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Uso de : ¿Desde cuando?

Cleopatra y la leche de burra (emulsión)

Desarrollo de nuevas moléculas (Polímeros y tensoactivos)

Conocimiento de la estructura de la piel y su relación con

la absorción percutanea

TIPOS DE VEHÍCULOS

1.- Ciclodextrinas

2.- Sistemas coloidales

2.1.- Emulsiones y microemulsiones

2.2.- Liposomas

2.3.- Niosomas

2.4.- Nanopartículas

2.5.- Micropartículas

� Absorción insignificante en forma intacta

� Los metabolitos primarios (maltosa, glucosa)

FARMACOCINÉTICA Y TOXICIDAD DE LAS CICLODEXTRINAS

� Prácticamente el total de la CD es metabolizada

� Los metabolitos primarios (maltosa, glucosa) siguen la misma ruta que el almidón

Toxicidad

Crónica:

Aguda : LD50 = X

Nefrotoxicidad

Hemólisis

EQUILIBRIO EN DISOLUCIÓN

MÉTODOS DE PREPARACION

� Preparación de complejos en disolución

� - mezcla de disolventes� - adición del huésped sobre una

disolución de anfitrión

� Preparación en suspensión

� Amasado

� Fusión del huésped

CARACTERIZACIÓN DE COMPLEJOS DE INCLUSIÓN

.- Difracción de Rayos X de polvos

.- Espectroscopía de Infrarrojo

.- Resonancia Magnética Nuclear de sólidos.- Resonancia Magnética Nuclear de sólidos

.- Análisis calorimétrico

.- Espectroscopía de masas

.- Microscopía electrónica

APLICACIONES

- Modelos enzimáticos - Catalizadores- Modelos enzimáticos - Catalizadores

- Tecnología farmacéutica - Alimentos y cosmética

- Pesticidas - Biotecnología

- Química analítica - Diagnóstico

� Protección de los ingredientes activos

-Oxidación, luz

- Volatilidad y sublimación

� Aumento de la estabilidad física y química

- Volatilidad y sublimación

� Eliminación o reducción de:

-Olores

-Contaminación microbiológica

- Higroscopicidad

� Aumento de la solubilidad y velocidad de disolución

- Sistemas que presentan un tamaño menor a 1 µm

- Pueden clasificarse en:

- Emulsiones y microemulsiones- Emulsiones y microemulsiones

- Partículas:

- Nanopartículas

- Micropartículas

- Liposomas

Rápido aclaramiento de las partículas coloidales por los macrófagos del sistema reticuloendotelial

Modificación del tamaño de partícula

Modificación de la carga de la superficie

Modificación de la hidrofobicidad de la superficie

Modificación de la superficie

A más hidrófila sea la superficie menor es lainteracción con muchos de los componentesdel organismo y por ello menor respuestainmune.

Tipo de superficieMaterial Unión a

Fibrinógeno (µg/cm2)Ángulo

de contacto superficieMaterialFibrinógeno (µg/cm2)de contacto

PolietilenoCarbon

9560

0.730.77

Hidrofóbica

Hidrofílica0.230.4

2215

PoliHEMACelofano

Brynda et al., J. Biomed. Mater. Res., 18, 685-593, 1984

Modificación de la superficie por adsorción de polímeros

Hidrofóbica Hidrofílica

1.- Modificación química1.1.- Introducción de grupos funcionales (OH, COOH)1.2.- Unión de PEG

Problemas de toxicidad

Abuchowski et al, 1977, J.Bio.Bhem., 252, 3578-3581

Problemas de toxicidad

2.- Adsorción de polímeros.- El polímero no debe desorberseej: Poloxamina 908,

Ts no iónicos: nonilfenol etoxilado ( EO Afinidad)Poloxameros (Polioxietileno-Polipropileno)

Eficacia de adsorción – fuerzas conductoras

Kromberg et el, 1984, J.Coloid. Interf. Sci.,102, 418-423

No tener expresión de antígenos en la superficie yasí no habrá reconocimiento por anticuerpos

No poseer lugares de unión para el C3b (sistema del complemento)

Poseer características de superficie adecuadas para la unión con el componente H (sistema del complemento) -- ej: Alto contenido de grupos carboximetilo disminuye la activación del sistema del complemento

.- Ni los materiales usados, ni sus metabolitos deben ser tóxicos

.- Su degradación debe ser suficientemente rápida, más rápida in vivo que in vitro

.- Polímeros naturales:

.- Albúmina (Burger et al., 1985, Int. J. Pharm., 23, 333-344)

.- Polisacáridos (Artursson et al, 1987, J. Pharm. Sci, 76, 127-133)

.- Gelatina (Yoshioka et al., 1981, Int. J. Pharm., 81, 131)

Mal caracterizadosReacciones adversasDisponibilidad limitada y caros

Polímeros sintéticos

.- Menos inmunogénicos

.- Baratos y disponibles en grandes cantidades

.- Bien caracterizados

.- Relativamente tóxicos

(Productos de degradación: isobutanol, formaldehido)formaldehido)

Ejemplos:

.- Poliésteres de ácido láctico (PLA) y su copolímero con ácido glicólico (PLA/GA)

.- Poli(ácido hidroxibutírico)=PHB, su copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV)valeriánico)=PHB/HV)

.- Poliortoésteres

.- Polianhidridos

.- Poli-εεεε-caprolactona

.- Polímeros naturales: colágeno, albúmina, etc.

.- Protegen al activo del anfitrión (degradaciónenzimática).

.- Protegen al anfitrión del activo (disminución deefectos secundarios).

.- La velocidad de liberación del activo puede seroptimizada en función de los requerimientos

.- Métodos de preparación

.- Susceptibilidad al SRE.- Susceptibilidad al SRE

.- Acceso limitado a células no fagocitarias

.- Reproducibilidad

.- Determinación del tamaño de partícula

.- Determinación del potencial zeta

.- Determinación de la hidrofobicidad de la superficie

.- Análisis químico de la superficie

Influye en la distribución en el organismo

Mayor a 6µµµµm mayor que el diámetro de los capilares(LD50 ratas=154000/g para 13.5µµµµm y 705/G para 90.7µµµµm)

A mayor tamaño de partícula mayor aclaramiento por el SRE

Métodos: Espectroscopía de correlación fotónica

Difracción de láser

Microscopía electrónica

Microscopía electrónica

200 000X

Es importante por:

Unión de partículas a macrófagos

Agregación entre partículas

¿Qué es el potencial zeta?¿Qué es el potencial zeta?

Una partícula (o líquido disperso) suspendido en un fluido es rodeado por una capa de iones con una carga específica. Esta capa es rodeada por otra capa, más difusa que la primera, y que también tiene su carga eléctrica. La diferencia de carga entre la primera capa y el bulto de la disolución es el potencial zeta.

¿Cómo medir el potencial Zeta?Velocidad de las partículas en un campo eléctrico

Determinación de la adsorción de polímeros en la superficie

> hidrofobicidad de la superficie> unión de polímeros

Partículas hidrofóbicas>unión a los fagocitos

>fagocitosis

Interacción de vehículos con células

Métodos

Unión de rosa de Bengala

Cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC)

Partición entre dos fases acuosas

Detección de contaminantes en la superficie de la partícula

Explicación de fenómenos observados en la modificación

superficial del vehículo

Distribución in vivoDistribución in vivo

Espectroscopía fotoelectrónica de Rayos X (XPS o ESCA)

Espectroscopía de masas Ion estático secundario (SSIMS)

1.- Afinidad de los vehículos por diferentespoblaciones de células.

2.- Toxicidad de los sistemas coloidales(liposomas,Juliano et al., 1985, Biochim. Biophys. Acta, 812,(liposomas,Juliano et al., 1985, Biochim. Biophys. Acta, 812,

42-48; microesferas, Edman et al., 1984, J. Pharm. Sci., 73,

153-156; en función de sus propiedadesfisicoquímicas, Muller et al, 1988, Archiv der pharmazie, 321,

681)

3.- Fagocitosis en función de las propiedades desuperficie (Davis et al., 1985, Int. J. Pharm., 23, 69-77)

Cultivo celular

Adición de partículas e incubación por 90 minutos

Tinción con GiemsaTinción con Giemsa

Observación microscópica

Medida de la enzima intracelular Lactato deshidrogenasa

(LDH)

Se libera al dañarse la membrana celular

80

100

% d

e L

DH

libera

do

LDH liberado después de 1 hrLDH liberado después de 24 hr

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.100

20

40

60

% d

e L

DH

libera

do

Concentración de Poloxámero 184 %

Se determina por centelleo gama

Se marca la forma de dosificación a seguir con un

isótopo radioactivo

La unión debe ser muy fuerte para no La unión debe ser muy fuerte para no

hacer un seguimiento del isótopo

Capaz de estudiar in vivo procesos dinámicos

1.- Los vehículos no deben estar cargados

2.- La superficie debe ser hidrofílica

3.- La superficie debe de ser no activante

4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características

5.- La adsorción de componentes del suero debe ser baja

7.- El tamaño de la partícula no importa si la superficie es la

adecuada

8.- Todos los requerimientos deben de cumplirse

simultáneamente

Se descubrieron en 1960

Hasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se hanHasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se hanregistrado 1000 patentes

Se han usado como modelos de membranas celularesy como sistemas de liberación

Se definen como vesículas de diferentes tamaños,formadas por una o más capas concéntricas defosfolípidos y que presentan en su interior unacavidad hidrofílica

Según sus propiedades estructurales:

MLV Vesículas grandes multicapas, > 0.5 µµµµm

OLV Vesículas oligocapas, 0.1-1 µµµµm

UV Vesículas unicapa, cualquier tamaño

SUV Vesículas unicapa pequeñas, 20-100 nm (*)

MUV Vesículas unicapa de tamaño medio

LUV Vesículas unicapa grandes, > 100 nm (**)

GUV Vesículas unicapa gigantes, > 1 µµµµm

MVV Vesículas multivesiculares, > 1 µµµµm

SUV LUV MLV MVV

OLV MLV: MLV-REV, SPLV

Israelachvili et al, Q.

Rev. Biophys., 13, 121-

200, 1980

Israelachvili,

Intermolecular and

surface forces,New surface forces,New

York: Academic Press

La formación de vesículas es conducida por:1.- Unión desfavorable de la parte hidrofóbica con el disolvente2.- Unión favorable de la parte polar con el disolvente3.- Energía de curvatura elástica

Importante:

Cristal líquidoTcGel (Más rígida, menos permeable) Cristal líquido

Tc: Temperatura de transición

Depende de:Longitud de la cadena acílicaGrado de saturaciónGrupo polar

-15 ºC lecitina de huevo50 ºC diestearoilfosfatidilcolina

Gel (Más rígida, menos permeable)

Diferentes tipos de moléculas pueden formar liposomasFosfolípidosEsteroles (colesterol)etc.

Característica general: MOLÉCULAS AMPIFÍLICAS

Parte hidrofílica: Interacciona con el medio acuoso

Parte hidrofóbica: Se esconde del medio acuoso

Empaquetamiento

O CH2

CH2

CH2

N

Me

Me

Me

+

Grupo fosfatidil Cabeza Nombre

O

O

O

O

O

PO O

O CH

2

CH

2

NH3+

NH +

Colina

Etanolamina

OH

OH

O

OH

OH

OH

O CH

NH3+

COO-

O CH2

CH2C

H2

OHOH

O H

Glicerol

Ácido

Inositol

Serina

2.1.- Perdida de carga

.- Depende de la composición de la bicapa y de las propiedades FQ del fármaco

.- Colesterol: estabiliza la bicapa

2. Estabilidad física

.- Estado de gel es más estable que Cristal líquido

2.2.- Agregación: Formación de grandes unidades de material liposómico, formadas por liposomas

2.3.- Fusión: Formación de nuevas estructuras coloidales

Mecánicosa Agitación de dispersiones de fosfolípidos. Homogeneización de alta velocidad

Basados en el reemplazamiento de disolventesorgánicos por medios acuososa. Eliminación de los disolventes orgánicos antes dela hidrataciónb. Evaporación en fase reversac. Uso de disolventes inmiscibles con el agua: eter(evaporación del disolvente)(evaporación del disolvente)d. Uso de disolventes miscibles con agua: etanol

Generalidades:Los lípidos deben de ser hidratadosHomogeneicidad de tamañoMoléculas no encapsuladas deben eliminarse

3.- Eliminación de material no encapsulado

Puede causar efectos no deseados

Para eliminarlo:

Diálisis y ultrafiltración: Paso a través de membranas

Ultracentrifugación: Centrifugación a altas Ultracentrifugación: Centrifugación a altas velocidades

Cromatografía de permeación en gel: Tienen que pasar los liposomas grandes,la encapsulación se da en ciertas condiciones

Reacciones de intercambio iónico: Resinas que interaccionen con el material a eliminar

1.- Estabilidad química

1.1. Hidrólisis de las uniones éster

Factores que le afectan: Temperatura, pH, rigidez de la bicapa, fuerza iónicade la bicapa, fuerza iónica

1.2.- Peroxidación lipídica de fosfolípidos

Ausencia de metales pesados, adición de antioxidantes (αααα-tocoferol), agentes complejantes (EDTA)

Partículas coloidales sólidas en el rango de tamaños 10 - 1000 nm

Están hechas de material macromolecular en el cual el activo está disuelto, atrapado o encapsulado y al cual puede ser adsorbido o unido.

Polímeros biodegradables

Tamaño de partícula < de 4 µµµµm (diámetro de los capilares)

Elección de polímero, tamaño y método de preparación

Bioaceptabilidad del polímeroPropiedades fisicoquímicasMeta

Polimerización en emulsión

.- Se disuelve el monómero en un disolvente por medio de un ts.

.- Se polimeriza Th de polimerización en gotasTh de polimerización en micelasTh de polimerización en disolvente

.- Precipitación

Evaporación de disolvente

.- Se disuelve el polímero y el activo en un medio orgánico.

.- Se emulsifica en agua

.- Se evapora por calor o bajas presiones

.- Las gotas pueden ser endurecidas por entrecruzamiento con aldehídos o por desnaturalización entrecruzamiento con aldehídos o por desnaturalización a altas temperaturas.

.- Si gelatina, la desnaturalización se da a bajas temperaturas

.- El tamaño de partícula depende del tamaño de la gota

Velocidad de agitación, tipo y cantidad de ts, la viscosidad de los medios y la temperatura

Desolvatación desde una disolución orgánica de

polímeros

.- Se adicionan los polímeros, copolímeros y activo en un disolvente orgánico miscible con el agua.

.- Se adicionan al agua

.- Se observa formación de nanopartículas (90-205 nm) y gran eficacia de atrapamiento.

1.- Fisicoquímica

Parámetro Método

Tamaño de partícula Espectrometría de correlación fotónicaMicroscopía electrónica de transmisiónMicroscopía electrónica de barrido (SEM)SEM combinada con espectrometría de energía dispersiva de Rayos-XPeso MolecularCromatografía en gel

Densidad Picnometría de compresión de helio

Cristalinidad Difracción de Rayos-XCristalinidad Difracción de Rayos-XCalorimetría de barrido diferencial

Carga superficial ElectroforesisAnemometría laser Dopler

Hidrofobicidad Cromatografía de interacción hidrofóbicaMedidas de ángulo de contacto

Propiedades de superficie Espectrometría de masas de iones secundarios estáticos

Análisis de elementos en la superficie

ESCA (Espectroscopia fotoelectrónica de Rayos-X para análisis químico

2.- Análisis de carga del activo

.- Separación de las partículas por ultracentrifugación o ultrafiltración.

.- Disolución de las nanopartículas

.- Filtración por gel

3.- Degradación de las nanopartículas

.- Erosión del polímero

.- Ruptura del éster formando un ácido polimérico soluble

Degradación de nanopartículas de albúmina

4.- Liberación de activos

.- Puede ocurrir por:

1.-Desorción de la superficie

2.-Difusión a través de la matriz

.- Se mide:

1.- Celdas de difusión

2.- Técnicas de diálisis

3.- Ultracentrifugaciónmatriz

3.-Difusión a través de la pared

4.-Erosión de la matriz

5.- Proceso combinado de erosión-difusión

4.- Ultrafiltración

Mayor tiempo de contacto con la piel

Proteger de la descomposiciónProteger de la descomposición

Como vehículos de fármacos

Nanotubos de carbón

Nanopartículas de 5 nm

.- Microesferas: micropartículas que contienen el fármaco

disperso o disuelto en la matriz polimérica

.- Microcápsulas: micropartículas que mantienen el

fármaco en su interior y están rodeadas por una capa

Partículas pequeñas, del

orden de micras

fármaco en su interior y están rodeadas por una capa

polimérica

Pueden ser preparadas a partir de diferentes materiales y

sus características físicas dependerán del uso que se

pretende. La elección del material depende de:

.- Activo

.- Destino

.- Duración de acción

.- Toxicidad de la materia prima

La técnica utilizada va a depender de:

.- Naturaleza del material

.- Naturaleza del activo

.- Tamaño deseado

.- Especificaciones de carga y liberación

Generalidades:

.- Polimerización de monómeros

.- Precipitación por reemplazamiento del disolvente

.- Dispersión del material por homogeneización-

emulsificación

Aceite de oliva muy puro

Disolución acuosa de albúmina más el activo

Agitar en frascos ajustados con aspas

Emulsión aceite-agua

Entrecruzado con glutaraldehido 1-5%

Microesferas químicamente estabilizadas

Calor100-160 °C

Microesferas estabilizadas por calor

Disolución acuosa de estabilizante en 0.01 N de HCl más el activo

Monómero de alquilcianoacrilato adicionado gota a gota Formación del polímero al

agitar 2 h a temperatura ambiente

Micropartículas de polialquilcianoacrilato en suspensión

Ajuste de pH, filtrado y liofilización

polialquilcianoacrilato en suspensión

Micropartículas de polialquilcianoacrilato en polvo

Polihidroxibutirato en disolvente orgánico

Surfactante en disolución acuosa

Sonicación

Evaporación del

Emulsión agua en aceite

Evaporación del disolvente

Microesferas de PHB en suspensión

filtrado y liofilización

Microesferas de PHB en polvo

Micropartículas de polibutil-2-cianoacrilato por SEM

Para que las micropartículas sean efectivas deben de:

.- Llevar suficiente carga de activo

.- Liberarlo según un perfil de tiempo determinado

Incorporación:

.- Durante el proceso de manufactura

Alta eficacia de carga y liberación lenta

.- Posterior a la manufactura

Baja eficacia de carga y liberación rápida

Problemática:

Efecto “burst” = liberación de la carga en los

estadios iniciales de la administración

Soluciones:

.- Entrecruzamiento de la matriz polimérica

.- Recubrimiento con polímeros

.- Unión covalente entre el polímero y el activo

Posibles mecanismos de liberación:

.- Difusión

.- Desorción

.- Erosión

.- Biodegradación

.- Combinación de todos ellos

Importancia en la

distribución del

activo en el

organismo

Protección de materiales sensibles

Conversión de líquidos en sólidos

Mezclar componentes incompatibles

Vectorización

Importancia de la vectorización

• Para moléculas con ventana terapéutica muy estrecha

que requieran localizarse en un sitio específico del

organismo.

• Liberación de fármacos “intactos” en concentraciones

adecuadas (dosis menores que en sistemasadecuadas (dosis menores que en sistemas

convencionales).

• Máxima efectividad terapéutica.

• Limitación de efectos secundarios.

Tipos de acarreadores

• Particulados (liposomas, nanopartículas,

microesferas, micelas poliméricas)

• Solubles (anticuerpos monoclonales, proteínas • Solubles (anticuerpos monoclonales, proteínas

plasmáticas, péptidos, polisacáridos polímeros

biodegradables)

• Celulares (virus y células)

Tipos de liposomas

Sistemas macromoleculares

solubles

• Proteínas (anticuerpos o fragmentos de anticuerpos,

albúmina, glicoproteínas, lipoproteínas, lectinas,

hormonas)

• Dextran

• ADN

• Polímeros sintéticos (poli-L-lisina, ácido poliglutámico,

ácido poli-L-aspártico)

Anticuerpos

• Proteínas plasmáticas de grupo de las globulinas.

• Se ha desarrollado básicamente para terapia de cáncer

⇓⇓⇓⇓

Reconocen antígenos presentes en células tumorales

Representación de la estructura

de un anticuerpo

NH2

NH2

NH2

NH2

-S-S-

Se forman conjugados fármaco-anticuerpo mediante reacciones de

acoplamiento

COOH COOH

-S-S-

-S-S-

-S-S-

ADN

• Acarreador potencial para fármacos.

• El fármaco se libera del complejo fármaco-ADN por

simple equilibrio o después de la digestión del ADN por

enzimas intra- o extracelulares.enzimas intra- o extracelulares.

• El ADN induce la pinocitosis y es fácilmente degradado

por hidrolasas lisosomales (las células tumorales

muestran mayor actividad endocítica).

Proteínas de bajo peso

molecular1. Acarreadores potenciales para dirigir fármacos al

riñón.

2. Proteínas endógenas (e.g., lisozima) se administran

intravenosamente.

3. Filtración glomerular: las proteínas entran a las células3. Filtración glomerular: las proteínas entran a las células

del túbulo proximal del riñón por endocitosis.

4. Las enzimas lisosomales hidrolizan la proteína en a.a.

5. Liberación del fármaco.

Glicoproteínas

• Sustancias endógenas constituidas por: esqueletopolipeptídico con cadenas de oligosacáridos conácido siálico como grupo terminal.

• Al remover el grupo siálico por tratamientoenzimático las asialoglicoproteínas son reconocidaspor células hepáticas.

• Dependiendo de los carbohidratos pueden sufrirendocitosis en células de Kupffer o en hepatocitos.Los resíduos de azúcar (e.g., manosa, fucosa,galactosa) son capaces de reconocer receptores enlinfocitos T y vectorizar fármacos antivirales.

• Se proponen las asialoglicoproteínas comoacarreadores para fármacos antivirales.

Albúmina

• Disponible en alta pureza, baja toxicidad y buenaestabilidad biológica.

• Acarreador para fármacos antivirales (e.g.,amantadina, floxuridina, citarabina) para tratamientode tumores e infecciones causadas por virus que sedesarrollan en macrófagos.desarrollan en macrófagos.

• La albúmina modificada sufre endocitosis pormacrófagos, donde es digerida por enzimaslisosomales, liberando el fármaco.

• Albúmina con residuos de carbohidratos comogrupos terminales se han empleado como vectorespara células hepáticas para fármacos antivirales oantitumorales.

Hormonas

• E.g., gonadotropina coriónica, factor de crecimientoepidermal, melanotropina, se han usado paraliberación de toxinas (toxina diftérica) y agentesantineoplásicos dirigidos a células cancerosas.

• Las células cancerosas poseen receptores para• Las células cancerosas poseen receptores parahormonas.

• Los fármacos covalentemente unidos a hormonaspueden dirigirse selectivamente a estas células.

• Las hormonas se obtienen fácilmente y en formapura, no se unen a macrófagos, no causanreacciones alérgicas (las de diferentes especies sonestructuralmente similares).

Dextrán y otros polisacáridos

• Sustancias coloidales, hidrofílicos, solubles en agua.

• Producidos por microorganismos de la familia de los

Lactobacillaceae.

• Los dextranos farmacéuticos de diferentes pesos

moleculares se obtienen por hidrólisis controlada y moleculares se obtienen por hidrólisis controlada y

fraccionamiento de dextrán nativo.

• Inertes en fluidos biológicos.

• La inmunogenicidad aumenta con el peso molecular y

las ramificaciones.

Dextrán y otros polisacáridos

• Con un peso molecular menor a 45,000 se excretan

completamente por orina en 48 h.

• Con pesos moleculares mayores a 45,000 permanecen

en sangre por más tiempo.

• Pueden eliminarse por SER.

• In vivo se hidrolizan lentamente en azúcares solubles.

• Administración de grandes dosis puede causar

problemas de almacenamiento.

Dextrán y otros polisacáridos

• Como acarreadores para fármacos y enzimas como:

Agentes antimicrobianos (ampicilina, kanamicina,

tetraciclina)

Agentes citostáticos (mitomicina, metotrexate, bleomicina,

daunorubicina)daunorubicina)

Fármacos cardiacos (alprenolol y procainamida)

Péptidos y proteínas (asparginasa, carboxipeptidasa,

insulina, amilasa)

Inhibidores enzimáticos

Proteínas plasmáticas

modificadas• Moléculas solubles de bajo peso molecular (e.g.,

albúmina)

• Se pueden modificar al enlazar péptidos, azúcares o

fármacos.