ANEMIA MICROCÍTICA. DIAGNÓSTICO DIFERNCIAL

Miguel Escobar FernándezCentro de salud Universitario La Paz.

Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria.Badajoz. España.

Ante una anemia microcítica e hipocroma hay que sospechar anemia ferropénica aunque no exista evidencia de sangrado. No toda anemia microcitica es ferropénica. Siempre se debe completar el estudio de una anemia con los parámetros férricos: ferritina, transferrína y hierro. Tener siempre presente la posibilidad de anemia de trastornos crónicos. Tratar correctamente una anemia ferropénica y asegurarse del cumplimiento. Comprobar siempre la recuperación del hemograma a partir de los primeros 7-10 días.

Mujer de 23 años de edad, sin antecedentes familiares de interés. Intervenida de adenoides y amígdalas a los 6 años de edad, había padecido 8 años antes un cuadro de trastorno alimentario sin especificar del que se había recuperado sin recaídas.

Dos meses antes la habían diagnosticado de anemia microcítica con hierro bajo (Tabla 1) que se relacionó con reglas abundantes siendo tratada con sulfato ferroso 240 mg/dia.

Acude a nuestra consulta por persistir cuadro de astenia, ligera anorexia y aumento de caída del cabello que no han mejorado a pesar de la ferroterapia. No presentaba fiebre, sudoración, prurito, perdida de peso ni otra sintomatología general así como menstruaciones aparentemente normales por anamnesis.

La exploración física revelaba ligera palidez de piel y mucosas. Cabeza y cuello sin adenomegalias. Auscultación cardio-pulmonar normal. Abdomen blando, depresible sin visceromegalias. Extremidades normales. IMC: 20,6

Nos encontramos pues con una anemia microcítica, cuadro muy prevalente en atención primaria y cuya causa más frecuente es la anemia ferropénica que afecta sobre todo a mujeres en edad fértil (Afecta al 10,3% de todas las mujeres entre 15-19 años)(1). Sin embargo existen otras enfermedades que pueden debutar con anemia microcítica sin ferropenia, fundamentalmente son las anemias por enfermedad crónica (AEC), las talasemias y la anemia sideroblástica. No es raro que en determinadas ocasiones se asocie déficit de hierro sobre una anemia preexistente complicando el diagnostico.

Ante el cuadro que nos ocupa nos planteamos como hipótesis diagnostica más probable anemia ferropénica que no ha mejorado con tratamiento adecuado, por tanto hay que pensar por orden de frecuencia en:

1. El paciente no toma correctamente la medicación.

2. Las perdidas son superiores al hierro aportado.

3. Que el diagnostico inicial era erróneo o multifactorial.

4. Padece malabsorción.(2).

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Siempre que iniciamos ferroterapia debemos comprobar que esta ha sido efectiva, para ello es conveniente repetir el hemograma junto con reticulocitos entre 7-10 días después de iniciar el tratamiento. Si la respuesta es la adecuada observaremos una reticulocitosis y la hemoglobina aumentará entre 0,15-0,25 g/dl/día. De esta forma podemos comprobar también el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

En nuestro caso no parecía que hubiera problemas de incumplimiento ni pérdidas sanguíneas, por tanto nos centramos en confirmar el diagnostico y para ello es imprescindible disponer de los niveles de ferritina para asegurar que nos encontramos ante una anemia ferropénica. Normalmente se solicita un perfil completo de estudio del hierro, sin embargo la ferritina es la prueba más útil. La sideremia de forma aislada tiene menor utilidad, además de ser menos fiable y estar sujeta a variaciones circadianas.

Los niveles de ferritina nos van a permitir distinguir dos grupos de pacientes: por un lado los que presentan unos niveles bajos junto con sideremia también baja que confirmarían ferropénia; por otro lado pacientes con ferritina normal/alta, cuyo diagnóstico es algo más complejo sobre todo si tenemos en cuenta que la ferritina es un reactante de fase aguda y puede estar elevada a pesar de que exista déficit de hierro. Por tanto cuando no este claro que exista ferropénia o se sospeche la combinación de varios tipos de anemias, sería conveniente valorar más de un parámetro ferrocinético (3).

Tras una nueva analítica nuestra paciente presentaba: hemoglobina de 9 gr/dl, hematocrito de 28,1%, hematíes 2,6 x 1012/l, VCM 77,7 fl, HCM 25 pg/célula, leucocitos 7,2 x 109/l, plaquetas 0,414 x 1012/l, ferritina 156 ng/ml, hierro 16 μg/dl y transferrina 154 mg/dl. Se trata de una anemia microcítica hipocroma moderada con ferritina en el limite alto para una mujer en edad fértil, hierro bajo y transferrina baja. Con estos niveles de ferritina prácticamente excluimos ferropénia.

En primer lugar tendríamos que hacer el diagnostico diferencial con la beta-talasemia minor, proceso que no es raro en el área mediterránea. Concretamente en Extremadura tiene una prevalencia de 0,53% (4). Vemos en este caso que la microcitosis no es excesiva, generalmente en la talasemia por debajo de 75, no existe poliglobulia relativa en relación a la hemoglobina, el hierro suele estar normal/alto y la transferrina es normal, la determinación de hemoglobina A2 y F nos confirmaría que no es una talasemia.

La anemia sideroblástica es un cuadro muy poco frecuente que cuando se presenta como anemia microcítica suele ser hereditaria con una herencia ligada al cromosoma X por lo tanto sólo afectaría a varones, además el hierro y la ferritina están elevados.

En definitiva se trata de una anemia de trastornos crónico que es la segunda causa de anemia tras la ferropenia y es la más frecuente en pacientes hospitalizados (5).

Suele ser de intensidad moderada, generalmente normocítica y normocrómica aunque un tercio de los casos es microcítica e hipocrómica, tanto hierro como transferrina suelen estar disminuidos, ferritina normal o alta, unos niveles inferiores a 60 ng/ml pueden indicar deficiencia de hierro asociada, situación que no es rara y que dificulta el diagnóstico. Para diferenciarlas se emplea últimamente la determinación del receptor soluble de la transferrina que aumenta en la deficiencia de hierro (6). El cociente receptor soluble de la transferrina / ferritina es de utilidad para distinguir AEC de ferropenia y de la combinación de ambas.

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Otro dato importante para el diagnóstico es la valoración de los reactantes de fase aguda. Ya hemos mencionado la ferritina, pero existen muchos otros que nos alertan sobre la presencia de una AEC. Nuestra paciente tenía una VSG de 120 mm, PCR de 129 mg/dl y un proteinograma con disminución del pico de albúmina, aumento de alfa 1 y alfa 2 globulinas e hipergammaglobulinemia policlonal.

El diagnostico etiológico de la AEC es complicado desde atención primaria fundamentalmente por la lentitud a la hora de realizar las pruebas complementarias, no obstante con una combinación de pruebas analíticas y de imagen podremos orientar adecuadamente el caso.

La etiología de la AEC es muy variable (Tabla 2). Debemos descartar procesos infecciosos tanto agudos como crónicos, tanto bacterianos como víricos incluido VIH, TBC… Cáncer ya sea hematológico o tumor sólido. Autoinmune por artritis reumatoide, lupus y otras conectivopatías, vasculitis, sarcoidosis o enfermedad inflamatoria intestinal. Rechazo crónico después de trasplante de órgano sólido. Enfermedad crónica renal e inflamación.

Nuestra paciente tenía un Mantoux negativo así como una radiografía de tórax normal. Serología Brucella, Salmonella, VHA, VHB, VHC, VIH negativos. PCR virus linfotropos (VEB, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8): negativa

Factor reumatoide negativo. Interleukina-6: 32 pgr/ml (Normal < 10). Anticuerpos antinucleares negativos. Niveles de complemento normales. ECA: 20,5 UI/L. TSH y T4L normales. Sangre oculta en heces negativa.

La ECO y la TAC abdominal revelaba la existencia de una masa sólida en la porción proximal del yeyuno de 5 x 3 cm bien delimitada e hipervascularizada (Fig.1). En su porción antero-superior se vieron 3 adenopatías (1,7, 0,7 y 0,8 cm.) Se observaba un pequeño defecto de repleción en el bulbo duodenal y bazo de 14 cm.

La endoscopia digestiva alta únicamente objetivaba una gastritis antral.

Se realizó tomografía por emisión de positrones en la que únicamente se apreciaba una lesión nodular marcadamente hipercaptante a nivel retroperitoneal para-aórtico derecho de unos 42 mm de diámetro (fig.2).

La neoplasia más frecuente en adultos jóvenes (entre 20 y 30 años) es la enfermedad de Hodgkin seguida de los tumores de células germinales, melanomas, tumores del sistema nervioso central, tumores óseos y sarcomas (7).

Se decidió el ingreso hospitalario y se realizó laparotomía exploradora con toma de muestra de conglomerado adenopático con biopsia intraoperatoria sospechosa de enfermedad de Hodgkin.

En la biopsia reglada de adenopatía abdominal se observaba un aumento de folículos linfoides con presencia de macrófagos, rodeados de linfocitos en capas concéntricas. Ocasionales folículos con centro germinal involucionados y vasos que penetran en ellos a través de la corona linfocitaria periférica. Las áreas interfoliculares muestran proliferación vascular, inmunoblastos reactivos e intenso infiltrado de células plasmáticas maduras.

En conclusión se trata de una hiperplasia angiofolicular con focos de células plasmáticas compatible con Enfermedad de Castleman variante plasmocelular.

Diagnóstico definitivo Enfermedad de Castleman variante plasmocelular forma localizada abdominal (Retroperitoneal) junto con anemia de trastorno crónico.

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Aproximadamente un mes después la paciente fue intervenida de nuevo extirpando completamente una masa adenopática de 5 cm. en íntimo contacto con asa yeyunal tras lo cual se produjo la normalización tanto clínica como analítica, encontrándose actualmente asintomática.

ENFERMEDAD DE CASTLEMAN

La enfermedad de Castleman (EC) o hiperplasia angiofolicular es un proceso linfoproliferativo descrito hace mas de 50 años por Benjamín Castleman al analizar una serie de casos de tumoraciones mediastínicas (8). Se considera incluida dentro del grupo de las enfermedades raras con una prevalencia estimada para Europa de 400 casos por 100.000 habitantes (9).

La etiopatogenia de la EC no está del todo aclarada pero se han implicado por un lado procesos inflamatorios inespecíficos y por otro infecciones virales crónicas. Así el virus humano herpes 8 juega un papel importante en la patogenia de la EC multicéntrica VIH-asociada (10). Por ultimo la Interleukina-6, un potente estimulante de las células B se encuentra aumentada en la variante plasmo-celular y está relacionada con la aparición de síntomas sistémicos (11).

Existen dos formas clínicas de presentación: la forma localizada (ECL) y la forma multicéntrica (ECM). La forma localizada aparece con más frecuencia en mediastino (70%) seguida de localización cervical y abdominal (12).

Desde el punto de vista histológico se han descrito dos variedades: la hialino-vascular y la de células plasmáticas, aunque a veces aparecen formas mixtas. Recientemente se ha descrito una posible tercera subvariante denominada como plasmoblástica y relacionada con casos particularmente agresivos de ECM (13).

La variante hialino-vascular localizada es la más frecuente y fue la primera descrita por Castleman, representa aproximadamente el 70% de los pacientes con EC. Afecta por igual a varones y mujeres con una mediana de edad entorno a la cuarta década. Por definición afecta a un ganglio o cadena de ganglios y generalmente aparece como masas grandes (6-7 cm.) La mayoría son asintomáticos salvo que aparezcan síntomas compresivos. La histología no es del todo específica, aparece proliferación de folículos linfoides con centros germinales rodeados de linfocitos en capas concéntricas y penetración de vasos con depósitos hialinos en el estroma (14). E n la TC aparecen como masas solitarias con realce homogéneo intenso del contraste. La PET no es útil para distinguir ECL de malignidad (15,16.).

La variante plasmo-celular localizada representa aproximadamente el 20%. Con frecuencia se localiza en el abdomen. Afecta a pacientes más jóvenes (3ª década) sin predilección por el sexo. A diferencia de la anterior la mayoría de los pacientes presentan síntomas constitucionales como fatiga, fiebre, sudoración, anemia, aumento de VSG e hipergammaglobulinemia. La biopsia precisa de la presencia de las características láminas de células plasmáticas en el espacio interfolicular.

La variante multicéntrica es la menos frecuente, afecta a pacientes mayores (5º-6º décadas). Presenta con frecuencia síntomas sistémicos como fiebre, perdida de peso

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sudor nocturno, organomegalia y linfadenopatía periférica así como incremento de PCR e hipergammaglobulinemia policlonal (17). No es rara la aparición de EC en paciente con infección VIH, no se sabe si ésta predispone a la aparición de EC o si la coinfección frecuente por VHH-8 es la determinante de esta asociación (13). Hasta un tercio de los pacientes pueden desarrollar otros procesos malignos como linfomas no Hodgkin, sarcoma de Kaposi o plasmocitomas. La evolución de la ECM puede ser persistente con síntomas sistémicos mantenidos o episódica con exacerbaciones y remisiones (18).

En cuanto a la evolución la ECL suele curar tras la resección quirúrgica aunque exista algún riesgo añadido de malignidad. Por el contrario la ECM va a tener una supervivencia media de unos 30 meses siendo la muerte causada por inflamación generalizada, sepsis o aparición de enfermedad maligna (13).

El diagnóstico se va a hacer fundamentalmente con criterios clínico-histológicos siendo necesaria la extirpación completa del ganglio, las técnicas de imagen junto con las pruebas de laboratorio (IL-6, serologia vírica etc.) colaboran en el diagnostico y sirven para descartar otros procesos.

El tratamiento de la EC choca con la dificultad de ser una enfermedad de las llamadas “raras” y por lo tanto hay pocos estudios y con un numero muy limitado de pacientes por lo que la valoración de la eficacia de un determinado tratamiento no es fácil. El tratamiento quirúrgico va a ser el de elección en la ECL pero no en la ECM. La radioterapia es una opción para la ECM y en algunos casos de ECL en los que la cirugía no es posible.

La quimioterapia junto con la radioterapia y los corticoides han sido el tratamiento de la ECM, pero en los últimos años se están añadiendo otros fármacos basados en la etiopatogenia de la EC entre ellos tenemos el interferón α con propiedades anti-víricas e inmunomodulador, el ácido retinoico todo-trans, anticuerpos monoclonales anti IL-6, el rituximab y las terapias con antivíricos fundamentalmente con ganciclovir. Todos ellos son opciones que necesitan ser confirmadas con ensayos clínicos pero que pueden ser en el futuro una solución valida para esta enfermedad.

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(1) WHO/UNICEF/UNU. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention, and control. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2001(WHO/NHD/01.3).(http://www.who.int/nut/documents/ida_assessment_prevention_control.pdf, acceso 4 Febrero 2006)

(2) Galan P, Gilsanz F. Anemia ferropénica. Medicine 1996;28: 1176.

(3) Casals fransi J, Matamoros Iraola J, Vila Planas J.Actualizaciones. Anemias microciticas. FMC 1998; 5: 314.

(4) Martín G, Ramos R, Fernández MA, Sánchez F, Cuesta P, Martín J et al. Campaña de detección de hemoglobinopatías y talasemias en la población escolar del Norte de Extremadura. Sangre 1995; 40(6): 459-464.

(5) Cervera J, Larrea L, Arnao M, Jarque I. Anemia de las enfermedades crónicas. JANO 1997; 53: 70-74.

(6) Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):1011-23.

(7) Pentheroudakis G, Pavlidis N. Juvenile cancer: improving care for adolescents and young adults within the frame of medical oncology.Ann Oncol. 2005 Feb;16(2):181-8.

(8) Castleman B, Iverson L, Menendez VP. Localizad mediastinal lymph node hyperplasia resembling thymoma. Cancer 1956; 9:822-830.

(9) CONGRESO EUROPEO SOBRE LAS ENFERMEDADES RARAS. Epidemiología. Luxemburgo 21-22 Junio 2005. (http://www.rare-louxembourg2005.org/images/ECRDtotal_es.pdf, acceso el 14 junio 2006)

(10) Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Lee F, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi´s sarcoma. Science 1994; 266: 1865-1869.

(11) Yoshizaki K, Matsuda T, Nishimoto N, Kuritani T, Taeho L, Aozasa K, et al. Pathogenic significance of inteleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman´s disease. Blood 1989; 74:1364-1366.

(12) Sánchez de Toledo Sancho J, Fàbrega Sabaté J, Marhuenda Irastorza C, Lucaya Layret X, Torán Fuentes N, Gros Subias L, Sábado Álvarez C. Enfermedad de Castleman. Anales de Pediatria 2005; 63: 68 – 71.

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(13) Corey casper. The aetiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care. British Journal of Haematology 2005;129: 3-17.

(14) Coca I, Ortega MV, Fernández E, Gavilán JC, Bermúdez F. Enfermedad de Castleman localizada: descripción de un caso y revisión de la literatura. An Med Interna 2003; 20: 534-536.

(15) Ko SF, Hsieh MJ, Ng SH, Lin JW, Wan YL, Lee TY et al. Am J Roentgenol. 2004 Mar;182(3):769-75.

(16) Reddy MP, Graham MM . FDG positron emission tomographic imaging of thoracic Castleman's disease Clin Nucl Med. 2003 Apr;28(4):325-6.

(17) Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J, Cacoub P, Welker Y, Cadranel J et al. Multicentric Castleman's disease in HIV infection: a clinical and pathological study of 20 patients.AIDS. 1996 Jan;10(1):61-7.

(18) Frizzera G, Peterson BA, Bayrd ED, Goldman A. A systemic lymphoproliferative disorder with morphologic features of Castleman's disease; Clinical findings and clinicopathologic correlations in 15 patients. J Clin Oncol. 1985 ; 3:1202-16.

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Tabla 1. DATOS INICIALES

HEMATIES 3,4 x 1012/l

HEMATOCRITO 20,2%

HEMOGLOBINA 8,7 gr/dl

VCM 75,7 fl

HIERRO 10 μg/dl

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Tabla 2. CAUSAS DE ANEMIA DE ENFERMEDADES CRÓNICAS

Enfermedad asociada Prevalencia %

Infecciones(Agudas y crónicas)

18-94%

Cáncer 30-77%

Autoinmune 8-71%

Rechazo crónico tras trasplante de órgano sólido

8-70%

Enfermedad e inflamación crónica renal

23-50%

Modificado de (6)

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Fig 2: TAC abdominal.

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Figura 2: PET.

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