Anales de Salud Mental (1993) IX: 23 • 33

ANTIPSICOTICOS ATIPICOS Y ESgUIZOFRENIA

Enrique GALL!·

PALABRAS CLA VE Anttpsicottcos atipicos . Clozapina . Risperidona

KEY WORDS Atypical antipsychotics . Clozapine . Risperidone

Los anttpstcottcos at£picos. conservando sus caracter£sticas anttpsicoticas,actuan sobre los s£ntomas negativos de la esquizofrenia refractaria sinproducir ejectos colaterales extrapiramidales ni acctcn depresora del sistemanervioso central. Han abierto un nuevo horizonte en la investigacion c/inica.peicopatoloqtca, y neuroquimica y etiopatogenica de la esquizofrenia, Entreel/os. se hace una revision de la c/ozapina y risperidona como los mcisrepresentativos del qrupo, que vienen siendo utilizados en la prcictica pstquta-trica con resultados bastante alentadores. La c/ozapina tiene una uccton mixtasobre los receptores D1. D2. 5HT a l , a2 . H1 Y bajo aumento del PRL. Seencuentra en la fase de estudio IV. La rtspertdonu es fundamentalmente unantagonista de la serotonina con uccton sobre 5HT. D2. a1 y aumento del PRL.Se encuentra en fase de estudio Ill.

ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS AND SCHIZOPHRENIA

The atypical antipsychotic drugs. keeping their antipsychotic propertieshave a more specific action on refractory schizophrenic negative symptomswith absence of extrapiramidal side effects and central nervous systemdepressive action. They have opened up a new perspective in clinical.psychopathological and ethiopathogenic research in schizophrenia. Clozapineand risperidone. as representative drugs of the group. are reviewed. They havebeen used with very hopeful results for the last two years. Clozapine has amixed action on D1. D2. 5HT. al. a2. H1 and low PRL increase; it is. by now.going through its phase IV of research study. Risperidone has mainly serotoninantagonist effect with proved action on 5HT. D2. a1 and PRL increase effect;it is. by now. going through its phase III of research study.

Jefe del Departamento Acaderntco de Pslqulatria. Unlversldad Peruana Cayetano Heredla

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Enrique Galli

1 TRODUCCION

Con la apartclon de la clor-promazina en 1952 se marco unanueva era en el tratamiento de laesquizofrenia. Los neurolepttcos handemostrado ser la mejor herramten-ta terapeutica en el manejo de estaenfermedad. Sin embargo, estosfarmacos tiptcos tienen todavia mu-chas desventajas: algunos pacientespresentan considerable sinto-matologia residual, particularmentelos llamados sintomas negattvos,otros, no toleran los efectos colate-rales neurologlcos: y, finalmente, un30% de los pactentes equtzofrentcosno responde a este tratamiento.

Asl, el consenso ctentiflco inter-nactonal ha destacado la necesidadde desarrollar agentes anttpstcottcosque reunan las sigutentes caracte-risticas:

1) Capacidad de actuar sobre lossintomas posttrvos y negatives.

2) Carecer de efectos colateralesextrapiramidales, incluyendo ladtsktnesta tardia.

3) Ser de factl aceptacton por elpacien te y su familia.

4) Tener bajo costo.

LOS ANTIPSICOTICOS ATIPICOS

El concepto de anttpstcottcoatlptco deriva de la nocion, por mu-cho tiempo sostentda, que la accionantipstcottca de ctertos farmacos ysu capacidad de productr efectosextrapiramidales en el pactente tra-tado, estan intimamente relactona-dos.

La produccton de nuevos agen-tes farrnacologtcos que no se ajustana esta noclon: es decir, que demos-trando una accton antipsrcottca eft-caz no muestran tal tnterrelactoncon los efectos extraptramtdales, hagenerado la apropiada denomina-cion de anttpstcottcos atiptcos (*).

Asi, se .denomtna anttpstcoticoatiplco desde el pun to de vista pre-clinico cuando:

1. Tiene eftcacta anttpstcottca.2. No induce catalepsia3. No hay regulaclon exclusiva de

los receptores D2.4. No hay desarrollo de tolerancia.

Y, desde el punto de vista clint-co, cuando:

1. Tiene capacidad anttpstcottca enesquizofrenia resistente,

2. Hay marcada dtsrntnucton 0 au-sencia de sintomas extr apt-ramtdales 0 diskinesia.

3. Hay minima elevaclon de pro-lacttna.

Entre los mecanismos ettopa-togenicos, la serotonina (5HT) hastdo reconocida como un importanteneurotrasmisor en la enfermedad psi-qutatrtca, teniendo implicancias endepreslon y el trastorno obsesivocompulsivo. Se suma a esto la evt-dencta actual que los antagonistasdel receptor 5HT2 tienen efectosbeneficiosos en los sintomas negati-vos de la esqutzofrenta (1, 2, 3) Y enlos posibles efectos colateralesextrapiramidales (4). Compuestos quecombinen el antagonismo de recep-tores D2 y 5HT2 pueden representar

(0) Probablemente. el sulpirtde sea el primer antlpslc6t1co atiplco que se us6 en la practicapsiqutatrtca. Cuando 10manejamos por prlmera vez en el pais bajo la conduccI6n del Prof. Dr.Alfredo Saavedra V.. en 1971. sus efectos nos deslumbraron: «losmudos hablaban •. «los sohtartosse soclalizaban •.• Ios apattcos nos mostraban afecto», Aunque en el curso de la Investlgacl6nencontramos que buena parte de nuestros hallazgos era una proyeccton de nuestros anhelos,la accion desmhtbttorta del farmaco a altas dosls y antldepreslva a bajas podia trasluctrse.

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una mejor op cto n para laesquizofrenia (5. 6). teniendo unmejor control en los efectos colate-rales extrapiramidales y una mejoreflcacta, tanto en los sintomas post-

Antipsicoticos atipicos y esquizoJrenia

tivos como en los negattvos, favore-ctendo, por consigutente, su acepta-cion general por los pacientes. Losanttpstcottcos atiptcos satisfacen estanecesidad (Ver Cuadro NQ 1).

11. CLASES DE ANTIPSICOTICOS ATIPICOS

CUADRO N!! 1

Antagonlsta Antagonista Agonistas No Dopaml-Selectivo Dopamina/ Parciales nergtcosOopamina Serotonina (.Buffer.)

Actividad 02.03.04.05 Baja 02 Alta D2 D2sobre Alta 5HT2 Alta 5HT2Receptor

Sustancia Sulpiride Clozapina Rtsperldona Ergolines' Rltanserlno princi- +D4.01,al (BLOQ.5HT2)pro activo 5 HTlC.a2. Ondansetron

5 HT3. D3 (BLOQ.5HT3)

Remoxipride Amperoside Ocaperidona Bloqueador(a2. all GABA-A

Benzodlazeplna

Sertindole Glutamato y(al,a2.0Il Sist. Peptl-

dergtcos,

• Los Ergolines actuan sobre sintomas posltlvos y negatives. no hay accton proiactinlcapero producen efectos extr aptrarntdales y taqulcardla.

Entre los antagonistas selecti-vos de la dopamina el remoxipridetiene una potente accion sobre elreceptos D2 comparativamente conel sulpiride. Entre los de accionmtxta, el amperoside tiene una ac-tividad selectiva por el ststernalimbtco, 10 mtsmo que el sertindole.La rtspertdona, la rttansertna y elondansetron tiene una accton fun-damental tambten de antagonismode la serotonina. Entre los antago-nistas parciales de la dopamtna,tenemos el roxindole y el SDZ-912.Hay muchos nuevos anttpstcottcosen estudio como el zotepine.

LY170053. nelperone. etc. que vie-nen siendo utiltzados.

Entre ellos, mdtscuttblemente,la clozapina tipifica a losanttpstcottcos atiptcos. tanto por susestudios pre-cltnrcos farrnacodt-namtcos. como por los estudios cli-nicos (1).

CLOZAPINA

1. Historia

La clozapina se desarrollo en elano 1960 como un anttpstcottco efec-

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Enrique Galli

tivo sin efectos colateralesextrapiramidales; sin embargo, suusa se suspendi6 comercialmente,siendo restrtngtdo a ciertas tnvestt-gaciones a raiz de las muertes des-critas, en 1975, en Ftnlandta, poragranulocitosis (7). Hacla 1980, au-toridades en investtgacton medica dediferentes paises persuadieron al la-boratorio productor para querelanzara el farrnaco. El momentoculminante de este renacimientoctentiftco se alcanza en 1990, cuan-do se autoriza su comercializaci6nen los Estados Unidos y Gran Bre-taria para el tratamiento de laesquizofrenia, aunque s610 en dossituaciones: cuando el trastorno esreststente alas terapias habitualesy en caso de reacciones extrapira-midales lncapacttantes. Se extge ,adernas. asociar al tratamiento unprograma de monitoreo leucocitariosemanal en las primer as dieciochosemanas (8, 9).

2. Mecanismos de acci6n

La clozapina se caracteriza portener:

2.1. Baja incidencia de efectos cola-•••• terales extrapiramidales

(0%-20%) (9, 10, 11)2.2. Eflcacla en algunos casos re-

fractarios a neuroleptlcos (30%)(12)

2.3. Mejor ar notablemente los sinto-mas negativos (47%) (13).

Estas caracter isttcas clintcas tm-plican mecanismos de acci6n dtstin-tos al de los neurolepttcos conven-cionales.

Los estudios farrnacodtnamtcosdeterminan el stguiente perfil de aft-nidad (14):

Alta, al bloqueo de D4, 5HT2,5HTIC, o l , muscarmtcos y HI

Moderada, por D1, 5H3 Y a2Baja, por D2 y D3.

La pobre tnduccton de efectosextrapiramidales probablemente sedebe al bajo bloqueo D2 y al fuertebloqueo 5HT2 y 5HTl C. La accionsobre los sintomas negatives, es po-sib le, se deba a los mecanismosserotontnergtcos. La accton sobre losslntomas postttvos probablementedepende de la accton sobre D2, D3,D4 Y D1 (15).

Exlsten cuatro htpotests btologt-cas para explicar el mecanismo desu accton:

a. La selectividad Iimbtca, descritapor el Dr. Bunney (16) de laUniversidad de Yale, quten diceque la clozapina no tnacttva lasneuronas doparntnergtcas en elsistema ntgroestrtatal. car acte-risttca que ser ia responsable dela falta de efectos extraptra-midales.

b. La baja actividad sobre D2, des-crita por el Dr. Farde (17) delInstituto Karolinska. Al respec-to, medtante estudios realizadoscon PET se deterrntno, en cuan-to al Haloperidol, una ocupa-cion del 75% de los receptoresD2, y s610 del 40% con clozapina.Esta ultima no causa efectosextrapiramidales porque la ocu-paci6n del D2 nunca alcanza losniveles d el umbral necesario(75%).

c. La interacci6n serotontnergtca/dopamtnergica ha stdo propues-ta por el profesor Meltzer (18,19) de la Universidad deCleveland, como la base explt-cativa de la mayor eficacia de laclozapina y su baja propenstona producir smtomas extraptra-midales.

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d. El bloqueo potente de a 1adrenergtco postulado por elprofesor Baldessarini (20) de laUniversidad de Harvard, basan-dose en much os datos patofi-stologlcos (en LCR y plasma) ypost morten, de los metabolitosde la norepinefrina.

3. Efectividad en lasquizofrenia Resistente

Investtgactones realizadas des-= os anos 60 informan que aproxi-

cadamente el 30% de los pacientestados no responden al tratamien-

o antipsic6tico. El Dr. Kane (21) delhospital Hillside de Nueva York des-taca a la clozapina como mas efec-tiva que los neurolepttcos tradtcto-nales

4. Implicancias sociales

El profesor Meltzer (22) obtienelos stgutentes resultados en un es-tudio de seguimiento de tres aiios depacientes tratados con clozapina. Deellos, el 30% respondi6 en las prime-ras sets semanas. mientras que alfinalizar el tratamtento, el 60% ha-bia respondido favorablemente; lamayoria. en los primeros seis meses.Otros datos aportados por este estu-dio prectsaron, ademas, que unarespuesta temprana no predijo unamejor respuesta. y. astmismo, quelos pacientes j6venes tuvieron unamejor y mas temprana respuesta.Los sintomas postttvos y negativosrespondieron a la clozapina. Final-mente Meltzer incluye un tercersubtipo (desorgantzado), que respon-de particularmente bien a laclozapina.

Entre las implicancias socialesderivadas de su empleo, se seiialanlas stgutentes (23):

Antipsicoticos atipicos y esquizofrenta

1. Se reduce la hospitalizaci6n enun 85% comparativamente conel ano anterior al tratamiento.

2. E156% de los pacientes se tornacapaz de volver a vtvtr con susfamtltas,

3. AIgunos pacientes. en vtrtud desu mejoria regresan a sus em-pleos a tiempo completo en elsector privado.

4. Mejo r a la funci6n socialin terpersonal.

5. Hay una dtsmtnucton del costapaciente/aiio ($30.000).

6. Se crea la posibilidad dedesestlgmattzar la enfermedad.

5. Efectos colaterales

5.1. EJectos colaterales ex trap ira-m/dales.

Una baja incidencia de efectosextrapiramidales con laclozapina. debido a su baja afi-nidad por los receptores Dl /D2.ha sido informada por el Dr.Gerlach (11) del hospital SctHans de Dinamarca. Laclozapina produce parkinso-nismo en un 3% a 6% de pa-cientes tratados; htpoqutnesta,en un 1%; Y acatista. en .un 3%Los pacientes no desarrollandisquinesia tardia.

5.2. Otros eJectos colaterales.

El Dr. Naber (12) de la Univer-stdad de Munich. ha informadosobre su expertencia en pacten-tes tratados durante quince anoscon este farrnaco. Los efectoscolaterales mas frecuentes fue-ron: fatiga, incremento de las

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enzimas hepattcas, htpotension.sedacton, aumento de peso. yotros. La t aqu tcar dt a, lahtpersaltvacton y las convulsto-nes suelen estar relactonadas ala dosts.

5.3. Efecios hematol6gicos.

El profesor Krupp (8) de Sandozen Sutza, revtsa la tnctdencla deagranulocttosts. El porcentajealcanza entre 1% Y 2% El 77%de esta compltcacion ocurre enlas prtmeras dtectocho serna-nas. La tnctdencta de granulo-cttoperna fue mucho mas altaen 1990 que en 1975; mtentrasque el porcentaje de casos fata-les habta dtsminutdo. de ocho,en aquella ocasi6n (de los die-ctsets casos detectados). a dos.de 45.000 pacientes tratados.con 10 que se confirma la eftca-eta del sistema de morntoreohernatologtco. Adernas, la lnves-tlgacton revela la mayor fre-cuencia de agranulocttosis enmujeres, sospechandose que elmecanismo sea tnrnunologtco-toxico (14). No hay relaci6n entrela dosts y la presencia de lacompltcacton.

6. Dosis terapeutfca

Las dosis recomendadas son:

Dosls lntctal: 25 mg por diaDosisterapeutlca: 300 a 600 mg por diaDosis demantenimiento: 150 a 300 mg por dia

RISPERIDONA

1. Historia

Por los arios 1980 se comenza-ron a estudiar sustancias activas

con marcado efecto serotonergrco,diferentes a la clozapina. Aunque elrol de la serotonina habia sido pro-puesto hace cuarenta an os (1. 2).una de las primer as sustanciasempleadas fue la ritanserina (24).que bloquea 5HT2; y el ondansetron,que bloquea 5HT3 (25). Lartspertdona fue usada por primeravez en esqutzofrentcos en 1986 (5).

2. Mecanismos de accton

La risperidona es un derivadodel benzisoxasole con propiedadesantagontstas monominergtcas. Pro-ducen un fuerte bloqueo de los re-ceptores 5HT2 asi como del receptorD2. que denotan una alta aftntdad,no presentando esta caracteristicapor los receptores mu scar intcoscollnergtcos. Tiene una moderadaafinidad por a 1 adrenergtco: y. baja,por los receptores a2 y HI (26. 27).

3. Revision Clinic a

El Dr. Heylen (28). de la Funda-ci6n de lnvesttgactones Janssen enBelgtca, ha realizado vartas pruebassobre la risperidona. Aquellas de lasegunda fase tndtcaron que estefarrnaco es un potente antipsic6ticocon rapida acci6n y baja tnducctonde efectos extrapiramidales. Adernasde sus efectos sobre los sintomaspositivos la risperidona parece mejo-rar los sintomas negativos (29) y losrelacionados con el humor. Pruebasde fase Ill. tnternactonales, y a mayorescala. sean de larga 0 corta dura-cion, vienen realizandose para eva-luar su futura eficacia y segurtdad.Los resultados obtentdos, hasta elmomento, sugteren que su eficaciaantipsic6tica y su segurtdad se man-tienen durante un ano de segut-mtento, La risperidona ha dernostra-do que mejora los smtomas del corn-portamiento y efectos colateralesextrapiramidales (EPS) en pacientes

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pstcogertatrtcos. Estos resultados seman tu vier on luego de un ano desegutrntento.

3.1. Aportes clintcos de la lnvestl-gaclon

3.1.1. Pruebas de primera fase:

Los estudios realizados en vo-lu n t ar to s indican que larisperidona es absorbida rapt-damente luego de la admtntstr a-ci6n oral, que la ctrna de laconcentraci6n en plasma es al-canzada a la hora y que elcompuesto tiene una vida mediaen plasma de 24 horas. En elrange de la dosis probada (0.5-25 mg). la risperldona tienefarrnacoqutnetlcas lineales (28).

3.1.2. Pruebas de segunda fase:

La risperidona fue administradapor primera vez a paclentesesqutzofrerucos en 1986. Desdeentonces, mas de 300 paclenteshan tornado parte en la segundafase temprana con un dtseno deestudto abierto. Los resultadosindlcaron que esta droga es unpotente anttpstcotlco, con unaraptda accl6n y baja Incidenclade EPS. Adernas de sus efectosterapeutlcos sobre los sintomasposltivos de la esqutzofrenta, seha observado mejoria en los sin-tom as negattvos y los relactona-dos con el humor. Este permclintco ha sido confirmado en lasegunda fase tardia. con un totalde 314 pacientes (28).

La risperidona mostr6 una masraptda acci6n y mayor mejor iade los smtomas comparada conel haloperidol (30). Lartspertdona demostr6 ser mejorque este ultimo en un subgrupode pacientes con predominancla

Antipsicoticos atipicos y esquizofrenta

de sintomas negativos.

La necesidad de uso de drogasanttparktnsontanas para redu-cir EPS, fue 10 veces menor conrtspertdona que con haloperidol.Debtdo a que las molestias eau-sadas por los EPS ocasionanque much os pacientes descon-tinuen el tratamiento, es proba-ble que su uso constituya unImportante factor de contrtbu-cion al logro de un mejor con-senttmiento del paciente (28).

3.1.3. Pruebas internacionalesde tercera fase:

Actualmente existen dos prue-bas internacionales a gran esca-la de tercera fase en progreso.El analists de los resultados deestos dos estudios proporctona-ran comparaciones eficaces yseguras sobre ocho dtferentesdosis de risperidona y dos dos isde haloperidol con placebo. Estoaclarara la curva de dosts /res-puesta de risperidona sobre lossintomas positivos y negatives.adernas de la frecuencia deinducci6n de EPS (28).

3.2. Otras lndlcaclones para rispe-rldona:

Aparte del tratamiento de laesquizofrenia cr6nica (31). larlsperidona ha stdo Investigadaen el manejo terapeuttco de lasfases agudas y los disturbiosdel comportamiento asociados aretardo mental 0 demencia. Losestudios en estos campos setnictaron de la observaci6n quela agresi6n, hostilidad y la faltade cooperaci6n en la esqui-zofrenia, respondian bien al tra-tamtento con risperidona. En elprimer estudio abierto, 50 pa-ctentes pstcogertatrtcos con al-

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teraciones del comportamientosin respuesta a los neuroleptlcosclasicos, empeoraron durante elperiodo de una semana conplacebo. Cuando la risperidonafue administrada (con un pro-medio de 3 mg dtartos), se apre-cto una stgnincattva mejoria deestos sintomas. medidos pormedia de la Escala de Evalua-ci6n del ComportamientoPslcogertatrtco, y bajo observa-ci6n durante cuatro semanas detratamiento. La mejoria fue ob-servada desde la primera serna-na de tntclado el ensayo. Senot6, ademas, un slgntftcattvodecremento en los ya existentesEPS, a pesar de que la medica-ci6n antiparkinsoniana habiastdo suspendida. El tratamientofue bien tolerado y no se obser-varon cambios de los stgnosvitales en los pacientes. Estosse mantuvieron en seguimientopor un ano. En otro grupo decasos refractarios al tratamien-to, afectos de retardo mental ycon dlsfunctones del comporta-mtento, se logr6 un signiflcativodecremento de los sintomasconductuales con la adrntnts-traci6n de risperidona en unestudto controlado en el cual,risperidona (4-12 mg diarios) yplacebo, fueron administradospor tres semanas asociados alexistente tratamiento anti-psic6tico.

4. Efectos colaterales

4.1. Extraplramldales.

De frecuencta minima cornpara-tivamente a los informados conel uso del haloperidol. Los masfrecuentes son: acatisia ydtstonia aguda. A dos is de 10mg de risperidone los efectosexrrapiramidales no dlfteren de

aquellos logrados con el empleode placebo. No se ha descritodlsqutnesta tardia (28, 30, 32).

4.2. Otros efectos colaterales.

La risperidona es excelentementetolerada aunque induce cam-bios electrocardtograftcos y enla presi6n arterial, pero no sig-ntficattvos: adernas de un incre-mento en la prolactin a sertca,que tiene que ver con er aumen-to de peso. S610 un 23% expe-rimenta efectos adversos no EPS;entre ellos, los rnas frecuentesfueron: dificultad de concentra-ci6n (12%). sedaci6n (11 %), Iaxi-tud (9%). dificultades de memo-ria (9%) y reducci6n del sueno(8%) (28, 32).

4.3. Efectos hematol6gicos.

No se han descrito.

5. Dosis terapeuttca

Las dos is recomendadas son:

Dosis inicial: 1mg por diaDoststerapeuttca: 4 a 16 mg por diaDosts demantentrntento: 4 mg por dia

COMENTARIOS FINALES

Es evidente la necestdad, sentt-da en la t er ap eu ttc a de laesquizofrenia, del desarrollo de nue-vos compuestos que ofrezcan mayorseguridad de manejo clintco, mejortolerancia y men or tnctdencta deefectos secundarios: y al mismo ttem-po con mayor eficacta, espectalmen-te ante los sintomas negativos de laenfermedad.

En esta area de urgencta, 10santipsic6ticos atiptcos proveen una

nueva esperanza terapeuttca paralos esqutzofrentcos resistentes a losantlpstcottcos convencionales al mls-mo tiempo que abren nuevas vias demvestlgacton en las bases neuro-quimtcas y pstcopatologtcas de laenfermedad. La clozapina ofrece gran-des postblltdades, aunque su empleo

Antlpslcotlcos atlplcos y esquizofrerua

requiere esquemas rigidos de con-trol. Por otro lado, la rtspertdonarepresenta una efectiva alternativa ala clozapina en el tratamiento de laesquizofrenia.

Los anttpstcottcos atiptcos cons-tituyen el camino hacta el control dela esquizofrenia en el stglo XXI.

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