Orotidilato descarboxilasa 7- UMP quinasa 8- Nucleósido difosfato quinasa 9- CTP sintetasa

REFERENCIAS: Gln : glutamina Glu: glutamato Asp: aspartato

49

• Regulación de la biosíntesis de pirimidinas

Carbamilfosfato

Glutamina + CO 2 +2 ATP

Aspartato

+ +

dTMP

dUDP

Orotato

UMP

UDP

UTP

Ribosa-5-P

PRPP

ATP

ATP

ATP

Carbamilaspartato

PRPP

CTP

- -

- +

+

50

• Síntesis de desoxirribonucleótidos

ENZIMAS: 1- Ribonucleótido reductasa 2- Tiorredoxina reductasa

Base

nitrogenada Base

nitrogenada

H2O

1

O-

|

-O- P= O | O | -O- P= O | O |

-O- P= O | O | CH2

O-

|

-O- P= O | O | -O- P= O | O |

-O- P= O | O | CH2

Tiorredoxina

SH SH

Tiorredoxina

S

S

NADPH + H+ NADP+

2 2

51

• Catabolismo de las purinas

músculo

H2O Pi

ATP

IMP

H2O NH4

+

2

Aspartato

Fumarato GTP

GDP + Pi

Pi

Ribosa 1-P (desoxirribosa 1-P)

5

GMP

ACIDOS NUCLEICOS

AMP

GUANOSINA

H2O

Pi

1

INOSINA

H2O

NH4+

ADENOSINA

4

NH4+

H2O

ÁCIDO ÚRICO

O2

H2O2

Recuperación HIPOXANTINA

XANTINA

H2O + O2

H2O2

6 7

8

GUANINA

ENZIMAS: 1- Fosfatasa 2- Adenilato Desaminasa 3- Fosfatasa 4- Adenosina Desaminasa 5- Purina Nucleósido Fosforilasa 6- Guanina desaminasa 7- Xantina Oxidasa 8- Xantina Oxidasa

3

52

• Catabolismo de las pirimidinas

CITOSINA URACILO TIMINA

TIMINA

NH3

CO2

ββββ-AMINOISOBUTIRATO

Dihidrotimina NADPH+ H+

NADP+

1**** 2

****

Succinil CoA

CO2 + H2O

ENZIMAS: 1- Deshidrogenasa 2- Hidrolasa

ββββ-ALANINA

H2O

NH3

H2O

CITOSINA URACILO

Dihidrouracilo

H2O NH3

NADPH + H+

NADP+

CO2

2

1

3

Succinil CoA

CO2 + H2O

ENZIMAS: 1- Desaminasa 2- Deshidrogenasa 3- Hidrolasa

53

∼P

Pi

∼P

ARN polimerasa

ARN

ASPARTATO + CARBAMIL-FOSFATO

IMP

ÁCIDO ORÓTICO

PRPP

UDP GMP

Oxidación NH3

PRPP + GLUTAMINA GLICINA ASPARTATO CO2 FORMILOS

AMP

NH3

ATP

ADP

∼P

GDP

∼P

Reductasa Reductasa

NH3

UTP dTMP

UMP

dUMP

∼P Reductasa

∼P -CH3

CTP

∼P

dTDP

∼P

Reductasa

dATP dGTP dCTP dTTP

ADN polimerasa

ADN

GTP

ESQUEMA GENERAL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

54

FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA

ADN ARN Polipéptidos y

proteínas

Molde o fuente de información

ADN

Repl icac ión Transcr ipc ión Traduccción

Expresión

FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA

Replicación : copia del ADN cromosómico

progenitor para formar moléculas de ADN hijas con idéntica secuencia

Transcripción: reproducción precisa en forma de ARNs de parte del mensaje genético

contenido en el ADN

Traducción: síntesis de proteínas, con una

secuencia específica de aminoácidos, sobre la base

del mensaje genético codificado en el ARN

mensajero

55

COMPUESTOS SEÑAL DERIVADOS DE LOS AMINOÁCIDOS

Aminas Biógenas

Sitio de producción Sitio de acción Acciones

Histamina

↓ Dilatación bronquial Capilares: ↑ Dilatación ↑ Permeabilidad

↑ Secreción del jugo gástrico

Adrenalina

↑ Rendimiento cardíaco ↓ Dilatación de los vasos sanguíneos ↑ Presión arterial Metabolismo: ↑ Glucogenólisis ↑ Lipólisis ↑ Glucosa sanguínea

Corazón

Músculo

Estómago

Médula suprarrenal

Mastocito

Pulmones

Tejido adiposo

Hígado

Granulocito basófilo

56

EJEMPLOS DE HORMONAS PEPTÍDICAS Y HORMONAS PROTEICA S

Aminas Biógenas

Sitio de producción Sitio de acción Acciones

TRH (Hormona liberadora de Tirotrofina)

Péptido de tres aminoácidos

TSH (Tirotrofina) Glucoproteína de 204 aminoácidos

↑ Secreción de Tirotrofina Acción como neurotransmisor

Insulina Proteína de

50 aminoácidos

↑ Captación de glucosa por la célula ↓ Nivel de glucosa sanguínea Productos de almacenamiento: ↑ Formación ↓ Degradación

Glucagón Péptido de

29 aminoácidos

↑ Glucogenólisis ↑ Gluconeogénesis ↑ Nivel de glucosa sanguínea ↑ Formación de cuerpos cetónicos

2

Páncreas Células β

Adenohipófisis

Cerebro

Hipófisis

TSH

Glándula tiroides

Tiroxina

Páncreas Células α

Glucosa

Grasas Proteínas Glucógeno

Glucosa Ácidos Grasos

Aminoácidos

↑↓ ↑↓ ↑↓

Glucógeno

Glucosa

Aminoácidos

Grasas

Äcidos grasos

Cuerpos cetónicos

↑ Síntesis y secreción de Tiroxina

57

BIBLIOGRAFÍA

Apunte Cátedra “Química Biológica en Esquemas”. (1998) Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales. Universidad Nacional de Misiones. Misiones, Argentina.

Blanco A. (2002) Química Biológica, 7° edición. Ed. El Ateneo. Córdo ba, Argentina.

Conn, E.; Stumpf, P.; Bruening, G. (1996) Bioquímica Fundamental, 5° edición. Ed. Limusa.

Cox M.; Nelson D. (2001) Lehninger: Principios de Bioquímica, 3° edición. Ed . Omega, S.A. Barcelona.

Koolman, J; Heinrich RöHm K. (2004) Bioquímica Texto y Atlas, 3° edición. Ed. Médica Pa namericana. Buenos Aires, Argentina.

Lehninger Albert (1995) Principios de Bioquímica, 2° edición. Ed. Omega, S. A. Barcelona.

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Stryer L. (2007) Bioquímica, 6° edición. Tomos I y II. Ed. Reverté S .A. España.