Rev Esp Anestesiol Reanim. 2013;60(6):327---335

Revista Española de Anestesiologíay Reanimación

www.elsevier.es/redar

REVISIÓN

Anestesia total intravenosa en geriatría: el ejemplo del propofol�

P.O. Sepúlveda Voulliemea,∗ y L.L. Abadíab

a Servicio de Anestesiología, Facultad de Medicina, Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo, Santiago, Chileb Servicio de Anestesiología, Hospital Regional T.J. Schestakow, Mendoza, Argentina

Recibido el 24 de junio de 2012; aceptado el 20 de septiembre de 2012Disponible en Internet el 6 de diciembre de 2012

PALABRAS CLAVEAnciano;Propofol;Farmacocinética;Farmacodinámia;Target controlledinfusion

Resumen El objetivo de esta revisión es analizar los cambios en la farmacología del pacienteanciano utilizando como ejemplo los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos del propofolexistentes y los datos aportados por los autores.© 2012 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicadopor Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Total intravenous anaesthesia in geriatrics: The example of propofol

Elderly;Propofol;Pharmacokinetics;Pharmacodynamics;

Abstract The aim of this review is to analyse the changes in the pharmacology of the elderlypatient using, as examples, the existing pharmacokinetics and pharmacodynamics models ofpropofol and data provided in the literature.

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Target controlledinfusion

© 2012 Sociedad Española

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IntroducciónLa edad y la senilidad son procesos complejos cuya consi-deración ha sido insuficientemente descrita en los modelosfarmacológicos del propofol usados para la administración

por control con ordenador (Target controlled infusion [TCI]).En esta revisión se discuten los cambios fisiológicos quegenera el envejecimiento y los teóricos impactos en la

� Este artículo pertenece al Programa de Formación Médica Con-tinuada en Anestesiología y Reanimación. La evaluación de laspreguntas de este artículo se podrá realizar a través de internetaccediendo a la siguiente página web: www.elsevierfmc.com

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: pasevou@mi.cl (P.O. Sepúlveda Voullieme).

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0034-9356/$ – see front matter © 2012 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Te

http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.09.016

nestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publisheds reserved.

armacología del propofol contrastado por el conocimientobjetivo de los datos existentes. Se extrae de esta discusiónecomendaciones generales para el uso clínico de los actua-es modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos y futurosesafíos para el conocimiento de esta población.

ambios fisiológicos asociados alnvejecimiento que influyen en laarmacología

l envejecimiento es un estado dinámico, progresivo e irre-ersible en el transcurso de la vida, durante el cual el serumano va perdiendo la función y la capacidad de rege-erar sus tejidos hasta finalizar en la muerte. Debemos

rapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

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estacar que es un proceso fisiológico acorde al cambioetabólico global, pero que frecuentemente se acompanae comorbilidades, que hacen complejo el análisis puro delroceso de envejecimiento. Este proceso explicado por teo-ías evolutivas y/o biológicas se ve altamente influido por elmbiente y la genética.

Al referirnos a los ancianos estamos considerando arbitra-iamente a los pacientes mayores de 65 anos. El deterioroe los procesos necesarios para mantener la homeostasis, seefleja en la pérdida de la reserva funcional de los sistemas

órganos y clínicamente se manifiesta en los ancianos sanosomo la fragilidad en la que los sistemas más impactados sonl endocrino, la función inmune-inflamatoria, la sarcopenia

la osteoporosis. Este proceso evoluciona a ritmos variadosn los individuos, lo que conlleva que la edad cronológicaierda relevancia sobre la edad fisiológica. En ese contextoa senescencia es el proceso del progresivo deterioro funcio-al no necesariamente asociado a la edad, y por lo tanto,puesto a la longevidad en la que ese deterioro se expresan forma atenuada. La variabilidad vista en esta poblacións producto del balance entre la longevidad y la senescen-ia, en un escenario basal de fragilidad no necesariamentexpresada en enfermedad.

La descripción de la farmacología en anestesia en fun-ión de modelos pretende representar matemáticamenteos procesos de distribución, eliminación y comportamientoel efecto. Estos modelos tienen escasa representaciónsiológica, pero sí deben incluir descriptores generalescovariables), que representen cambios para las poblacionesspecíficas, tanto en su valor tipo, como en su variabilidad.oblaciones como los ninos pequenos, los grandes obesos yos ancianos requieren ajustes específicos de los modelosreados para un paciente estándar1,2.

La farmacología del propofol, probablemente el anes-ésico intravenoso más usado en la actualidad, está pocostudiada en los ancianos, y los cambios fisiopatológi-os asociados al envejecimiento son mal representadosn los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos.specíficamente ninguno de los modelos comerciales dedministración del propofol incluidos en infusores controla-os por ordenador TCI ha sido validado prospectivamente enos pacientes anosos. Realizar estudios en esta población haido además un proceso lento y complejo, por las limitantesue esta población presenta para disenar estos estudios.

Para poder analizar el impacto del envejecimiento en laarmacología del propofol y representarla en un modelo, eseseable conocer la «normalidad» del proceso de envejeci-iento y el potencial impacto de los cambios fisiológicos en

a descripción de los procesos de mezcla inicial distributivos,liminación y la temporalidad de la aparición y desapariciónel efecto con relación a las concentraciones plasmáticas.

Recalcando que si bien no existe una representación fisio-ógica en los modelos usados (mamilares, compartimentales

proporcionales), la comprensión de los cambios ayuda allínico a entender la descripción matemática del proceso

eventualmente a ajustar los modelos durante la prácticalínica con sentido fisiopatológico.

ambios a nivel respiratorio

ambios respiratorios como la disminución de las fuerzaslásticas del pulmón y la mayor rigidez torácica hacen al

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istema respiratorio del paciente anoso menos distensible;l volumen de cierre se eleva y disminuye la capacidad deantener abierta la pequena vía aérea, y debido a la dis-inución del parénquima pulmonar, que junto a la rupturae los septos alveolares produce un incremento del espa-io muerto anatómico y fisiológico, mayor alteración en laelación ventilación/perfusión (V/Q)3,4.

En estos pacientes hay un incremento del volumen resi-ual a expensas del volumen de reserva espiratoria, y seantiene la capacidad pulmonar total, y una capacidad resi-ual funcional que incrementa a expensas de la capacidadital. La disminución del área de lecho capilar pulmonar,or menor superficie alvéolo-capilar, la resistencia vascularulmonar y la presión de la arteria pulmonar incrementaonduciendo globalmente a una disminución de la oxigena-ión venosa5.

La alteración de la V/Q junto a la disminución en el gastoardíaco, disminuye la captación de los anestésicos inhala-orios y contribuye a un incremento de la relación Fe/Fi.l resultado clínico es un inicio y recuperación más lentoe la anestesia. La recuperación lenta se asocia a que larasa, incrementada en el anciano, actúa como un reser-orio. La visión establecida de que los ancianos requierenenos presión parcial de gas en sangre de los inhalatoriosara ser anestesiados es aun controvertida, por la disocia-ión mayor entre Fe y presión parcial de gas arterial, que haecho difícil la evaluación farmacodinámica. Por ejemplo,n el estudio de Lu et al.6 la concentración telespiratoriae sevoflurano no reflejó la concentración arterial en formaineal, y el equilibrio entre ambos tomó 4 veces más tiempoue el predicho. Este error de predicción, que es cerca del5% en jóvenes7,8, es posiblemente mayor por los cambios ena fisiología respiratoria del anciano. Según Lu, la respuestan el cerebro toma una hora aproximadamente, haciendomposible aseverar que tipo de cambio farmacodinámico esa resultante final. La Fe/Fi frente a la Ce como predictorese la profundidad anestésica es además más confusa en laase de mezcla inicial9.

Para los fármacos intravenosos como el propofol, el pul-ón desempena un rol diferente en la farmacocinética. En

os pacientes jóvenes se describe que tras un bolo rápidoabría una gran captación pulmonar que llegaría hasta un0%, pero que sería escasa si la velocidad de administracións lenta. El fármaco atrapado volvería a la circulación enl transcurso de los 80 min siguientes. En los ancianos, enambio, este atrapamiento es escaso, tanto en la inyecciónápida como en las perfusiones lentas. El no haber consi-erado este proceso en los modelos haría que la masa delármaco disponible para la fase de inducción fuera mayorn el anciano que en los jóvenes10,11, y podría influir signi-cativamente en la descripción de la farmacocinética delropofol en esta población.

Por ejemplo, el modelo de Schnider12 describe un Volu-en central fijo, sin impacto de la edad, aunque por otro

ado existen sugerencias de que el proceso de mezcla ini-ial (primeros 5 min), etapa llamada «cinética de frontera»,equeriría considerar descriptores de edad y velocidad dedministración para mejorar el rendimiento del modeloarmacocinético13.

Es probable que los modelos disponibles subestimen laantidad de propofol biodisponible para esta fase de dis-

ribución rápida en la población anciana, produciendo unfecto de sobredosificación potencial.

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Anestesia total intravenosa en geriatría: el ejemplo del prop

Cambios a nivel cardiovascular

A nivel cardiovascular, los ancianos tienen una mayor rigidezdel aparato cardiovascular, menor respuesta baroceptora ymenor adaptación al estrés. Además, con la disminución dela demanda de oxígeno, producto de la disminución de lamasa muscular, el gasto cardíaco llega a disminuir un 25% alos 80 anos14,15.

Estos cambios en el sistema circulatorio, tienen impac-tos en algunos de los parámetros usados en los modelos delpropofol. Por ejemplo: la caída global del gasto cardíaco semanifiesta farmacológicamente en una contracción del volu-men central V1 y secundariamente en un enlentecimientodel tiempo de equilibrio plasma-cerebro (tiempo de efectopico) como sucede también con los fármacos inhalados16,17.Es lo que el clínico «clásico» bien describía como el tiempobrazo cerebro prolongado en ancianos.

El efecto para la práctica clínica sería requerir menosmedicamento para rellenar un V1 menor, pero requerir mástiempo en lograrse el equilibrio plasma-biofase.

Cambios en masa magra y grasa

Para la sexta década de la vida se observa una ganancia depeso neta por desajuste alimentario a los cambios metabó-licos. La disminución de la masa magra y el incremento dela proporción de grasa con relación a los tejidos acuosos condisminución de las proteínas totales son frecuentes18.

Para las fármacos liposolubles (propofol, tiopental, dia-zepam), los cambios descritos implican que la dosis aadministrar se correlacionarían mejor con el peso real, quecon otros descriptores de tamano como masa magra o pesoideal. El incremento proporcional de la grasa nos lleva apagar un costo de acumulación corporal y retraso de la recu-peración en anestesias de mediana y larga duración16-18.

Propofol es mucho más lipofílico que halogenados comohalotano (kaceite 4.700 frente a 300)19,20 y cabría esperaruna alta concentración en el tejido adiposo en infusionesmoderadas y prolongadas. En el anciano, el tener mayorproporción de tejido graso podría reflejarse eventualmenteen un mayor V3 (volumen de distribución que representa lostejidos de bajo flujo o profundos) con relación a un pacientede parecido tamano pero joven. Este efecto podría refle-jarse en un incremento de la vida media contextual delpropofol para esta población. Esto no está estudiado.

En el caso de los modelos del propofol de los infusorescomputarizados (TCI), el modelo Marsh no tiene impacto deedad en ningún parámetro y el modelo Schnider solo en V2y la transferencia entre V1 y V2, pero no en V3 ni en laeliminación.

Aclaramiento hepático y renal

La masa de tejido hepático disminuye con la edad, junto auna reducción de 10% del flujo sanguíneo por cada décadade la vida sobre los 40 anos. Sin embargo, la actividadmetabólica por gramo de tejido se mantiene constante,

lo que muestra un equilibrio fisiológico del proceso deenvejecimiento21.

El alto aclaramiento hepático del propofol (tasa deextracción cercana a uno), hace que el impacto de la

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329

dad sea dudoso. Modelos cinéticos del propofol como ele Schnider12 no muestran influencia de la edad en estearámetro, aunque si lo hace Schüttler aportando menosármaco en anestesias largas22. Este último modelo no estáisponible para el uso clínico, y no existen datos sólidos queesuelvan esta controversia, y se aduce insuficiencias meto-ológicas (perfusiones muy cortas) para lograr descripcionesdecuadas.

En la octava década de la vida se pierde un 30% de la masaisular renal y el flujo sanguíneo renal cae un 10% por cadaécada de la vida adulta. Si bien la depuración de creatininaae un 40% entre el adulto y la octava década, la concentra-ión de creatinina permanece dentro de los valores normalesebido a la atrofia de la masa magra23,24. Por estar razonesropofol no se ve influenciado significativamente por estosambios.

roteínas plasmáticas

n los ancianos, la albúmina plasmática se reduce cerca de0%, y eventualmente más si hay enfermedades como lartritis reumatoide, la cirrosis o el fallo renal18,25. El impacton la farmacocinética depende del grado de unión y de la eli-inación hepática del fármaco específico. La reducción de

as proteínas séricas sería de importancia después del boloe carga al exponerse más sustancia biodisponible duranteos primeros minutos, y podrían explicar entre otras causasl observado menor requerimiento del propofol en ancianosn la fase de inducción. En estado estable (mantenimientoe la anestesia) no sería realmente significativo por el altoclaramiento hepático del propofol.

Otras proteínas como la alfa glicoproteína ácida no pre-entaría cambios, y así, fármacos como alfentanil no seerían afectados en la dosis de inducción, pero si habríaisminución del aclaramiento, que no es tan eficiente comol propofol.

En resumen, los cambios fisiológicos producen una dife-ente expresión de la distribución y metabolismo de losármacos. En los pacientes mayores la descripción de estosomportamientos ha sido hasta ahora insuficientemente des-rito producto de las dificultades de estudiar esta poblaciónunto al impacto de las enfermedades asociadas al enveje-imiento, por ello los modelos farmacocinéticos disponiblesn la literatura e incorporados a los TCI contienen escasosatos que representen a la población mayor.

Por ahora podemos decir que las sustancias lipofilicasomo el propofol en los ancianos se deberían reflejar teóri-amente en la farmacocinética de la siguiente manera:

. Menor V1, que implica menor dosis de carga.

. Una mayor proporción de grasa corporal que provocaríaun incremento del Vd de fase de equilibrio estacionario,con mayor requerimiento del fármaco para mantener Cp,pero implicando una acumulación corporal, lo que enlen-tece el despertar. Esta causa de incremento del Vd es soloparcial, porque la mayor fracción libre del fármaco pro-ducto de la disminución de la albúmina (que conlleva un

menor Vd), hace que el disbalance global sea menor a loesperado, aunque mal cuantificado aún.

. La disminución del aclaramiento hepático está relacio-nada al menor metabolismo global, y eventualmente a

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afecciones asociadas26, pero como ya se comentó es aundebatido su impacto en la farmacocinética.

a resultante definitiva sería una disminución global delequerimiento del fármaco para alcanzar igual concentra-ión plasmática que un joven, pero la covariable para guiara tasa de administración (generalmente peso), sería varia-le en el transcurso de la perfusión. La covariable edado está claramente definida de que manera se refleja enos modelos cinéticos. Tanto el descriptor de tamano comol de edad podrían tener coeficientes diferentes para cadaarámetro farmacocinético. Por ejemplo, hay modelos queescriben cambios etarios en el aclaramiento y otros noo hacen12,22. Entonces hacer TIVA con cálculos de ajusteanual se hace muy impreciso porque se requieren modelos

justados a covariables complejas y acordes a la tempora-idad de administración solo posibles con TCI, pero estosequieren optimizar el modelo a la población.

ambios que influyen en la farmacodinamia

os cambios farmacodinámicos describen la manifestaciónel efecto. Para construir modelos farmacodinámicos seequiere tener buenas descripciones validadas de la cinéticaara asociar Cp con Ce predichas. Las menores Ce requeridasn los ancianos podrían ser producto del error de descrip-ión farmacocinético, al requerir menos masa de fármacoara alcanzar igual Cp. Como también podría deberse a unaarmacodinamica particular (mayor sensibilidad a igual Cp)

a ambos. La importancia y magnitud de cada una no estálaramente descrita.

La descripción de los cambios anatómicos a nivel delistema nervioso central como la disminución del tamanoerebral en un casi 20% entre los 30 y 80 anos25, la dismi-ución del flujo sanguíneo cerebral en un 30%; la pérdidaelectiva de subpoblaciones neuronales y ciertos neurotrans-isores son la causa aducida para justificar los cambios

armacodinámicos26.Si bien estos cambios son ciertos, supuesta la existencia

e funcionalidad neurológica normal, no permiten explicaror sí mismos la mayor sensibilidad a los fármacos dadoue la actividad biológica resultante genera iguales pro-esos cognitivos entre los ancianos sanos o los pacientesóvenes. Lo que es más probable es que los fenómenos deeterioro cognitivo se asocien al incremento de la edad y deierto déficit colinérgico simultáneamente. Por ejemplo, losncianos sin déficit en núcleos colinérgicos mesencefálicoso tendrían una mayor sensibilidad a los hipnóticos27,28.

La farmacodinamia es difícil de estudiar y las extra-olaciones de animales son cuestionables. Problemasetodológicos (como mantener los niveles plasmáticos esta-les), las afecciones asociadas y los instrumentos para medirl efecto o el tipo de mecanismo de acción (directo o indi-ecto) dificultan el estudio. Por estas dificultades se hasentado la concepción de que los ancianos son más sen-ibles a los anestésicos, aunque cambios en la sensibilidado pueden asumirse sin antes descartar cuanto pesan los

rrores en la descripción de la farmacocinética que sean laausa29.

Un ejemplo de lo anterior es el estudio de Homer et al.30,ue mostraron que tiopental no requiere concentraciones

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iferentes en pacientes entre 19 y 88 anos para lograr laisma condición de supresión del EEG. La diferencia está

n que la masa del fármaco administrado para alcanzar unaoncentración dada sí es diferente. El retraso en el desper-ar de los pacientes ancianos se puede deber a la mayorasa grasa, que obliga a aportar más fármaco en los perío-os intermedios de la anestesia para mantener iguales Cp.l coste es un retraso en el decaimiento por el efecto redis-ributivo. Por ahora este efecto tampoco está cuantificado.

Por otra parte, otros fármacos mejor estudiados, comoemifentanil, sí han mostrado tener cambios farmacodiná-icos en el transcurso del envejecimiento. Minto et al.31

rearon un modelo FC y FD para ser usado en TCI donde mos-ró tanto el impacto en la cinética como en la sensibilidad alármaco. Para un paciente de 20 anos frente a uno de 80, laC50 disminuye de 16 a 7 �g/ml y la masa de medicamentoara alcanzar esas concentraciones es también definida pora edad.

Aparentemente las benzodiacepinas y los opioides si ten-rían mayor sensibilidad en el anciano. Para el propofol aúne mantiene la duda de si los datos obtenidos responden

una descripción cinética insuficiente o es efectivamenteayor la sensibilidad. Es probable que la respuesta seaixta.

os modelos farmacocinéticos del propofol los ancianos

n los últimos anos, propofol se ha convertido en el hipnó-ico por excelencia para la inducción y el mantenimiento dea anestesia. Hasta ahora los modelos matemáticos mamila-es compartimentales, proporcionales y lineales son los quean sido más útiles para describir los procesos distributivos

de eliminación del propofol. Estos modelos matemáti-os tienen solidez y han sido validados en las poblacionesipo, siguiendo un proceso de evaluación de rendimientostandarizado. Con esos datos se han desarrollado esque-as manuales o computarizados para permitir alcanzar

ápidamente una concentración definida y mantener estaoncentración en forma constante.

Son los llamados TCI, que usando modelos farmacoci-éticos definen el aporte del fármaco en el tiempo paraompensar la distribución y eliminación requerida para man-ener la Cp que define el operador. Los sistemas TCI se hanisto útiles y precisos para guiar anestesias en poblacionesóvenes, pero lamentablemente en el caso de los pacien-es ancianos los modelos de las infusoras TCI no han tenidoalidaciones prospectivas.

Los estudios FC iniciales de Kirkpatrick et al.32 atribu-eron el menor requerimiento en los pacientes mayores de5 anos del bolo de carga, a una disminución del V1 en un5%. También describieron que el aclaramiento era un 20%enor a los jóvenes. Peacock et al.33 usando perfusiones

entas en vez de bolos, muestran que los ancianos necesitann 44% menos para perder la conciencia.

En cambio, el primer modelo comercial de propofol paraCI Diprifusor®, el modelo de Marsh, no incluyó pacientes

ncianos en su estudio y en sus parámetros no considera ladad. Es decir, tanto los Vd como los Cl son iguales para losóvenes y los ancianos del mismo peso. Para la anestesia conste modelo en pacientes ancianos la corrección que se debe

Anestesia total intravenosa en geriatría: el ejemplo del propofol 331

Tabla 1 Comparación de diferentes modelos cinéticos en paciente de 170 mt, 70 kg, 18 anos (izquierda) y 80 anos (derecha)

Modelo Marsh Modelo Schnider Modelo White Modelo Schüttler

Joven Anciano Joven Anciano Joven Anciano Joven Anciano

V1 15,9 15,9 4,3 4,3 12,2 12 11,4 6,3V2 32,4 32,4 31,8 8,3 24,9 24,5 44,2 44,2V3 202 202 238 238 155,2 152,7 266 266Clearance eliminación 113,6 113,6 98,3 98,3 110,5 103,2 86,4 32,4Clearance 2 106,9 106,9 127,9 38,5 82,1 80,8 135 135Clearance 3 40 40 50,2 50,2 30,7 30,2 55,2 55,2Ke0 min−1 0,26 0,26 0,45 0,45 - - 0,2 0,2

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Modelo Marsh, Schnider, White y Schüttler (de izquierda a derechacon TIVAtrainer (http://www.eurosiva.org).

hacer es reducir la diana de trabajo asumiendo que la EC50(sensibilidad) para propofol es menor, y que la edad provocael mismo sentido de cambio en todas las etapas distributivasy de eliminación. Ambos hechos no están demostrados.

Otros modelos (Schnider et al.12, Schüttler et al.22 yWhite et al.34) incluyen la edad entre sus covariables, perono han sido validados prospectivamente hasta ahora.

El modelo de Schnider12 tiene un V1 fijo tanto para losjovenes como los ancianos, donde tampoco impacta el peso.Entonces, la masa para llenar el V1 es la misma en todo tipode población y peso. A medida que el paciente envejece,describe también un menor V2 y una menor transferencia aV2. Schnider et al. estudian 24 voluntarios sanos en 2 sesio-nes dando un bolo manual y a continuación infusión una horadespués. Se incluyen 3 grupos de 8 pacientes jovenes, edadmedia y mayores de 65 anos.

Por su parte, Schüttler et al.22 realizaron un análisis condatos de múltiples estudios y concluyeron que el V1 y elaclaramiento (Cl1) disminuyen con la edad. Específicamenteel aclaramiento se diferencia de Schnider et al., al aportarmenor masa de fármaco en el tiempo para mantener unamisma concentración.

El último modelo en aparecer en el 2009 es una modifi-cación de Marsh, desarrollado por Martin White34 e incluyetambién la variable edad y peso en el V1 y describe que losancianos tienen menor transferencia a V2, menor V3 y menoreliminación (tabla 1).

Si bien la descripción de los parámetros farmacociné-ticos es muy distinta en cada uno de estos modelos, estosdifieren poco en la cantidad total de sustancia aportada alas 2 h, como se observa en la figura 1 y tabla 1. Aunquesí se diferencian en cómo es distribuida en el tiempo. Laausencia de evaluaciones prospectivas nos impide reconocerqué modelo es más acertado en global y por etapas.

En Schnider et al., entre los 30 y 80 anos la disminu-ción del aporte es importante al inicio de la perfusión(aproximadamente el 20%), pero pierde relevancia con eltiempo porque después de 1 h o más, la diferencia es menosdel 10%. Esto se debe a que a medida que transcurre laperfusión, el aclaramiento va tomando predominancia yeste parámetro no expresa diferencia entre el pacientejoven y el anciano (fig. 1).

Schüttler et al. en 26 pacientes ancianos (más que todoslos estudiados por Schnider et al., aunque pocos para lascaracterísticas de la muestra), describieron que el aclara-miento llega a ser de 0,9 l/min en un paciente anciano de

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destacan las diferencias de importancia. Simulaciones realizadas

0 kg frente a Schnider et al. que describen un aclaramientoe 1,7 l/min. Aquí se evidencia la enorme discrepanciancluso hecho con técnicas de análisis parecidos como sonos modelos no lineales de efectos mixtos (NONMEM).

Nuestro grupo se propuso evaluar el rendimiento de estos modelos en 14 ancianos usando el modelo de Schnider et al.n TCI, y observamos que solo ese modelo califica parcial-ente con un rendimiento en rango aceptado35. Evaluamos

na población entre 69 y 100 anos con niveles plasmá-icos arteriales del propofol y BIS. Calculamos para cadaodelo el error de rendimiento. Marsh (Diprifusor®) presen-

aba errores absolutos del 60% y un sesgo que subprediceambién un 60% (la Cp es más alta que la calculada, por elodelo). El modelo Schnider si bien tiene un error absoluto

ceptable de 25%, presenta un error mayor durante la fasee inducción, por lo que pacientes tenderían a ser sobredo-ificados en esa fase, pero en la fase de mantenimiento yespertar la predicción es buena. Los modelos de White ochüttler son mejores que Marsh, pero con un error absolutoel 36% y un sesgo de subpredicción que no califica para suso en TCI (fig. 2).

Los hallazgos de nuestros estudios comparando conos publicados, muestran 2 diferencias farmacocinéticasmportantes35-37: a) un V1 levemente menor a Schnider et al.

un V3 algo mayor, y b) una mayor sensibilidad al fármaco mayor tiempo de equilibrio al efecto (fig. 3), concor-ante con otros estudios FD, con un T1/2ke0 prolongadoor la edad. Por ejemplo Schnider et al.38 y Kazama et al.39

ncuentran resultados parecidos a los nuestros en la CE50ara pérdida de conciencia (Cp50 2,95-0,021 × edad ennos).

Una diferencia entre nuestros hallazgos y el modelo dechnider et al. es que los tiempos de equilibrio son muchoás lentos a los descritos. Es un hecho reconocido que los

ncianos presentarían tiempos de instalación del efectoás lento para varias sustancias, hecho mal descrito en losodelos del propofol. El modelo de Schnider et al. describen

n tiempo de efecto máximo (t peak) posbolo de 15 s másento al de un paciente joven (1,6 min frente a 1,8 min en elnciano) a pesar que el modelo de nexo a sitio efector (ke0)iene un valor fijo e independiente de la edad (0,45 min−1).l impacto de la edad para Schnider et al. sería producto

e la diferencia en la descripción cinética (menor trans-erencia a V2 en el anciano) y no del ke0. Nuestros datosncontraron que al incorporar un ke0 ajustado a la edad,ejora la predictibilidad farmacodinámica a rangos del 15%

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Figura 1 Masa de droga acumulada administrada en jóvenes (20 a) vs ancianos (80 a) 170 mt, 70 kg para los modelos White ySchnider en primeros 15 minutos a Target 3 �g/ml. Figura A muestra primeros 15 min de perfusión TCI diana 3 �g/ml. Figura Bmuestra 120 min de perfusión. Observe que Schnider diferencia precozmente joven de viejo. White lo hace más tardíamente. Entreambos modelos la diferencia de la representación de la edad inicial desaparece en el tiempo y son muy similares. (Simulaciones conT e: MM apre

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ivarainer. Eurosiva.org). Rojo: Modelo Schnider Anciano; Verdodelo White-Kenny Anciano. El color de esta figura solo puede

evaluado con BIS) y proponemos entonces para la cinéticae Schnider et al. un ke0 = 0,26-(edad × 0,0022), significati-amente más lento que el original a medida que el pacientenvejece (fig. 3). El fenómeno de enlentecimiento en lanstalación del efecto también fue descrito por Jeleazcovara propofol, pero en ninos de 1 a 16 anos40. Es probableue este efecto no haya sido observado por Schnider et al.,or la metodología usada (con bolos manuales rápidos enoluntarios).

Nuestros datos predicen que en el escenario del TCI losiempos de efecto máximo oscilan entre los 2 min a los 20

nos y los 4,5 min a los 85 anos35,37.

La descripción de un equilibrio más lento haceue las masas de carga inicial y el reinicio de la

lcd

odelo Schnider Joven; Azul: Modelo White-Kenny Joven; Rosa:ciarse en la versión electrónica del artículo.

erfusión posbolo sean muy diferentes a las actualmenteescritas35.

En resumen, los modelos farmacocinéticos usados ten-rían un rendimiento pobremente evaluado y con probablesrrores de subpredicción (las Cp calculadas son menores aas reales). Los modelos actuales que describen la instala-ión del efecto tampoco distinguen entre los jóvenes y losncianos. Se requiere entonces un modelo cinético particu-ar y eventualmente incluir un ke0 que refleje el impacto dea edad. Junto con la optimización de los modelos farmaco-inéticos, existen otras demandas para estimular el uso de

a anestesia intravenosa en pacientes ancianos, por los cre-ientes antecedentes en la protección de cerebros ancianose alteraciones cognitivas al corto o mediano plazo41---46.

Anestesia total intravenosa en geriatría: el ejemplo del propofol 333

MDPE (%) = 60.4MDAPE (%) = 62.4

MDPE (%) = –4.0MDAPE (%) = 36.1

Marsh

Schnider

Cp

(µg.

ml-1

)White

Schuttler

MDPE (%) = 12.25MDAPE (%) = 25.99

MDPE (%) = –11.1MDAPE (%) = 37.3

0

001 0.1 1 10 100 1000Time (min) Time (min)

5

10

15

20

25

Cp

(µg.

ml-1

)

0

001 0.1 1 10 100 1000

5

10

15

20

25

Cp

(µg.

ml-1

)

0

001 0.1 1 10 100 1000

Time (min)

5

10

15

20

25

Cp

(µg.

ml-1

)

0

001 0.1 1 10 100 1000

Time (min)

5

10

15

20

25

Figura 2 En un modelo de estudio (bolo e infusión) se observael error de rendimiento de diferentes modelos del propofol. Lospuntos son valores medidos en sangre, las líneas son prediccio-nes de modelos. Schnider muestra el mejor ajuste con menorerror global y menor sesgo35.

y = -0.0011x + 0.1969R2 = 0.18077

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0 20 40 60 80 100

Ke0

Edad años

ke0 Modelo Schnider / BIS

ke0 Modif Linear (ke0 Modif)

Figura 3 El ke0 según la edad para el modelo de Schnider.

Tabla 2 Comparación modelo Schnider y White (Marshmodificado)

Anciano Joven

Schnider White Schnider White

5 min 0,82 1,26 1,09 1,2810 min 1,42 1,95 1,89 1,9815 min 2,00 2,58 2,61 2,6430 min 3,62 4,28 4,48 4,4060 min 6,68 7,24 7,67 7,52120 min 12,47 12,71 13,48 13,28

Se observa la masa de fármaco por kilogramo de peso admi-nistrada en el tiempo para alcanzar y mantener una dianaplasmática de 3 �g/ml en un paciente tipo (70 kg/170 cm) de20 o de 80 anos. Nótese que la diferenciación entre joven yanciano es escasamente descrita. Schnider diferencia más al ini-cio, pero en el tiempo se van igualando. Comparando los jóvenesy los ancianos, ninguno de los 2 modelos representan una gran

2

3

4

5

edades extremas. Sugerimos iniciar remifentanil una veztitulada la hipnosis.

Tabla 3 Valores de los parámetros farmacocinéticos en unpaciente tipo de 75 anos, 70 kg, 170 cm propuesto por losautores y por el modelo Schnider

Parámetrosfarmacocinéticos yfarmacodinámicos

Modelopropuesto.Valor típico

ModeloSchnider

V1 (L 70 kg) 3,08 4,3V2 10,4 10,3V3 291 238CL elim l/min 1,5 1,6Clearance 2 l/min 1,37 075Clearance 3 l/min 0,66 0,83

La línea sólida representa la remisión lineal basada en las pre-dicciones individuales. El ke0 dependiente de la edad no estáincluido en ninguno de los modelos comerciales actuales37.

Recomendaciones clínicas

Mientras terminan de optimizarse los modelos para ser intro-ducidos a los infusores comerciales, las recomendacionesactuales para el uso del propofol en pacientes ancianos

serían:

1. Usar el modelo de Schnider et al. (hay solo 2 disponiblesen infusores TCI comerciales),

diferencia entre estos grupos. Simulación AnestFusor® U. Chile(http://www.smb.cl).

. Se debe conocer las EC50 para mantener la hipnosis adiferentes edades (p. ej., 80 anos:1,5 �g/ml),

. Para superar la variabilidad poblacional y la imprecisiónde los modelos, recomendamos usar TCI del propofol eninducción escalonada (p. ej., dianas de 1,2 �g/ml inicial,después 1,6, etc., hasta la pérdida de la conciencia),esperando más tiempo del que describe el modelo (almenos 2,5 min por escalón de titulación).

. Es probable que dadas las características de la cinéticadel propofol en los ancianos y los tiempos de equili-brio más lentos, se produciría una prolongación las vidasmedias contextuales y efectivas. En nuestra experiencialas dianas usadas con el modelo de Schnider et al. debenreducirse con más anticipación que en pacientes jóvenesal término de la cirugía.

. Recomendamos uso de TCI de remifentanil en rangoshabituales de 4 y 6 ng/ml. El TCI modelo Minto diferenciaen forma importante las velocidades a administrar entre

EC50 1,7 2.1TTPE min 2,4-4,8 1,6-2

Fuente: tomado de Cortínez et al.36.

3

i

cpelcmme

C

L

tmC2fiS

B

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

3

3

3

3

34

El uso de índice biespectral es en el caso de los ancianosnestables un buen complemento.

En resumen, la evolución del conocimiento de la farmaco-inética y la farmacodinamia del propofol es un gran ejem-lo para comprender las modificaciones en el transcurso delnvejecimiento. Propofol ha sido útil para el tratamiento dea hipnosis en los ancianos, pero la descripción de su farma-ología no ha terminado de afinarse para poder ser usado enodo TCI. Se espera próximamente avanzar en este conoci-iento, muy esperado por los anestesiólogos que enfrentan

sta población en rápido incremento47 (tablas 2 y 3).

onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.Los trabajos referenciados como propios fueron presen-

ados recientemente en el Congreso Chileno y Europana-ericanos de Farmacología aplicada a la anestesia y en elongreso Mundial de Anestesiología WFCA en Buenos Aires012, fueron aprobados y financiados por el Comité Cientí-co y de Ética de Clínica-Alemana Universidad del Desarrolloantiago de Chile, sin participación de firmas comerciales.

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ofol

4

4

4

4

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4plus isoflurane induces apoptosis and increases beta-amyloid

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