“Marcadores serológicos enla enfermedad celíaca”

Trastornos inducidos por gluten

Reacciones de hipersensibilidad: Alergia al trigo

Reacciones autoinmunes:

No alérgica / no autoinmune:

Enfermedad celíacaDermatitis herpetiformeAtaxia por gluten

Sensibilidad al gluten no celíaca

La Enfermedad Celíaca es el resultado final de 3 procesos:

A- Predisposición genética: HLA DQ2

HLA DQ8

B- Factores ambientales: Gluten (¿sólo?)

C- Inflamación con base inmunológica

Etiología

Diagnóstico

ClínicaSerologíaHistologíaEstudio genético

Fisiopatología de la EC

Green P and Cellier C. Celiac Disease. N Engl J Med 2007;357:1731-43.

Fasano A and Donohue TS. Mechanisms of Disease: the role of intestinal barrier functionin the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune diseases. Nature Clinical PracticeGastroenterology & Hepatology 2005; 2: 416-22.

Jabri B, et al. Innate and adaptive immunity: the Yin and Yang of celiac disease.Immunological Reviews 2005; 206: 219–231.

Stepniak D and Koning F. Celiac Disease—Sandwiched between Innate and AdaptiveImmunity. Human Immunology 2006; 67: 460–8.

Adaptado y modificado de:

LIE

Tg

APCTB

P

z

Citocinas

IL15 / MIC-A /HLA-E

TRESPUESTA

TOLERANCIAEnfermedadautoinmune

EC clásica

EC no clásica

EC potencial

Individuos sanos

Susceptibilidad genética

+ Alteración de la mucosa intestinal--

Mar

cado

res s

erol

ógic

os

Pirámide actual

Enfermedades que se asocian frecuentemente a la EC

Enfermedades inmunológicasDiabetes mellitus tipo ITiroiditisAddisonHepatopatías autoinmunesSjögrenEnfermedades reumáticasFibrosis intersticial crónicaEnfermedades inflamatorias intestinalesPúrpura trombocitopénicaAnemia hemolítica autoinmuneNefropatía por IgAEnteropatía inducida por leche de vaca

Trastornos neurológicos y psiquiátricos

Encefalopatía progresivaSíndromes cerebelososEpilepsia con calcificación cerebelosa posteriorLeucoencefalopatíaDemencia con atrofia cerebelarAutismo

Otras asociacionesFibrosis quísticaSíndrome de DownCistinuriaAfecciones malignas

¿Cuál es el reto?

Acs ANTIGLIADINA (AGA)

Gran heterogeneidad en resultados (equipos / valores decorte) Isotipos utilizados: G y A (mayor S y E para el isotipo IgA) Estudios sugieren mayor S que EMA y anti TGt en menoresde 2 años AGA G y A: más frecuentes en la DH y ataxia al gluten, ysuelen observarse en la sensibilidad al gluten no celíaco (entodos los casos a-DGP negativos) AGA G y E: alergia al gluten (en este caso a-DGP negativo)

Lagerqvist C, et al. Antigliadin Immunoglobulin A Best in Finding Celiac Disease in ChildrenYounger Than 18 Months of Age. Lagerqvist et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:428-35.

Autoanticuerpos presentes en EC

Acs ANTIGLIADINA (AGA): utilidad clínica

Diagnóstico en general

Diagnóstico de EC en las siguientessituaciones:

•Déficit de IgA

• Niños menores de 2 años

• Niños y adultos con Marsh1 y 2 sin atrofia

Monitoreo de la EC (la nativa negativiza a los 6meses y positiviza a los 15 días y DGP persiste hasta elaño y se mantiene en pacientes con dieta que siguensintomáticos)

Acs ANTIENDOMISIO (EMA) En la década del 80 reemplazó al AGA Isotipos utilizados: G y A (mayor S y E para el isotipo IgA) Se describe como reactivo frente a la sustancia interfibrilardel músculo liso dando un patrón reticular por IFI en lamuscularis mucosa de la porción distal del esófago de mono En esófago de mono S:98% y E:100% Isotipo G menor S y E. Verdadero autoantígeno, TGt Negativiza a partir de los 6 meses de la DEG

Acs ANTIENDOMISIO (EMA): utilidad clínica

Diagnóstico en general

Diagnóstico de EC en niños con valores de a-TGtmayor de 10 veces el límite superior y DQ2 y/o DQ8positivos (ESPGHAN) sin biopsia.

Confirmación en pacientes asintomáticos sin dietacon valores de a-TGt entre el límite superior y 3veces el mismo. Si EMA es negativo se repite 3-6meses después.

Acs ANTITRANSGLUTAMINASA TISULAR (a-TGt)

Se incorporaron a partir de fines de la década del 90. Isotipos utilizados: G y A (mayor S y E para el isotipo IgA) Autoantígeno TGt (enzima intracelular) Elevada especificidad y sensibilidad S:95% y E:97% Isotipo G menor S y E. Los resultados en adultos son de menor concentración queen niños (excepción niños menores de 2 años) Por la sencillez técnica de su determinación (EIA) y S y Ecomparable a la de EMA, es el Ac de elección. Buena correlación con el EMA.Negativiza a partir de los 6 meses de la DEG

¿Qué debo saber para elegir una reactivocomercial?

Acs ANTITRANSGLUTAMINASA TISULAR (a-TGt):utilidad clínica

Diagnóstico en general (Ac de elección)

Diagnóstico de EC en niños con valores de a-TGtmayor de 10 veces el límite superior y DQ2 y/o DQ8positivos + EMA positivo (ESPGHAN) sin biopsia.

Estudios poblacionales

Ensayos como los ARA y AJA se han dejado de utilizar

Recientemente se han desarrollado ensayos de inmunoabsorciónligada a enzimas (ELISA) para la detección semicuantitativa deanticuerpos IgA e IgG frente a péptidos desaminados sintéticosderivados de la gliadina en el suero humano. La presencia deestos anticuerpos antipéptidos desaminados puede utilizarseconjuntamente con los resultados de la exploración física y otraspruebas de laboratorio para ayudar a diagnosticar la enfermedadcelíaca tanto con suficiente IgA como deficitaria en IgA.

IMPORTANTE: LA PRUEBA QUE DETECTA EL ISOTIPO IgG ESMÁS ESPECÍFICA

Anticuerpo S(%) E (%) VPP VPNDGP A 98.3 93.8 92.2 98.7DGP G 96.7 100.0 100.0 97.6DGP G/A 98.3 98.8 98.3 98.8TGt A 95.0 97.5 96.6 96.3DGP A + TGt A 100.0 92.6 90.9 100.0DGP G + TGt A 100.0 97.5 96.7 100.0DGP G/A + TGt A 100.0 96.3 95.2 100.0

Tests aislados y combinaciones

Niveloni S, et al. Antibodies against Synthetic Deamidated Gliadin Peptides as Predictorsof Celiac Disease: Prospective Assessment in an Adult Population with a High PretestProbability of Disease. Clinical Chemistry 2007; 53:2186–92.

Anticuerpo S(%) E (%)DGP A 90.8 94.7DGP G 95.0 98.2DGP G/A 97.5 98.2TGt A 96.6 100.0TGt G 12.6 100.0DGP G/A + TGt A 100.0 94.7

Sensibilidad y especificidad diagnóstica

Agardh D. Antibodies Against Synthetic Deamidated Gliadin Peptides and TissueTransglutaminase for the Identification of Childhood Celiac Disease. Clinical Gastroenterologyand Hepatology 2007;5:1276–1281

Anticuerpo S(%) E (%) VPP VPNAGA A 85 90 18 99AGA G 85 80 31 99EMA A 95 99 83 99TGt A 98 98 72 99TGt G 70 95 42 99DGP A 88 95 44 99DGP G 80 98 68 99DGP G/A 97 95 51 99

Resumen de las características de losmarcadores serológicos en EC

Leffler D and Schuppan D.Update on Serologic Testing in Celiac Disease. Am J Gastroenterol2010;105:2520–2524

ALIMENTOS Y BEBIDAS

BOCA YESÓFAGO

Amilasasalival

ESTÓMAGO

DUODENO

COLON

ILEON

YEYUNO

ANO

HECES

RECTO

Bilis

Jugo pancreático• Bicarbonato• Enzimas

Jugo gástrico• Pepsina• HCl Alcohol

Cl-, SO42-

HierroCalcioMagnesio

Glucosa, galactosa, fructosaVitamina CTiamina VitaminasRiboflavina hidrosolublesPiridoxinaÁcido fólicoProteína

Vitaminas A, D, E K QUILÍFEROSGrasa (sistema linfático)Colesterol

Sales biliares y vitamina B12

Na+, K+

Vitamina K formada poracción bacterianaH2O

Enzimas del bordeen cepillo intestinal

CORAZÓN

HIGADOVena portahepática

Vena subclaviaIzquierda y yugularInterna izquierda

Otras causas de atrofia vellosa

Giardiasis Enteritis por radiación Enteropatía autoinmune Enfermedad de Whipple Tuberculosis Esprue tropical Enteropatía por el virus de la inmunodeficiencia humana Linfoma intestinal Síndrome de Zollinger-Ellison Enfermedad de Crohn

“…el auténtico gold standard en el diagnóstico de laenfermedad celíaca no es la histología, sino elgastroenterólogo, que es el único que conoce alpaciente, establece los distintas pruebas y elmomento de realización de las mismas, y el únicoque puede interpretar en conjunto el resultado detodos los datos disponibles: clínicos, serológicos,histológicos y genéticos…”

Villanacci V. Gold standard in celiac disease diagnosis. Dig Liver Dis 2010;42:664

Algoritmo diagnóstico para la EC

Sospecha clínica

Cuantificación de IgAIgA normal IgA baja o ausenteAGA-IgA

EMA-IgA

ATGt-IgA

DPG-IgG

AGA-IgG

EMA-IgG

ATGt-IgG

DPG-IgG

+

--

---

+

+

++

Biopsia

HLA-DQ2HLA-DQ8

HLA-DQ2HLA-DQ8 HLA-DQ2

HLA-DQ8

Sospechapersistente

No ECEC

probableEC

probableNo EC

EC

Inconsistenciacon el hallazgoserológico

Seguimiento delpaciente

No hablar, no ver o no escuchar, no previene laenfermedad celíaca