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Análisis de costo efectividad para nuevas tecnologías en ITSnuevas tecnologías en ITS

Dr. Francisco Silva Ojeda

Médico Microbiólogo

Hospital Clínico Universidad de Chile

Introducción

• ITS son un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen en común el mecanismo de contagio

• Muchas veces asintomáticas y por lo tanto subestimadas en frecuencia

• Importantes causas de consulta y morbilidad. Poco impacto en la mortalidad. En general con gran impacto social

• Variados exámenes diagnósticos, disponibilidad limitada, rendimiento variado según población, factores de riesgo y localización de la infección

Introducción

• Se pueden agrupar por síndromes clínicos– Uretritis/cervicitis

• Gonorrea: N gonorrhoeae

• Uretritis no gonocócica: C. trachomatis, Mycoplasmas

– Lesiones ulceradas

• Lesiones proliferativas– Condilomas/ papiloma virus

• Síndromes sistémicos – Sifilis– Artritis reactivas– Otros fenómenos autoinmunes

– Lesiones ulceradas• Chancro: sífilis primaria• Chancroide• Linfogranuloma venéreo• Ulceras herpeticas

– “Leucorreas” (no todas ITS*)• Trichomonas vaginalis

• Mycoplasma

• Candidiasis*• Vaginosis*

Chlamydia trachomatis

• ITS bacteriana más frecuentemente reportada– 3 millones de casos anuales en EEUU.

Rate (per 100,000 population)750

•Frecuentemente asintomática

50% hombres70% mujeres

TotalWomenMen

Year

0

125

250

375

500

625

750

20102008200620042002200019981996199419921990

•Hasta 40% de PIP•Si hay PIP

•20% Infertilidad•9% embarazo ectópico

•Costo tangible USD 3bill

Chlamydia—Rates by Sex, United States, 1990–2010

Chlamydia trachomatis

• En Chile no es de notificación obligatoria

• Estudios en adolecentes y mujeres chilenas– Prevalencia 4,7 a 7%

• Asociada a:– Uretritis/cervicitis– Algia pelvica y enfermedad

inflamatoria pélvica– Infertilidad– Parto prematuro– Infecciones rectales

– Prevalencia 4,7 a 7% – 19% en embarazadas– La mayoría asintomáticas– Más frecuentes en mujeres

con vaginosis bacteriana

– Infecciones rectales– Síntomas sistémicos– Infecciones en el neonato

• CDC recomienda screeninganual en mujeres sexualmente activas (evaluar en hombres)Rev Méd Chile 2008; 136: 1294-1300

Rev Méd Chile 2009; 137: 1569-1574

Métodos diagnósticos para C. trachomatis

• Cultivo

• IF

• Enzimoinmuno• Enzimoinmunoensayos

• Amplificación de ácidos nucleicos

Rev Chil Infect 2009; 26 (6): 529-539


• Cultivo – Cultivo en líneas celulares– Altamente específico– Baja sensibilidad– No recomendado para el dg. de

rutina– Útil en situaciones complejas

• Inmunofluorescencia– Rápida– Operador dependiente– Sensibilidad 60 – 90%– Especificidad >95%– Dependen del nº de

microorganismos presentes– Útil en situaciones complejas microorganismos presentes– En general se acepta que un

muestra es POSITIVA cuando se aceptan más de 10 CE (se prioriza la especificidad)


• Amplificación de ácidos nucleicos– En la practica es el nuevo estandar

– CDC aún discute sobre la frecuencia de falsos positivos y sobre el mejor método de confirmaciónconfirmación

– Sensibilidad y especificidad >95% (dependiendo del sistema utilizado)

– La principal consideración es la muestra:• Muestras muy mucosas o purulentas pueden dar falsos

negativos

Consideraciones de los TAAN

• Varios ya aprobados por el FDA para uso de screening y diagnóstico– Cobas 4800 CT/NG

– Amplicor CT/NG

• Su uso está inIcado en muestras de:– Orina

– Endocervicales

– Uretrales– Amplicor CT/NG

– Abbot RT CT/NG

– BD Probetec CT/NG

– Gen probe Aptima CT

– Uretrales

• En otros tipos de muestra los laboratorios deben realizar sus propias validaciones y verificaciones

• India, 450 mujeres sintomáticas

• Comparación :– IF MicroTrak™

Test Sensibilidad Especificidad

DFA 88% 93%

– IF MicroTrak™

– PCR Roche™

– PCR in house

• Análisis de discrepancias:– VP si dos técnicas positivas

(incluyendo FISH)

PCR in House 93% 97%

Se estima que la sensibilidad de la IF es baja cuando se utiliza un corte de recuento de 10 CE• En algunos casos hasta el 30%

de las muestras podrían tener menos de 10 CE

• Análisis de 13 trabajos, con 8817 pacientes

• Compara costo/efectividad de PCR vs Test rápidos

• Prevalencia estimada 7,8%

• Considera examen, costo de tratamiento y seguimiento de las parejas

Health Technology Assessment 2010; Vol. 14: No. 29

El mejor esquema de diagnóstico según estos cálculos es el uso de PCR vs test rápidos

El costo de la PCR es 20,56 libras es decir $15.693

No se consideran otros beneficios esperados como menores complicaciones o perdida de fertilidad

Neisseria gonorrhoeae

• Infección altamente transmisible

• Período de incubación 2 – 7 días

• En hombres >80% de las veces sintomática (50% en mujeres)

– Disuria, secreción purulenta, sangrado

• Enfermedad de notificación obligatoria

Minsal 2012, http://epi.minsal.cl/epi/html/bolets/reportes/gonorrea/Gonorrea_2011.pdf

Minsal 2012, http://epi.minsal.cl/epi/html/bolets/reportes/gonorrea/Gonorrea_2011.pdf

Métodos diagnósticos para N. gonorrhoeae

• Tinción de Gram directa– Búsqueda de diplococos

Gram negativos intra y extra celulares en muestras de secreción uretral

– Útil en el estudio de uretritis gonocócica en

– Útil en el estudio de uretritis gonocócica en hombres

• 90 % sensibilidad• 95 – 100% especificidad• <50% sensibilidad en

mujeres

• Recomendable utilizarla junto al cultivo


• Cultivo en medio selectivo– Técnica de elección

– En Chile el medio de Thayer Martin es el más utilizado

– Permite contar con la cepa para estudio de para estudio de susceptibilidad

• Alrededor de 30% de resistencia a quinolonas

– Útil en todo tipo de muestras

– Disminuye el rendimiento cuando el procesamiento de la muestra es lento o cuando no se utiliza medio de transporte

Acta odontol. venez v.43 n.3 Caracas 2005

Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP)—Percentage of

Neisseria gonorrhoeae Isolates with Resistance or Intermediate

Resistance to Ciprofloxacin, 1990–2010

15

20

Intermediate Resistance

Resistance

Percentage

NOTE: Resistant isolates have ciprofloxacin minimum inhibitory concentrations (MICs) >1 µg/ml. Isolates with intermediate resistance have ciprofloxacin MICs of 0.125–0.5 µg/ml. Susceptibility to ciprofloxacin was first measured in GISP in 1990.

0

5

10

20092008200720062005200420032002200120001999199819971996199519941993199219911990

Year2010


• Amplificación de ácidos nucleicos

– PCR en tiempo real es de rápida respuesta

– Tiene limitaciones de sensibilidad y especificidad• Genes amplificados por los distintos sistemas

• Pueden dar falsos positivos en presencia de otras Neisserias• Pueden dar falsos positivos en presencia de otras Neisserias

• Genoma de Neisseria spp es muy “plástico” por lo que puede haber transferencia de genes entre especies o perdida de las secuencias blanco en N. gonorrhoeae

– Amplia gama de sistemas comerciales

– En casos de baja sospecha o baja prevalencia deben resultados se sugiere confirmación con otra técnica

Consideraciones en infecciones por C. trachomatis y N. gonorroheae

• Se estima que hasta un 50% de estas infecciones son extragenitales

• Infecciones faríngeas o rectales por estos microorganismosson frecuentemente asintomáticas (70 -80%)son frecuentemente asintomáticas (70 -80%)

• Tratamiento o estudio de la(s) pareja(s) es importante para interrumpir la cadena de transmisión

• Se recomienda estudiar ambos agentes a la vez dado que >10% de las veces las manifestaciones son atípicas

Costo de nueva

tecnologíatecnología

Considerar uso en

“duplex”

Sensibilidad y especificidad

Tiempo de respuesta

Condiciones optimas para el cultivo

Dependencia del observador en IF

Personal involucrado

Costos tangibles e intangibles asociados al

mal diagnóstico

Mycoplasma spp y Ureaplasma spp

• Muchas de las especies son comensales

• Algunos son difícilmente cultivables por lo que la biología molecular ha mejorado el molecular ha mejorado el diagnóstico

• Métodos de cultivo comerciales frecuentemente utilizados en los laboratorios con poca evaluación en la literatura

• Ningún método comercial se encuentra en la base del FDA

Clin. Microbiol. Rev. 2011, 24(3):498

Mycoplasma e ITS

Clin. Microbiol. Rev. 2011, 24(3):498

Métodos diagnósticos

• Cultivo

– Es el método más utilizado en Mycoplasmas genitales

– Diferencian entre M.

hominis y Ureaplasma

• No esta claro que significan concentraciones inferiores

• No detecta la presencia de

M. genitalium

¿Importancia?hominis y Ureaplasma

– No diferencian entre especies

– Dado que pueden ser parte de la microbiotarecuentos >104 ufc/ml se consideran significativos

¿Importancia?


• Evaluación de RPC multiplex vs RPC multiplex vs cultivo

• 85 muestras obtenidas en pacientes que asistían a control en clínica de fertilidad.

• Diseño de RPC en TP para detección de yidC


PCR (+) PCR (-)detección de yidC(translocasa putativa de membrana interna)

• Prueba en 153 muestras clínicas (no hay dg asociado)

• Sensibilidad analítica 7 copias/uL

Cultivo

(+)45 0

Cultivo

(-)10 98

Comentarios

• Parece haber consistencia en un aumento de la sensibilidad para el dg. de Mycoplasmas de RCP vs cultivos

• Las discrepancias en los trabajos se aclaran con la realización de una segunda RCP con otro blanco

• Hay diferencias en el rendimiento en distintos tipos de muestras• Hay diferencias en el rendimiento en distintos tipos de muestras

• Falta mayos estandarización de los blancos y de la técnica

• No hay técnicas FDA

• Falta definir importancia de la sensibilidad analítica y de la cuantificación

Sífilis

• Pese a su larga historia aún hay dificultad en definir cual es el mejor esquema diagnóstico para sífilis

• La etapa de la enfermedad y antecedentes previos de infección influyen en la utilidad de los diversos exámenes

EL vigia Nº 27 2012, Minsal http://epi.minsal.cl/epi/html/elvigia/vigia27.pdf

Diagnóstico

• Se basa clásicamente en determinaciones serológicas inespecíficas y especificas– Test no treponémicos : RPR, VDRL, USR

– Treponémicos : FTA-ABS, MHA-TP– Treponémicos : FTA-ABS, MHA-TP

• Test no treponémicos son reactivos en etapas “activas” de la enfermedad

• Test no treponémicos permanecen reactivos durante “toda” la vida pese al tratamiento

98739810086RPR

98719510078VDRL

No treponémicos

tardíalatente2º1º

EspecificidadSensibilidad por etapaTest

97969710075-90MHA-TP

979610010084-90FTA-abs

Treponémicos

999510080USR

98739810086RPR

Diagnóstico

• En los últimos años se incorporan exámenes serológicos treponémicos automatizados que permiten el análisis de un gran número de muestras– Menor manipulación– Menos operador dependiente– Más fácil de realizar– Más fácil de realizar– Mayor sensibilidad en sífilis primaria

• Al igual que los anteriores pueden estar positivos en sífilis tratadas

• Por lo tanto un resultado positivo no significa enfermedad activa

J. Clin. Microbiol. 2012, 50(1):148

Nuevo algoritmo en dg. de sífilis

• Permitiría un mejor diagnóstico de sífilis primaria y en etapas latentes tardías

• Dado los falsos positivos hay que tener cuidado en poblaciones de baja prevalencia

• Menos útil en pacientes con antecedentes de sífilis tratada

• Se debe mantener un segundo examen treponémico para poder aclarar las discordancias. Pero, los resultados de este examen treponemico no varían en forma independiente al screening con EIA

Agente -Método tradicional Nuevo método

Costo* Sens Esp Costo* Sens Esp

C. trachomatis 1250 -3900

61 - 90 90 - 99 12000-35000

89 - 96 96 - 100

N. gonorrhoeae 400 –1100+ ID

90 - 100 100 12000-35000

>90 >90

M. genitalium - - - 12000

M. hominis 5300-7000

70 - >90 100 12000 >85 96

Ureaplasma spp 5300 -7300

70 - >90 100 12000 >85 96

Sífilis (VDRL) 360 - 480 70 - 100 93 – 100 1600-2200

80-100 94 - 100

• Considera solo costo directo de insumos específicos para la técnica• En el caso de técnicas moleculares se incluye compra de servicio

Agradecimientos Dras Camponovo, Tapia, Cifuentes, Benadoff,.

¿Cómo disminuir el costo para el laboratorio?

• Una de las estrategias es agrupar agentes en determinaciones “multiplex”

• Ureaplasma,

• Ureaplasma, Mycoplasma, Gonococo, Chlamydia por método molecular agrupado– $22000– 2 días• Ureaplasma,

Mycoplasma, Gonococo, Chlamydia por método “tradicional”– $23490– 3 -5 días– Sensibilidad 75%

– 2 días– Sensibilidad 92%

Agradecimientos a Dra. C. Tapia

INTERPRETACION CLINICA

RIGUROSA

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