apoyo al diagnóstico mediante pruebas de laboratorio de...
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Introducción
El diagnóstico de las enfermedades endocrinas no debe basarse en la interpretación de datos o valores aislados que proporcione el laboratorio, sino en su análisis conjunto asociado a un cuadro clínico compatible y pruebas de funcionalidad hormonal.
En esta serie de artículos vamos a desarrollar únicamente la parte relativa al diagnóstico de las enfermedades endocrinas más frecuentes (Fig.1) mediante pruebas de
laboratorio: hallazgos más habituales en el análisis de sangre y orina, pruebas funcionales disponibles para llevar a cabo el diagnóstico, monitorización del tratamiento e intentaremos resolver las dudas o preguntas más frecuentes realizadas al laboratorio.
Asimismo, hay que tener en cuenta que cada laboratorio presenta sus propios valores de referencia por lo que aquéllos utilizados en el siguiente artículo son los manejados por D.L.V. y tienen, por tanto, valor orientativo.
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Trabajo científico
Apoyo al diagnóstico mediante pruebas de laboratorio de las
endocrinopatías más frecuentes (I)
David López Vilar, Elisa Prudencio Alcázar y Nieves Sanz TorresD.L.V. Laboratorio VeterinarioC/Santander 5 local 37Las Rozas (Madrid)
Enfermedades endocrinas
Glándula tiroides
Hipotiroidismo(perro)
Hipertiroidismo(gato)
Diabetes Mellitus
Cetoacidosis
Insulinoma
PáncreasCorteza adrenal
Hiperadrenocorticismo(Enf. de Cushing)
Hipoadrenocorticismo(Enf. de Addison)
Corteza AdrenalHiperadrenocorticismo en el perro (Síndrome de Cushing)
Cuando la anamnesis y la exploración física (fig. 2 y 3) nos conducen a una sospecha de síndrome de Cushing, se requieren más pruebas (análisis de sangre, orina, ecografía…) para confirmar el diagnóstico y descartar otros trastornos con signos clínicos similares. Una vez descartadas otras patologías, el diagnóstico del hiperadrenocorticismo requiere realizar pruebas específicas de funcionalidad así como determinar el origen hipofisario o adrenal de la enfermedad:
Historia y cuadro clínico compatible
Fig. 2.- HISTORIA CLÍNICA
Edad Perros de más de 6 años (rango de 9-11).
SexoNo predisposición sexual en el Cushing hipofisario pero sí en el adrenal (60-65% son hembras).
RazaC. hipofisario: razas de menos de 20 kg (Caniche, Yorkshire Terrier, Teckel, Schnauzer, Beagle, Maltés…).C. adrenal: se observa en razas pequeñas (Caniche, Teckel, Beagle) pero alrededor del 50% son razas de más de 20 kg (Bóxer, Pastor Alemán, Labrador).
Fig. 3
SÍNTOMAS INCIDENCIA (% casos)
Poliuria/Polidipsia 80-90%Polifagia 50-90%Alopecia endocrina no pruriginosa
60-74%
Abdomen en péndulo 67-73%Debilidad muscular 14-57%Jadeo 30%Calcinosis cutis 8-15%Sintomatología nerviosa 7%Apatía/vómitos/diarrea/inapetencia/pérdida de peso/ictericia.
No son síntomas característicos del Cushing.
Análisis de sangre
Hemograma
Es frecuente observar un leucograma de estrés caracterizado por leucocitosis (por lo general inferior a 25.000/µl) con neutrofilia madura (sin desviación a la izquierda) no tóxica, linfopenia, eosinopenia y monocitosis asociada a policitemia leve a moderada (aproximadamente en el 10% de los casos) y en ocasiones a trombocitosis (>500.000/µl).
Bioquímica
• ALT:suele observarse un incremento leve a moderado (< 400 UI/L) secundario a hepatopatía esteroidea.(Fig.4).
• Fosfatasaalcalina(FAS):es un marcador bioquímico muy sensible en el Cushing (incrementos presentes en más del 90% de perros con la enfermedad), si bien resulta poco específico. Su elevación se debe a la inducción que ejercen los corticoides sobre una isoenzima de la fosfatasa alcalina, de forma que incrementos muy marcados no se correlacionan con el grado, respuesta al tratamiento o pronóstico del hiperadrenocorticismo. .(Fig.4).
Un 10% de los perros con hiperadrenocorticismo presentan niveles de FAS dentro de la normalidad.
• Colesterolytriglicéridos: la lipolisis inducida por los corticoides origina hipetrigliceridemia (y producción de sueros lipémicos) e hipercolesterolemia. (Fig.4).
Pruebas de laboratorio de endocrinopatías frecuentes - López D., Prudencio E. y Sanz N.
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Sospecha clínica (anamnesis y exploración).
¿Antecedentes de tratamiento con corticoides (Cushing iatrogénico)?
Descartar otras enfermedades con cuadro clínico compatible.
Confirmar diagnóstico de hiperadrenocorticismo (pruebas de
funcionalidad).
Determinar origen hipofisario o adrenal.
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Trabajo científico
• Glucosa: los corticoides favorecen la síntesis de glucosa mediante la gluconeogénesis, por lo que se suelen ver niveles en el límite alto o ligeramente incrementados. En un 5-10% de los casos se produce agotamiento en la producción de insulina por el páncreas (en el intento de mantener la glucemia normal) con el desarrollo secundario de Diabetes Mellitus. (Fig.4)
• Urea y creatinina: Se observan concentraciones bajas (30-50%) secundarias a la diuresis.
• Ácidos biliares: La función hepática en perros hiperadrenales (a pesar de la hepatomegalia y la elevación de las transaminasas) es normal, de forma que las concentraciones de ácidos biliares permanecen normales o ligeramente elevadas (30% de los casos). La patología hepática suele ser leve y revierte con el tratamiento satisfactorio.
• Pruebas de función tiroidea (ver sección II correspondiente a la glándula tiroides): En perros con signos compatibles con Cushing e hipotiroidismo (alopecia endocrina, aumento de peso, letargo, alteraciones bioquímicas…), la determinación de los niveles de T4 total deben realizarse posteriormente a las pruebas de función adrenal ya que aproximadamente el 50% de los perros con Cushing presentan concentraciones bajas de T4 total y un 25% concentraciones bajas de T4 Libre por competencia con las proteínas transportadoras, aumento del metabolismo o bien disminución de la secreción de TSH.
Fig. 4
Pruebas de laboratorio
Incrementos en el Cushing
ALT 50-80%
Fosfatasa alcalina 90%
Colesterol 60-70%
Triglicéridos 60-70%
Glucosa Niveles en límite alto o ligeramente incrementados
Diabetes Mellitus asociada en el 5-10% perros con Cushing
Análisis de orina
- Densidadurinaria: Frecuente densidades inferiores a 1.015-1.020 (85% de los casos) debido a la falta
de respuesta de los receptores de ADH en la nefrona (forma reversible de diabetes insípida).
- Infeccionesdeorina: Por efectos inmunosupresores de los corticoides asociado a la distensión crónica de la vejiga urinaria y a la poliuria, se observan infecciones de orina en aproximadamente el 50% de los casos. Se recomienda realizar urocultivos aunque no se aprecien células inflamatorias o bacterias en el sedimento (muchas veces los sedimentos son inertes secundarios a la inmunosupresión o a la orina diluida).
- Glucosuria: En perros que han desarrollado Diabetes Mellitus secundaria.
- Proteinuria: Muchos perros con Cushing presentan proteinuria sin hipoalbuminemia que se asocia a infecciones urinarias, hipertensión sistémica o a lesión glomerular tras la administración prolongada de glucocorticoides.
Pruebas de funcionalidad adrenocortical
Test encaminados al diagnóstico de la enfermedad
I.- Estimulación con ACTH.II.- Supresión con dexametasona a bajas dosis.III.- Ratio Cortisol/Creatinina en orina.
Ningún test presenta una sensibilidad y especificidad del 100% (falsos positivos y falsos negativos son posibles), por lo que se requiere para un diagnóstico definitivo su interpretación conjunta con el cuadro clínico o bien la combinación de diferentes pruebas diagnósticas.
I. Estimulación con ACTH
Indicaciones• Diagnóstico de hiperadrenocorticismo espontáneo
(hipofisario + adrenal).• Diagnósticodehiperadrenocorticismoiatrogénico.• Diagnósticodehipoadrenocorticismo(enfermedadde
Addison).• Monitorización en el tratamiento con mitotano o
trilostano.
Ventajas: Prueba más específica (80-90%) para el diagnóstico de
Pruebas de laboratorio de endocrinopatías frecuentes - López D., Prudencio E. y Sanz N.
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Cushing. Presenta menor número de falsos positivos que otras pruebas diagnósticas por lo que:- Es la prueba recomendada en casos de sospecha
de enfermedad concurrente (diabetes mellitus, insuficiencia renal, enfermedad crónica…). Si bien en estos casos es recomendable tratar la enfermedad no adrenal y realizar la prueba tras la mejoría.
- Prueba recomendada si el paciente está bajo tratamiento con fenobarbital o corticoides (dexametasona).
Desventajas:Menor sensibilidad (80-85%) que otras pruebas de funcionalidad (mayor número de falsos negativos) fundamentalmente en casos de Cushing adrenal (60%).
No diferencia entre Cushing hipofisario o adrenal.
Protocolo:a) ACTH sintética: (Nuvacthen Depot®)
1.- Extraer sangre para la determinación de los niveles de cortisol basal en suero.
2.- Administrar 0,25-0.50 mg/perro IM de ACTH.3.- Extraer sangre 1hora después y valorar cortisol en
suero.
b) ACTH sintética: (Synacthene® o Cortrosyn®)1.- Extraer sangre para la determinación de los niveles
de cortisol basal en suero. 2.- Administrar 0,25 mg/perro IM o IV de ACTH o
bien 5 µg/kg IV o IM.3.- Extraer sangre 1hora después y valorar cortisol en
suero.
Interpretación:
Cortisol postACTH Interpretación
> 22 µg/dl Muy sugestivo de Cushing
17-22 µg/dl Sugestivo de Cushing
6-17 µg/dl Normal
< 6 µg/d Cushing iatrogénico.
< 1 µg/dl Hipoadrenocorticismo
*Para la interpretación de los niveles de cortisol se recomienda consulten con su laboratorio.
II. Supresión con dexametasona a bajas dosis:
Indicaciones• DiagnósticodeSíndromedeCushing(espontáneoo
no iatrogénico). Ventajas: Alta sensibilidad: 90-95% en el hiperadrenocorticismo hipofisario (5-10% de los enfermos de Cushing presentan una respuesta normal) y 100% en el adrenal.
Prueba recomendada para el diagnóstico del C. adrenal.
Capacidad para diferenciar entre Cushing hipofisario y adrenal:
- Alrededor de un tercio (30-35%) de los perros con C. hipofisario presentan supresión a las 4 horas mientras que a las 8 horas los valores son elevados (superiores a 1.4 µg/dl), lo que confirma el origen hipofisario y excluye el adrenal.
- Aproximadamente otro 30-35% de los perros con C. hipofisario presenta una supresión parcial a las 4 y 8 horas inferior al 50% del valor basal pero siendo el valor de las 8 horas superior a 1.4 µg/dl.
Desventajas:Baja especificidad (60%): No se recomienda utilizar en pacientes con enfermedades crónicas de origen no adrenal (diabetes mellitus, hepatopatía, nefropatía), pueden no suprimir de forma adecuada.
En gran parte de los casos, no diferencia el hiperadrenocorticismo hipofisario del adrenal.
Protocolo:1.- Extraer sangre para la determinación de los niveles
de cortisol basal.2.- Administrar 0,01 mg/kg IV o IM de dexametasona
o fosfato sódico de dexametasona (se recomienda en animales de pequeño tamaño diluir la muestra de en solución salina fisiológica (1:10) para lograr una correcta dosificación).
3.- Extraer sangre a las 4h y a las 8h después de la administración de dexametasona para valorar el cortisol post-supresión.
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Trabajo científico
Interpretación:
CORTISOL 4H CORTISOL 8H
Normal < 1.4 µg/dl < 1.4 µg/dl
Cushing hipofisario
•1/3perrosconC. hipofisario < 1,4 µg/dl.
•1/3perrosconC. hipofisario < 50% cortisol basal.
•Restoperroscon Cushing >1.4 µg/dl.
•>1.4µg/dl
•>1.4µg/dl pero inferior
al 50% del cortisol basal.
•>1.4µg/dl
Cushing adrenal
> 1.4 µg/dl > 1.4 µg/dl
III. Cortisol/Creatinina en orina
Indicaciones• DiagnósticodeSíndromedeCushing(espontáneoo
no iatrogénico). Ventajas:Alta sensibilidad: 90-100% en el hiperadrenocorticismo hipofisario y adrenal.
Mayor utilidad descartar la enfermedad (si el ratio es normal, es poco probable que haya Cushing).
Comodidad: Se requiere una única muestra de orina recogida por el dueño en casa (preferiblemente la primera orina de la mañana).
Desventajas:Muy baja especificidad: 30-60%. Un resultado elevado no confirma el Cushing ya que otras patologías moderadas o severas o que cursan con PU/PD (diabetes mellitus, piómetra, enfermedad periodontal, hipercalcemia, insuficiencia hepática…) y el estrés también pueden originar resultados elevados.
No se debe realizar en perros con incontinencia urinaria (con pérdidas de orina durante la noche) ni en hembras en fase luteínica del ciclo estral.
Si los ratios son elevados y la clínica es compatible, se debe confirmar el diagnóstico mediante test de estimulación con ACTH o bien supresión con dexametasona.
Si hay enfermedad no adrenal concomitante es recomendable tratarla y realizar la prueba tras la mejoría.
Test encaminados a determinar el origen hipofisario o adrenal de la enfermedad:
El 85% de los casos de hiperadrenocorticismo en perros tiene un origen hipofisario y buen pronóstico a medio plazo, mientras que el 15% restante son de origen adrenal, de los cuales un 50% son malignos (adenocarcinomas).
A continuación se detallan las pruebas de laboratorio encaminadas a tal función, sin olvidarnos de la importancia del diagnóstico por imagen:
I.- Supresión con dexametasona a bajas dosis.II.- Supresión con dexametasona a altas dosis.III.- Ratio Cortisol/Creatinina en orina. 3 cocientes.IV.- Niveles de ACTH endógeno.
I. Supresión con dexametasona a bajas dosis:
Como se ha mencionado anteriormente, los perros sometidos a esta prueba y que presentan supresión a las 4 horas y valores altos a las 8 horas así como aquellos con un valor a las 4 y 8 horas inferior al 50% del valor basal pero por encima de 1,4 µg/dl a las 8 horas, presentan una elevada probabilidad de presentar Cushing hipofisario.
II. Supresión con dexametasona a altas dosis
Protocolo1.- Extraer sangre para la determinación de los niveles
de cortisol basal.2.- Administrar 0,1-1,0 mg/kg IV o IM de
dexametasona.3.- Extraer sangre a las 8h después de la administración
de dexametasona para valorar el cortisol post-supresión.
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Referencias1. Fritsch D, Allen TA, Dodd CE, et al. A multicenter study of the effect of a therapeutic
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2.James MJ, Gibson RA, Cleland LG. Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatorymediator production. Am J Clin Nutr 2000; 71 (supl.) 343S-348S.
3.Fritsch D, Allen TA, Dodd CE, et al. Dose-titration effects of fish oil omega-3 fatty acids in
osteoarthritic dogs. Sin publicar. 4. Fritsch D, Final Report, 10-10-08.5.Sparkes A, Allen TA, Fritsch D, and Hahn KA. Effective dietary management of
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Trabajo científico
Interpretación• Cortisol a las 8 horas < 50 % del valor basal o
< 1,4 µg/dl es compatible con Cushing de origen hipofisario.
• Cortisolalas8horas>50%delvalorbasalo>1,4µg/dl es compatible con:
- Cushing hipofisario no suprimible (20-25%). Por lo general estos pacientes presentan tumores hipofisarios de gran tamaño (mayor resistencia a la dexametasona). Se recomienda realizar otras pruebas (Acth endógena, diagnóstico por imagen…)
- Cushing adrenal. III. Ratio Cortisol/Creatinina en orina. 3 cocientes
Esta prueba puede realizarse para el diagnóstico de la enfermedad y su diferenciación entre hipofisario o adrenal, si bien hay que tener en cuenta las desventajas del ratio cortisol/creatinina en orina comentadas anteriormente.
ProtocoloSe necesitan 3 muestras de orina separadas 24 horas (entre la 2ª y la 3ª se realiza supresión con dexametasona):
DÍA 1.- Tomar muestra de orina (primera de la mañana).
DÍA 2.- Tomar muestra de orina (primera de la mañana del 2º día: a las 24 horas de la primera). Justo después de la toma de orina se lleva a cabo la supresión con dexametasona a razón de 0.1 mg/kg VO cada 8 horas (3 dosis).
DÍA 3.- Tomar muestra de orina (primera de la mañana del tercer día: a las 24 horas de la 2ª).
Las muestras se deben rotular adecuadamente y guardar en refrigeración.
Interpretación• Los2primerosratiosdecortisol/creatininainforman
sobre si hay o no valores compatibles con Cushing y deben ser parecidos entre sí.
• El tercer ratio cortisol/creatinina informa sobre eltipo de Cushing:
Resultado < 50 % del valor medio basal: Hiper-adrenocorticismo hipofisario.
Resultado > 50 % del valor medio basal: Tumor adrenal o Hiperadrenocorticismo hipofisario no suprimible.
IV Niveles de ACTH endógeno
La determinación de la concentración plasmática de ACTH endógena es capaz de diferenciar entre un origen hipofisario de la enfermedad (ACTH normal o elevada) o bien un origen adrenal (ACTH baja o indetectable).
El principal problema de la determinación de esta hormona es la dificultad en el manejo preanalítico pues requiere centrifugación inmediata tras la extracción en tubos de EDTA, congelación del plasma en tubo de plástico y envío en estado de congelación al laboratorio.
MonitorizaciónI.-Trilostano(vetoryl®):El trilostano inhibe reversiblemente la síntesis de esteroides adrenales y gonadales con efecto máximo entre las 2-6 horas después de la administración vía oral. La duración es individual pero en la mayoría de los perros empieza a desaparecer a partir de las 8 horas de la administración.
Ia.- Trilostano administrado/24 horas:• Dosisinicialrecomendada:2-5mg/kg/día.
• Revisiones a los 7-10días de iniciado el tratamiento,al 1 mes, a los 3 meses y posteriormente cada 3 meses revisando:• Mejoría clínica. • Hemograma y bioquímica:
• Reducción de la concentración de las enzimas hepáticas (ALT, FAS), evolución de otros marcadores (colesterol, triglicéridos…) y control de los niveles de glucosa.
• Posibilidad de sobredosis de trilostano (Addison): revisión de niveles de Na/K, urea y creatinina principalmente.
• Test de estimulación con ACTH:• Debe realizarse entre las 2-6 horas tras la toma
de la pastilla (máxima acción del trilostano).• En la primera revisión (7-10 días de iniciado
el tratamiento) no se subirá la dosis de trilostano aunque las concentraciones de cortisoles estén elevadas pero sí se prestará especial atención a posibles hipocortisolemias (< 2 µg/dl).
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Trabajo científico
• En las siguientes revisiones: Concentraciones de cortisol y ajustes de la dosis (fig. 5):
• Después demodificada la dosis se debe reevaluar alpaciente a las 2-4 semanas. Una vez alcanzado un buen control de la enfermedad se reevaluará cada 3 meses de por vida.
Ib.- Trilostano administrado/12 horas:• Dosis inicial recomendada: 2-5 mg/kg/día (dividido
en 2 tomas).
• Revisionesalos7-10díasdeiniciadoeltratamiento,al 1 mes, a los 3 meses y posteriormente cada 3 meses revisando :• Mejoría clínica. • Hemograma y bioquímica:
• Reducción de la concentración de las enzimas hepáticas (ALT, FAS), evolución de
otros marcadores (colesterol, triglicéridos…) y control de los niveles de glucosa.
• Posibilidad de sobredosis de trilostano (Addison): revisión de niveles de Na/K, urea y creatinina principalmente.
• Test de estimulación con Acth:• Debe realizarse entre las 8-12 horas tras la
toma de la pastilla.• En la primera revisión (7-10 días de iniciado
el tratamiento) no se subirá la dosis de trilostano aunque las concentraciones de cortisoles estén elevadas pero sí se prestará especial atención a posibles hipocortisolemias (< 2 µg/dl).
Fig. 5Si mejoría clínica y cortisoles
pre o post Acth entre 2-7µg/dl
Mantener dosis
Si no mejoría clínica ycortisoles pre o post > 7 µg/dl
Incrementar dosis (25-50%)
No buena respuesta clínicapero cortisoles pre o post
entre 2-7 µg/dl
Cambiar a 2 tomas/día oEstudio enferm. concomitante
Si mejoría clínica y cortisolespre o post entre 7-9 µg/dl
Mantener dosis
Si aparecen signos de Addison (anorexia, vómitos, deshidratación, temblores, debilidad…) y cortisoles pre y post < 2 µg/dl
- Interrumpir tratamiento 1 semana. - Valorar administración de corticoides (prednisona).- Reinstaurar trilostano reduciendo dosis 25-50%.- Revisar en 1 mes.
Si la clínica de Addison persiste con la dosis reducida, interrumpir indefinidamente el tratamiento e ir revisando cada mes (algunos
perros desarrollan hipoadrenocorticismo permanente)
Si mejoría clínica pero cortisoles pre o post < 2-2,5 µg/dl
Disminuir dosis (25-50%)
Pruebas de laboratorio de endocrinopatías frecuentes - López D., Prudencio E. y Sanz N.
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• Enlassiguientesrevisiones:Concentracionesdecortisolyajustesdeladosis(fig.6):
• Después demodificada la dosis se debe reevaluar alpaciente a las 2-4 semanas. Una vez alcanzado un buen control de la enfermedad se reevaluará cada 3 meses de por vida.
II.-Mitotano(o’p-DDD)El mitotano produce la necrosis de la zona fascicular y reticular de la corteza adrenal con la consiguiente disminución de la síntesis de glucocorticoides. La zona glomerular donde se lleva acabo la síntesis de mineralocorticoides es menos sensible a la acción del fármaco.
IIa.- Protocolo de destrucción parcial o necrosis selectiva:El objetivo es destruir parcialmente la zona fascicular y reticular para disminuir el exceso de cortisol, pero sin afectar a la zona glomerular.
Consta de 2 fases: Inducción y mantenimiento:
• FasedeInducción:• Dosis inicial de 30-50 mg/kg/día divididos en
2 tomas (administrados con la comida) durante 7-10 días.
• Durante esos días el propietario deberá controlar la ingestión de agua, apetito y la presencia de vómitos, diarrea, letargo…
• Esta fase finaliza a los 10 días de iniciado el tratamiento o bien cuando se observa una disminución en el apetito del animal o se aprecian efectos secundarios al fármaco: letargia, vómitos, diarrea, anorexia, debilidad o ataxia… en este caso el dueño debe acudir de inmediato al veterinario que interrumpirá el tratamiento y deberá administrar un corticoide.
Si mejoría clínica y cortisolespre o post Acth entre 2-10
µg/dl
Mantener dosis
Si no mejoría clínica ycortisoles pre o post > 10 µg/dl
Incrementar dosis (25-50%)
No buena respuesta clínicapero cortisoles pre o post
entre 2-10 µg/dl
Cambiar a 2 tomas/día oEstudio enferm. concomitante
Si mejoría clínica y cortisolespre o post entre 10-14 µg/dl
Mantener dosis
Si aparecen signos de Addison (anorexia, vómitos, deshidratación, temblores, debilidad…) y cortisoles pre y post < 2 µg/dl
- Interrumpir tratamiento 1 semana. - Valorar administración de corticoides (prednisona).- Reinstaurar trilostano reduciendo dosis 25-50%.- Revisar en 1 mes.
Si la clínica de Addison persiste con la dosis reducida, interrumpir indefinidamente el tratamiento e ir revisando cada mes (algunos
perros desarrollan hipoadrenocorticismo permanente)
Si mejoría clínica pero cortisoles pre o post < 2-3 µg/dl
Disminuir dosis (25-50%)
Fig. 6
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Trabajo científico
• Mediante el test de estimulación con Acth valoramos la eficacia del tratamiento:
Cortisoles pre y post Acth1-5 µg/dl Objetivo cumplido. Se
comienza la fase de mantenimiento.
<1 µg/dl 1. Interrumpir mitotano.2. Administrar prednisona
0,2-0,5 mg/kg/día que se irán reduciendo progresivamente durante 1-3 semanas.
3. Una vez interrumpida la administración de corticoides debemos realizar estimulación con Acth con el fin de confirmar la recuperación de la corteza adrenal.
>5 µg/dl Continuar con el mitotano y realizar test de estimulación con Acth a intervalos de 5-10 días hasta que los niveles de cortisoles pre y post Acth se sitúen entre 1-5 µg/dl
• Fasedemantenimiento:• Dosis de 30-50 mg/kg/semana divididos en 2-3
tomas durante toda la vida.• Si se observan efectos adversos se debe actuar igual
que en la fase de inducción. Aproximadamente un 5% de los perros desarrollan Addison iatrogénico y requerirán la administración de mineralocorticoides de por vida.
• Controles mediante test de ACTH al mes y a los 3 meses de iniciado el tratamiento y posteriormente cada 6 meses (cortisoles pre y post ACTH entre 1-5 µg/dl):
• Si los cortisoles se sitúan entre 5-10 µg/dl se incrementará la dosis de mantenimiento un 25-50%.
• Si los cortisoles se sitúan >10 μg/dlse debe volver a la fase de inducción y posteriormente incrementar la dosis durante la fase de mantenimiento.
IIb.- Protocolo de destrucción o necrosis completa:El objetivo es la destrucción de toda la corteza adrenal (zona glomerular, fascicular y reticular) induciendo una insuficiencia corticosuprarrenal, que supone el tener que suplementar glucocorticoides y mineralocorticoides de por vida.
Su principal uso es la destrucción de tumores suprarrenales inoperables,
• Dosis de 50-75 mg/día durante 25 días hastaalcanzar la destrucción completa de la corteza adrenal.
• Apartirdel tercerdíade iniciadoelprotocolo sedebe administrar un glucocorticoide (prednisona) y un mineralocorticoide (fludrocortisona).
• Realizar test de estimulación con Acth cada 3-6meses para detectar posible recuperación de la corteza adrenal así como valoración electrolítica (sodio/potasio) sistemática.
Preguntasmásfrecuentesrealizadasallaboratorio1.- ¿Qué test me recomiendas para el diagnóstico de Cushing?Ante todo, realizar una buena anamnesis (raza, edad, cuadro clínico…) y exploración descartando la administración de fármacos y otras enfermedades con signos clínicos similares al posible Cushing (análisis de sangre, orina…).
Una vez que todo apunta al hiperadrenocorticismo es importante tener en cuenta que ningún test presenta una sensibilidad y especificidad del 100% (falsos positivos y falsos negativos son posibles). La elección de uno u otro test dependerá de las circunstancias de cada caso, siendo a veces necesaria la combinación de diferentes pruebas diagnósticas:
• Disponibilidaddelospropietariospararealizarlasdiferentes pruebas.
• El test de ACTH está especialmente indicado enperros que han recibido tratamientos previos con corticoides o fenobarbital o que presentan enfermedad concurrente por su mayor especificidad. Sin embargo no se recomienda en casos de Cushing adrenal por su baja sensibilidad.
• Test de supresión con dexametasona a bajasdosis es una prueba de alta sensibilidad a utilizar fundamentalmente en aquellos animales con sospecha de hiperadrenocorticismo pero
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Trabajo científico
que no han tomado corticoides ni presentan enfermedad concomitante aparente. También está indicado en casos de Cushing adrenal y cuando el test de estimulación con ACTH ha dado resultados normales en perros con sospecha fundada.
• El cortisol/creatinina en orina es una pruebaútil para descartar la enfermedad si los valores están dentro de la normalidad dada su elevada sensibilidad.
2.- Tengo sospechas fundadas de hiperadrenocorticismo pero las pruebas del laboratorio dan normales. ¿Qué hacer?
• Reevaluar cuadro clínico, la presencia deposibles enfermedades concurrentes (infección urinaria, insuficiencia renal, tumores de mama, hepatopatía…) y las pruebas de funcionalidad realizadas teniendo en cuenta lo comentado en la pregunta anterior. Es importante el tratamiento de toda aquella enfermedad concurrente tanto para obtener un buen diagnóstico como para que el tratamiento del hiperadrenocorticismo funcione.
• El cuadro clínico del hiperadrenocorticismo eslento y progresivo por lo que podemos esperar varias semanas y repetir de nuevo las pruebas.
• Combinar diferentes test de funcionalidadadrenocortical para conseguir mayor sensibilidad y especificidad.
3.- Utilidad del cortisol basal en el diagnóstico de la enfermedad:No se recomienda su uso para el diagnóstico del Cushing por su baja sensibilidad y especificidad, ya que las concentraciones basales de cortisol fluctúan a lo largo del día de forma que un perro sano o enfermo sin hiperfunción adrenal puede presentar concentraciones elevadas y un perro con Cushing concentraciones dentro de la normalidad.
4.- ¿Cuándo se normalizará el valor de la fosfatasa alcalina?Si la respuesta al tratamiento es correcta, la fosfatasa alcalina irá disminuyendo paulatinamente hasta normalizarse prácticamente a partir de los 6 meses de iniciado el tratamiento.
5.- ¿Bajo tratamiento con corticoides o fenobarbital, se pueden realizar las pruebas de funcionalidad?En este caso la única prueba indicada es la estimulación con ACTH.
Si el animal ha recibido corticoides se pueden producir 2 tipos de interferencias:
• La administración de hidrocortisona,prednisona o prednisolona en las últimas 12 horas pueden causar concentraciones altas de cortisol por reacción cruzada, es decir, que dichos corticoides son medidos como cortisol de forma que tendríamos valores normales en aquellos donde es esperable que sean muy bajos.
En este caso se debe retrasar la prueba al menos 24 horas tras la última toma o bien en caso de que sea necesaria la administración de un glucocorticoide optaríamos por la dexametasona que no interfiere en la determinación de cortisol.
• La segunda interferencia es la administraciónde glucocorticoides durante un periodo largo de tiempo, con la consiguiente atrofia de la corteza adrenal, que origina una respuesta insuficiente en el test de estimulación con ACTH.
Es un problema reversible que debe tratarse retirando progresivamente los corticoides. Si fuera necesario realizar la estimulación con ACTH habría que esperar el tiempo suficiente desde la retirada total de los corticoides, que variará en función del tipo de corticoide, tiempo de administración y del individuo y que será mínimo de 1 mes.
Hiperadrenocorticismo en el gato
La hiperfunción adrenocortical es un trastorno endocrino, que a diferencia de los perros, es raro en el gato y va asociado en más del 80% de los casos a diabetes mellitus.
Cuadro clínico compatible:
Historia clínica
Edad: media de 10-11 años
Sexo: No predisposición sexual.
Raza: No predisposición racial
Pruebas de laboratorio de endocrinopatías frecuentes - López D., Prudencio E. y Sanz N.
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SÍNTOMAS INCIDENCIA (% casos)
Poliuria/Polidipsia 80-90% asociado a Diabetes Mellitus (presente en más del 80% de los gatos con Cushing)
Polifagia 75%
Distensión abdominal (abdomen en péndulo)
85%
Atrofia muscular generalizada 65%
Problemas dermatológicos:Alopecia en tronco o irregular /aspecto descuidado de la capa (seborrea y pelo mate)/ fragilidad dérmica extrema predispuesta a desgarros e infecciones secundarias
55-70%
Letargia 50%
Obesidad 45%
Análisis de sangre
Más del 80% de los gatos con Cushing presentan diabetes mellitus y su diagnóstico suele realizarse al observar resistencia a la insulina en un gato diabético.
Gran parte de las alteraciones del análisis de sangre en un gato con hiperadrenocorticismo son explicadas por la diabetes mellitus concomitante.
Hemograma
Presentan resultados muy variables y poco específicos siendo la linfopenia la alteración hematológica más frecuente.
Bioquímica
Pruebas de laboratorio
Incrementos en el Cushing
Glucosa 90%
ALT 45% (asociada al hiperadrenocorticismo o a lipidosis hepática por diabetes mellitus)
Colesterol 50%
Fosfatasa alcalina 20% (asociada a lipidosis hepática por diabetes mellitus)
Análisis de orina
• Densidadurinaria:Debidoalaglucosuriasecundariaa la diabetes, los gatos tienen densidades superiores a 1.020.
• Infecciones de orina: Por efecto inmunosupresor delos corticoides asociado a la glucosuria, estos gatos son propensos a desarrollar infecciones de orina. Se recomienda realizar urocultivos aunque no se aprecien células inflamatorias o bacterias en el sedimento.
“ La hiperfunción adrenocortical es un trastorno endocrino, que a diferencia de los perros, es raro en el gato y va asociado en más del 80% de los casos a diabetes mellitus
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Trabajo científico
Pruebas de funcionalidad adrenocortical
Test encaminados al diagnóstico de la enfermedad:
I. Estimulación con ACTH.II. Supresión con dexametasona a bajas dosis.
Ningún test presenta una sensibilidad yespecificidad del 100% (falsos positivos yfalsosnegativos sonposibles), por lo que serequiere para un diagnóstico definitivo suinterpretaciónconjuntaconelcuadroclínicoobien la combinacióndediferentespruebasdiagnósticas.
I. Estimulación con ACTH
Indicaciones• Diagnóstico de hiperadrenocorticismo espontáneo
(hipofisario + adrenal): Presenta baja sensibilidad (60%) y especificidad
(hay falsos positivos secundarios a respuestas exageradas en enfermedades no adrenales), por lo que es siempre necesario evaluar conjuntamente al paciente y si es necesario realizar otras pruebas diagnósticas.
• Diagnósticodehiperadrenocorticismoiatrogénico.• Monitorización en el tratamiento con mitotano o
trilostano.
Protocoloa) ACTH sintética: (Nuvacthen Depot®)
1.- Extraer sangre para la determinación de los niveles de cortisol basal en suero.
2.- Administrar 0.125 mg/gato IM de ACTH.3.- Extraer sangre a los 60 y 90 minutos después y
valorar cortisol en suero.
b) ACTH sintética: (Synacthene® o Cortrosyn®)1.- Extraer sangre para la determinación de los niveles
de cortisol basal en suero. 2.- Administrar 0.125 mg/gato IV de ACTH.3.- Extraer sangre a los 60 y 90 minutos después y
valorar cortisol en suero.
InterpretaciónPara la interpretación de los niveles de cortisol se recomienda consulten con su laboratorio.
II.- Supresión con dexametasona a bajas dosis:
Indicaciones• Diagnósticodehiperadrenocorticismoespontáneo
(hipofisario + adrenal).• Sensibilidaddel80%.
Protocolo:1.- Extraer sangre para la determinación de los niveles
de cortisol basal evitando estresar al animal.2.- Administrar 0,1 mg/kg IV o IM de dexametasona
(se recomienda en animales de pequeño tamaño diluir la muestra de en solución salina fisiológica (1:10) para lograr una correcta dosificación).
3.- Extraer sangre a las 4h y a las 8h después de la administración de dexametasona para valorar el cortisol post-supresión.
Interpretación:
CORTISOL 4H CORTISOL 8H
Normal < 1.0 µg/dl < 1.0 µg/dl
Cushing > 1.4 µg/dl > 1.4 µg/dl
No diagnóstico 1-1,4 µg/dl
Bibliografía:
- Ettinger S.J., Feldman E. Tratado de medicina interna veterinaria.
Elsevier Saunders. 2007.
- Feldman E., Nelson R. Endocrinología y reproducción canina y feli-
na. Inter-Médica. 2007.
- Melián C. Ponencia: Diagnóstico y Tratamiento de Hipotiroidismo.
AMVAC, 2008.
- Melián C. Seminario: Hiperadrenocorticismo: Diagnóstico y
Monitorización del Tratamiento. Impartido en el I. Colegio de
Veterinarios de Madrid y patrocinado por Idexx Laboratorios
27/05/2010.
- Melián C., Pérez-Alenza M.D. Manual de endocrinología.
Multimédica Ediciones Veterinarias. 2008.
- Nelson R, Couto C. Medicina Interna de Pequeños Animales. Inter-
Médica. 2005.
- Pérez-Alenza M.D. Small Animal Medicine GP Cert (SAM). Cursos
de formación (Improve Iberica). Módulo de endocrinología. Madrid
6-7/03/2010.
- Schaer M. Clinical Medicine of the dog and cat. Manson Publishing
Ltd. 2010.