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ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAInterpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Clara Martorell10 de mayo de 2012
X Curso de Selección y Evaluación de MedicamentosPalma de Mallorca
8 al 11 de mayo 2012
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Análisis de supervivencia Estudio de variables binarias tiempo-dependientes Apropiado para periodos de seguimiento desiguales
Intervalo desde el inicio del seguimiento hasta la aparición del evento o fin del seguimiento si el evento no ocurre (tiempo incompleto o censurado)
Objetivo: describir las probabilidades de ocurrencia (o no ocurrencia) y la evolución de la tasa de incidencia del evento a lo largo del seguimiento
INTRODUCCIÓN
X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
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INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia Métodos estadísticos
Kaplan – Meier Estima la probabilidad de supervivencia en un
tiempo t multiplicando la probabilidad en un tiempo anterior (t-1) por la probabilidad condicionada de que los supervivientes en t-1 también sobrevivan en t
Método Actuarial Agrupa el tiempo de participación en intervalos
predeterminados y estima la probabilidad de supervivencia en los intervalos
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
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INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia Función de supervivencia
Describe de forma global el proceso de supervivencia de la población estudiada
Función de riesgo Representa la probabilidad condicionada por unidad
de tiempo que tiene un sujeto de fallecer en un instante si ha sobrevivido hasta el instante anterior
Representan tasas de incidencia
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Ann Intern Med. 2011;155:300-308.
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INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia Comparación de curvas
Prueba de Mantel-Haenszel (Logrank) Compara el número de eventos observados en
cada grupo con el número de eventos esperados suponiendo que la incidencia del evento fuera la misma en todos los grupos
Razón de tasas (Hazard Ratio) Evalua la magnitud de la diferencia relativa entre 2
curvas
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
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INTRODUCCIÓN
Análisis de supervivencia Modelo de regresión de Cox
Evalúa el efecto de una o más variables sobre la tasa de riesgo
Controla el efecto de variables de confusión y de variables modificadoras
Puede explicar, predecir y describir la evolución de la tasa de riesgo a partir de un conjunto de variables predictoras
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
British Journal of Cancer (2004) 90(8), 1516 – 1520
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ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
EN ONCOLOGÍA
X Curso de Selección y
Evaluación de Medicamentos
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ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN ONCOLOGÍA Ensayos en Oncología
Evento = muerte o progresión
Representación de la probabilidad de estar libre del evento estudiado a lo largo del tiempo: % de pacientes libres del evento en un t determinado Medianas de tiempo libre del evento
Comparación efecto tratamiento HR con IC95% Análisis por subgrupos Análisis multivariante
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SATURN study design
Stratification factors: EGFR IHC (positive vs negative vs
indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs
others) Smoking history (current vs former vs
never) Region
1:1
Chemonaïve advanced
NSCLCn=1,949
Non-PDn=889
4 cycles of 1st-line
platinum-based
doublet*Placebo P
D
Erlotinib150mg/day P
D
Co-primary endpoints: PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+
tumours
Secondary endpoints: Overall survival (OS) in all
patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL)
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Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
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1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
Erlotinib (n=437)
Placebo (n=447)
PF
S p
rob
abil
ity
Las medianas de supervivencia corresponden al momento en el que la probabilidad acumulada de supervivencia es del 50%:- En este caso, aproximadamente 12 y 10 semanas.
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Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
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1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
HR=0.71 (0.62–0.82)
Erlotinib (n=437)
Placebo (n=447)
PF
S p
rob
abil
ity
El riesgo (instantáneo) de progresar queda reducido entre un 8 y un 38%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%), en el grupo erlotinib.Podemos afirmar que el resultado es estadísticamente significativo, ya que el intervalo de confianza no cruza el 1.
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1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
HR=0.71 (0.62–0.82)Log-rank p<0.0001
Erlotinib (n=437)
Placebo (n=447)
PF
S p
rob
abil
ity
El test estadístico de comparación de curvas Log-rank test nos confirma la significación estadística que ya podíamos ver con el IC95% del HR
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1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
Erlotinib (n=437)
Placebo (n=447)
Erlotinib Placebo
PFS at 12 wks (%) 53 40
PFS at 24 wks (%) 31 17
PF
S p
rob
abil
ity
HR= ln ST(t)/ ln SC(t)A las 12 semanas = 0.693A las 24 semanas = 0.661El HR es una medida variable en función del tiempo de seguimiento
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SG mediana 14,8 vs 10,9 mesesHR 0,65 IC95% 0,54 – 0,77 (p<0,001)
De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005
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The effect of abiraterone acetate and prednisone
on overall survival was consistent across all
subgroups (Fig. 2), and the significance of the
treatment effect on overall survival was robust
after adjustment for stratification factors in a
multivariate analysis (hazard ratio for death, 0.66;
95% CI, 0.55 to 0.78; P<0.001) (Table 2).
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Pacientes con ECOG 2:- Abiraterona 30% (239)- Placebo 31% (123)
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Descripción respuesta tumoral % de pacientes con respuesta en algún momento del
tratamiento Magnitud de la respuesta
Completa Parcial
Grupo vemurafenib Respuesta objetiva = 48% , IC95% 42 a 55
Grupo dacarbazina Respuesta objetiva = 5%, IC 95% 3 a 9
Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
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WATERFALL PLOT
Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
WATERFALL PLOT
Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
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ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
EN OTRAS PATOLOGÍAS:
CARDIOVASCULAR
X Curso de Selección y
Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
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ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS ÁREAS Estudios de supervivencia en muchas
patologías Cardiovascular Neumología Infecciosas Psiquiatría
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X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
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X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
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Cambios conceptuales Nuevos conceptos de evento Comunicación e interpretación resultados
Curvas hacia arriba (y no hacia abajo) No hay medianas (baja frecuencia del evento) HR ≠ RR Tasas de incidencia
Nuevos cálculos para la evaluación económica NNT/NNH
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS ÁREAS
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¿CURVAS HACIA ABAJO O HACIA ARRIBA?
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Curva hacia arribaSi frecuencia de evento < 30%
Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565
Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89
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¿CURVAS HACIA ABAJO O HACIA ARRIBA?
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Corte eje yEje completo permite ver diferencia absoluta entre 2 curvasEje incompleto visualizar mejor diferencias relativas
Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565
Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89
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HR 1,12 IC95% 0,75 – 1,68
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Estudio de no inferioridad – límite superior IC95% <
2p no inf 0,003
p sup 0,52
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Pacientes que han sufrido el evento en el momento de presentación de los resultados (mediana de seguimiento de 1,8 años)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
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X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Tasa de evento pacientes-año que han sufrido el evento
Diferente de proporción de evento y de incidencia acumulada
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
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X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos
Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Riesgo instánteo de sufrir el evento (apixaban vs warfarina)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
182/6015RR = =
0,9156199/6022
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HR ≠ RR
93/123RR = =
0,88104/121
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NNT
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Concepto clásico Número de pacientes que deben ser tratados con
el fármaco experimental para evitar un evento Cálculo a partir de la RAR
Variables tiempo-dependientes Seguimiento desigual de los pacientes Presentación de los resultados
Incidencia acumulada NNT basado en paciente Tasa de incidencia anual NNT basado en paciente-
tiempo
Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.
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NNT - PACIENTE
¿Cómo calcularlo e interpretarlo? NNT basado en paciente incidencia acumulada
A partir de los datos de supervivencia libre del evento en un momento determinado
1
NNT = St - Sc
Interpretación como el NNT “clásico” (acompañado siempre del tiempo de seguimiento)
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Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.
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1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
Erlotinib (n=437)
Placebo (n=447)
Erlotinib Placebo
PFS at 12 wks (%) 53 40
PFS at 24 wks (%) 31 17
PF
S p
rob
abil
ity
NNT = 1/St – Sc: A las 12 semanas = 100/(53-40)= 7,69 A las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1
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Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular
Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
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1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
Erlotinib (n=437)
Placebo (n=447)
Erlotinib Placebo
PFS at 12 wks (%) 53 40
PFS at 24 wks (%) 31 17
PF
S p
rob
abil
ity
NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con
erlotinib a 7 pacientes.
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Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29
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Altman et al. BMJ 1999;319:1492–5Lat et al. J Clin Oncol 1988;6:9 17.
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NNT – PACIENTE-TIEMPO ¿Cómo calcularlo e interpretarlo?
NNT basado en paciente-tiempo A partir de los datos de tasa de incidencia
anual (hazards) del evento por 100 (ó 1000) pacientes
Número de eventos/ suma de unidades de tiempo que los sujetos de la población han estado en riesgo
La inversa de la diferencia entre las tasas de incidencia representa la tasa de incidencia de eventos prevenidos por paciente-tiempo
El NNT derivado núm de pacientes-tiempo a tratar para prevenir un evento
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Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006;
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NNT – PACIENTE-TIEMPO
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NNT = 100/1,60-1,27= 303
Para evitar un evento (ictus o embolismo sistémico) habría que tratar 303
pacientes-año
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“Anualización” del NNTAplicable siempre que:
Pocas pérdidas Riesgo constante a lo largo del tiempo
NNT no depende del tiempo de seguimiento Beneficio del tratamiento constante a lo largo del tiempo
¿es lo mismo tratar a 12 pacientes durante 1 año que a 6 durante 2?
Seguimientos a largo plazo y/o tratamientos crónicos Incidencia absoluta del evento será mayor cuanto
mayor sea el seguimientoVentajas
Estandarización interpretación y comparabilidad
NNT – PACIENTE-TIEMPO
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Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006;
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CONCLUSIONES
Análisis de supervivencia variables binarias tiempo-dependientes
Conocer el diseño del estudio para interpretarlo Descripción variables adecuadas según el diseño Interpretación de los resultados
Variación de la interpretación del NNT según datos usados para el cálculo
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