xiii congreso peruano de nutrición

XIII Congreso Peruano de Nutrición

Microbiota y Obesidad

Rompiendo paradigmas

“Un error no se convierte en verdad solo por

el hecho de que todo el mundo crea en el”

Mahatma Gandhi

Rompiendo paradigmas

“Un error no se convierte en verdad solo por

el hecho de que todo el mundo crea en el”

Mahatma Gandhi

Objetivos

• Describir qué es la microbiota y cuáles son sus funciones en al

aparato gastrointestinal.

• Describir cuales son los factores que afectan el establecimiento de

una adecuada microbiota intestinal

• Mencionar la asociación que existe entre disbiosis y obesidad

GENOMA HUMANO

Genómica

~ 25,000 genes

Proteómica

2500 enzimas

Metabolómica

1400 sustancias Kau et al, Nature 2011Qin et al, Nature 2011

MICROBIOTA

Microbioma

> 3,000,000 genes

Proteómica

~ 58,000 enzimas

Metabolómica

> 25,000 sustancias

Microbiota

• Se refiere al colectivo de microorganismos que viven en una

relación SIMBIÓTICA con el hospedero.

• Formado por bacterias, archeas, hongos y virus

• Protozoos, helmintos y parásitos

Chang CH, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016;30:3-15

“El órgano olvidado”

Microbiota humana

Robles A, et al. British Journal of Nutrition 2013;109:S21–S26

Células Humanas

10

x

Microbiota

• Distribuida a lo largo de las superficies de contacto del cuerpo

humano con el medio externo.

• Microbiota:

• Intestinal

• Bucal

• Dérmica o tegumentaria

• Respiratoria

• Vaginal

MICROBIOTA NORMAL CUERPO HUMANO

¿Para qué sirve la microbiota intestinal?

Metabolismo

Neurodesarrollo

Nutrición

Protección contraInvasión de patógenos

Respuestainmune

¿Para qué sirve la microbiota intestinal?

Dave M, et al. Translational Research 2012;160:246–257Guarner F, et al. Lancet 2003;361:512–519

1. Mantenimiento de la función de barrera intestinal Función protectora de la microbiota

2. Desarrollo, capacitación y regulación del sistema inmunológico

Bendiks M, et al. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13(5):487e94Rook GA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(46):18360e7

Chang CH, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016;30:3-15

Animales criados con TGI estéril

• Mucosa intestinal atrófica

• Disminución en linfonodos mesentéricos y

sistémicos

• Poca respuesta inmune celular

• Baja secreción de IgA

• Poca celularidad y actividad linfocitaria en la

mucosa

• Falta equilibrio entre Th1 y Th2

• Susceptibilidad a infeccionesWostmann BS. Annu Rev Nutr 1981;1:257–279

Eberl G, et al. Mucosal Immunol 2009;2:478–485O’Hara AM et al. EMBO 2006 Rep 7, 688–693

Kagnoff MF. Ann N Y Acad Sci 2006;1072:313–320

Rogers GB, et al. Molecular Psychiatry 2016:1–11

3. Neuromodulación

• Eje cerebro-intestino-

microbiota

• Neurodesarrollo.

Flint H, et al. Nature Review Microbiol 2008

¿Qué comen estos animales?

4. Función metabólica de la microbiota

• Proveen enzimas y vías

bioquímicas necesarias

para digerir proteínas y

carbohidratos complejos

no digeribles fibras de los

alimentos.

Chang CH, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016;30:3-15Guarner F, et al. Lancet 2003;361(9356):512e9

Animales criados con TGI estéril

• Aumento en la ingesta de

alimento.

• Peso reducido.

• Disminución del gasto cardiaco.

• Disminución de consumo de

oxígeno.

Wostmann BS. Annu Rev Nutr 1981;1:257–279O’Hara AM et al. EMBO 2006 Rep 7, 688–693

Generación de ácidos grasos de cadena corta AGCC

Prebióticos en la dieta

Piruvato

Glucosa

H2 CO2 Formato Acetil CoA Lactato Succinato Etanol

Acetato Butirato PropionatoCH4

CO2 + H2O1 – 2.5 Kcal

ATP

MicrobiotaFermentación

anaeróbica

4. Función metabólica de la microbiota

•La microbiota intestinal participa en:

• Síntesis de vitamina K

• Absorción de calcio, magnesio, hierro

• Biotransformación de ácidos biliares

Chang CH, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016;30:3-15Guarner F, et al. Lancet 2003;361(9356):512e9

¿Qué factores influyen en el

establecimiento de la

microbiota intestinal?

Factores que influyen en la microbiota

ALIMENTACIÓN TIPO DE NACIMIENTO PREMATUREZ

USO DE ANTIBIÓTICOSINFECCIONESLECHE MATERNA

MICROBIOTA

Modificadores de la microbiota

•Dieta

• Composición (calorias, grasas, vegetales, carne)

• Tipo de cocimiento

• Aditivos alimenticios naturales

• Aditivos alimenticios artificiales

• Preservativos (acido benzoico, benzoato de sodio, nitrito/nitrato, dióxido de

sulfuro/sulfato)

• Edulcorantes, emulsificadores y estabilizadores, saborizantes,

espesantes,antioxidantes, etc…

• La composición de la microbiota intestinal en

animales varía de acuerdo con el tipo de

alimentos que consume.

• Animales vegetarianos tienen una mayor

diversidad en su microbiota que los carnívoros y

omnívoros

• Esta diversidad microbiana esta asociada con

una mayor diversidad enzimática, necesaria para

la digestión de plantas.

¡La dieta modifica la microbiota!

Raoult D. et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010

De Filippo et al. PNAS 2010

La dieta humana da forma a la microbiota

“Alimentando a nuestra microbiota”

Bacterias proteolíticas:Bacteroides, Streptococcus, Staphylococcus, Proteus, Escherichia, somespecies of Clostridium, Fusobacteria, Bacillus, Propionibacterium…

Biotina y riboflavina

Bacterias saccharolíticas:Prevotella, Bifidobacterium, Lactobacillus, Eubacterium, Propionibacterium, Escherichia, Enterococcus, Peptostreptococcus, Fusobacteria…

Tiamina y folato

Wu et al. Science 2011

Dieta y microbiota intestinal

• Un regalo para los comedores de sushi

Zobellia galactanivorans es un bacteroidete marino que tiene la

capacidad de metabolizar polisacáridos de las algas. Estudios

metagenómicos revelan que estas porphyranasas son frecuentes en la

población japonesa pero ausentes en individuos del norte de américa.

Heheann JH, et al. Nature 2010

• Fibras prebióticas: FOS, GOS, inulina

• Son totalmente fermentadas produciendo AGCC

• Estimulan la proliferación de bifidobacterias y lactobacilos

• Inhiben proliferación de bacterias patogénicas (Gram + y Gram -)

• Reduce la permeabilidad intestinal, LPS y la endotoxemia metabólica

E. ColiBacteroides sp.Clostridium perfrigensSalmonella sp.Listeria sp.Shigella sp.CampylobacterVibrio Cholera

Bifidobacterias y Lactobacilos

Duca FA, et al. J Nutr Biochem 2013

Al poco tiempo de que ocurran cambios de dieta se puede modificar la estructura comunitaria microbiana y la expresión de genes microbianos

• El microbioma intestinal humano puede rápidamente cambiar entre el perfil

funcional herbívoro y carnívoro. Esto puede reflejar presiones selectivas pasadas

durante la evolución humana

Pero… no sólo eso

Estrés

Dormir

Medicamentos

“El desarrollo de la microbiota intestinal es un

proceso dinámico en los primer años de vida…

… este proceso de colonización influenciará la salud

del individuo a través de toda su vida”

Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

Die Darmbakterien des Säuglings undihre Beziehungen zur Physiologie der

Verdauung (1886)

Las bacterias intestinales del lactante y su relación con la fisiología de la

digestiónTheodor Escherich1857-1911

Escherich T. Stuttgart: F. Enke 1886

¿Qué demostró Escherich?

• El meconio era estéril

“La colonización bacteriana a nivel intestinal es

atribuible al ambiente de los lactantes, incluida la

leche, dentro de las 3-24 horas después del

nacimiento”Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

¡Hay bacterias en líquido amniótico!

Collado MC, et al. Nature Scientific Reports 2016;6:23129. DOI: 10.1038/srep23129

Agaard K, et al. Sci Transl Med 2014;6(237):237ra65.

Microbiota placentaria

Kuperman A, et al. BMC Medicine 2016;14:91

Hay cambios en el microbioma en ciertos complicaciones del embarazo

Trabajo de parto prematuro/ruptura prematura de membranasMembranas

fetales

Líquido amniótico

Placenta

Kuperman A, et al. BMC Medicine 2016;14:91

Feto pequeño para edad gestacional

Líquido amniótico

Kuperman A, et al. BMC Medicine 2016;14:91

Kuperman A, et al. BMC Medicine 2016;14:91

Preclampsia

Líquido amniótic

o

Placenta

Estado nutricio materno y microbiota

•

Nature Scientific Reports | 6:23133 | DOI: 10.1038/srep23133

Estado nutricio materno y microbiota

Nature Scientific Reports | 6:23133 | DOI: 10.1038/srep23133

¿Cómo se va colonizando en los neonatos?• Especies pioneras son bacterias anaerobias facultativas:

• Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus y Enterobacter spp.

• Crean un ambiente anaerobio que promueve el crecimiento

de anaerobios obligados:

• Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridium y Eubacterium spp.

Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

Predominan a partir de la primera o segunda semana de vida

Análisis de RNAr 16s

Domínguez-Bello MG, et al. PNAS 2010;107:11971-5

Domínguez-Bello MG, et al. PNAS 2010;107:11971-5

La diversidad de la vagina cambia entre un parto término o pre-término

Índice de diversidad de Shannon para caucásicas, separadas entre nacimiento Pretérmino y de Término.

Secuencias por muestra

Me

did

a d

e r

are

facc

ión

PretérminoTérmino

Hyman RW, et al. Reproductive Sciences 2014;21(1):32-40

Menor diversidad en pretérminos

yRetraso en

colonización por Bifidobacterias

En los pretérminos extremos, clínicamente enfermos, también cambia la microbiota a lo largo del tiempo

Drell T, et al. Gut Microbes 2014;5(3):304-12

La naturaleza es sabia….

Olivares M, et al. Acta Pediátrica Española 2008; 66(4)

PrebióticosOligosacáridos

HMOS

Probióticos

Microbiota intestinal según tipo de alimentación

• Seno materno

• Bifidobacteria y Lactobacilli

• Niveles de AGCC: acetato y lactato, butirato

• HMOS: oligosacáridos de la leche materna

• Abundantes cantidades de:

• IgA secretora

• Complejos inmunes IgG-antígeno

Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

Microbiota intestinal según tipo de alimentación

• Fórmula

• Mas diversa, pocos Bacteroidetes

• Sin prebióticos: adquisición mas temprana de microbiota

del tipo adulto

Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

Inclusive en los pretérminos

Gregory KE, et al. Microbiome 2016;4:68

Leche materna Leche humana donadora Fórmula Infantil

FI LM

Mucosa intestinal del lactante

Mayor permeabilidadUniones estrechas

Capa de mocoGlucanos

Los glucanos son nutrientes para ciertas bacterias: Bifidobacterium,Bacteroides spp. and Akkermansia muciniphila,

AGCC

Prebióticos en la leche materna

Piruvato

Glucosa

H2 CO2 Formato Acetil CoA Lactato Succinato Etanol

Acetato Butirato PropionatoCH4

CO2 + H2O1 – 2.5 Kcal

ATP

MicrobiotaFermentación

anaeróbica

Inhibición de las desacetilasas de histonas

Modificando la expresión de genes:

inhibición inflamatoria

Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

Con la alimentación complementaria…

• La introducción de los alimentos entre los 4 y 6

meses impacta considerablemente en la microbiota

• Disminución de la dominancia de Bifidobacterias

• Diversificación gradual:

• Bacteroidetes

• Clostridium IV y XIV (productores de butirato)

Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

Mayor diversificación de la dieta(En etapa adulta…)

• Mucho menor contenido de Bifidobacterias

• La vejez se caracteriza por una marcada disminución de bifidobacterias

• Incremento de Bacteroidetes y Firmicutes

Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

Yatsunenko et al. Nature 2012;486(7402):222–227

La microbiota difiere de acuerdo a región geográfica y tipo de alimentación

¿En qué momento se estabiliza la microbiota del niño?

Alrededor de los 3 años de vida

(1500 días)

Woopereis H, et al. Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:428-438

Responsable de disbiosis:Factores genéticosTipo de nacimientoInfecciones GIDisbiosis por antibióticos

Eubiosis

Disbiosis

Restitución de eubiosis:AntibióticosProbióticos

Dieta/prebióticosTrasplante fecal

Gran diversidad y abundancia de bacterias.

Firmicutes y Bacteroides Barrera intestinal intacta Sin inflamación

Reducción en la diversidad de bacterias.

Incrementa el numero de bacterias patógenas.

Barrera intestinal alterada Inflamación

Modificado de: Walker A, et al. Pharmacological Research 2013 69:75-86

Eubiosis y Disbiosis

Disbiosis

•Pérdida de:

•Diversidad

•Riqueza

•Abundancia relativa

Enfermedades asociadas a un desbalance de la microbiota intestinal (Disbiosis)

1. Diarrea aguda/infecciosa/persistente

2. Diarrea del viajero

3. Diarrea asociada a antibióticos

4. Enfermedad inflamatoria intestinal

5. Cáncer de colon

6. Síndrome de intestino irritable

7. Sobrecrecimiento bacteriano

8. Alergias alimentarias

9. Obesidad

10. Síndrome metabólico

11. Diabetes mellitus

12. Higado graso no alcoholico

13. Enterocolitis necrosante

14. Patologías psiquiátricas

15. Enfermedades autoinmunes

16. Dermatitis atópica

17. Alteraciones del neurodesarrollo

18. Autismo

19. Cáncer de piel, mama, pulmón,

ovario, hígado.

20. Hipertensión arterial

21. Síndrome de ovario poliquístico

22. Artritis

23. ...

Los antibióticos pueden erradicar ciertas especies claves

en períodos críticos del desarrollo inmunológico

Vangay P, et al. Cell Host & Microbe 2015;17:553-564

Vangay P, et al. Cell Host & Microbe 2015;17:553-564

AB Reduce biodiversidad temporal

afectando las especies no esenciales para el desarrollo del sistema

inmune

Durante la recuperación, la abundancia de las especies dominantes fluctúa y ocurre

una restructuración de la comunidad bacteriana

El microbioma establece un nuevo

estado con diferencias

permanentes en su composición y metabolismo

Los antibióticos están implicados

en la génesis de obesidad…

¡Los antibióticos modifican la microbiota!

Langdon A, et al. Genome Medicine 2016;8:39:1-16

Cox LM, et al. Cell 2014;158(4):705–721

Ajslev TA, et al. International Journal of Obesity 2011;35:522–529

• Cohorte prospectiva de mas de

28,000 diadas madre:hijo evaluando

la asociación entre exposición

temprana (menores de 6 meses) a

antibióticos y el incremento en riesgo

de obesidad a los 7 meses

• 6114 niños - 5948 niñas

• Niños que recibieron antibióticos fueron en promedio más pesados que los no expuestos

• Efecto más pronunciado en los que recibieron macrólidos

• 0-6 m y/o más de un tratamiento antibiótico Saari A, et al. Pediatrics 2015;135(4):617–626

Ridaura VK. Science 2013; 341: doi:10.1126/science.1241214

Microbiota del Obeso es disbiótica

Cambios en la ecología intestinal

• Baja diversidad (Bajo conteo de genes)

• Fenotipo Microbiano

• Alta tasa de inflamación sistémica

Alteración Bacteriana

Reducción F. prausnitzii, Akermansia muciniphila

Bacterias proinflammatorias género dominate

(Ruminococcus gnavus.)

Consecuencias

• Reducción producción de butirato

• Aumento en la degradación de moco

• Incremento del estrés oxidativo Tilg and Moschen , Gut 2014

Akkermansia muciniphila¿Huella “dactilar” microbiana de obesidad?

• Es una bacteria que degrada mucina y que reside en la capa de moco

de la barrera intestinal

Everard, et al. PNAS 2013

Angelakis E. Future Microbiol 2012; 7(1): 91–109

La dieta puede inducir cambios en la microbiota

Jumpertz R, et al. Am J Clin Nutr 2011; 94: 58–65

Dietas mas calóricas

Mas Firmicutes

Menos Bacteroidetes

Backhed F, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 15718–15723

Bouter F. Gastroenterology 2017;152:1671–1678

Kobyliak et al. Nutrition Journal 2016;15(43):1-15

van de Wouw M, et al. The Journal of Nutrition. First published ahead of print March 29, 2017 as doi:10.3945/jn.116.240481.

van de Wouw M, et al. The Journal of Nutrition. First published ahead of print March 29, 2017 as doi:10.3945/jn.116.240481.

Modelo ecológico de la obesidad

Modificado de Brown C, et al. Pediatr Clin N Am 2015;62:1241-1261

Peso

Patrones Nutricionales

Factores del niño

Actividad Física

Microbiota

Factores familiares

ModeloPadres

Peso de losPadres

AmbienteNutricional

ConocimientoNutricional

Estilo dePadres

Estimularactividades

MonitoreoPadres

Factores comunidad

Facilidad deRecreación

Demanda laboral

Acceso a comidas y restaurantes adecuados

Etnia

Estado socioeconómico

Programas de Lunch en las escuelas

Seguridadvecindario

Programas de actividad física en las escuelas

Sistema Endocrino/

Metabólico

Sistema

DigestivoSistema

Inmune

Sistema

nervioso

Muchos aspectos de la salud adulta están

“programados” durante estos primeros 1000 días

Primer año Segundo añoGestación

365 365270

1000 primeros días de vida

1.000

días

Conclusiones

• Todos tenemos una microbiota que cuidar.

• Varios factores pueden conducir a disbiosis

• La disbiosis forma parte importante en la génesis de la obesidad

• Se deben de favorecer estrategias que favorezcan una adecuada

microbiota:

• Parto vaginal

• Alimentación al seno materno

• Uso racional de antibióticos

• Dieta adecuada y balanceada

rovaf@yahoo.com

Muchas gracias por su atención