toxicocinética y toxicodinamia
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Toxicocinética y Toxicodinamia
Clase 2Toxicología Básica (Far Tec 400)
Prof. Matilde Rojas
Es el recorrido que hace el tóxico dentro del organismo y estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, por lo que es un proceso dinámico y consta de cuatro fases:
•Absorción •Distribución•Biotransformación •Excreción
TOXICOCINÉTICA
Importancia de la ToxicocinéticaImportancia de la Toxicocinética
•Permite entender parte de las fases de intoxicación con un agente tóxico.•Permite una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre •Facilita la selección de la intervención terapéutica.•Anticipa el principio y duración de los efectos tóxico.
Activo FiltraciónEndocitocis
INGRESO DE LOS TÓXICOS AL ORGANISMO:
requiere de exponerse al tóxico a través de las vías de exposición, lo que permitirá la absorción del tóxico.
Vías de exposición•Inhalación•Ingestión•Cutánea•otras
•Propiedades fisicoquímicas del tóxico
Grado de ionización
Coeficiente de partición
pKa
Tamaño
Lipofilicidad
Solubilidad
•Mecanismos de transporte
Pasivo
Absorción: depende de propiedades fisicoquímicas del tóxico y los mecanismos de transporte a través de las membranas del organismo
Exposición
Cómo nos exponemos?
Viás de exposición•Ingestión• Inhalatoria•Contacto cutáneo,• Las vías de ingreso clínicas
• la intravenosa• intraperitoneal• intramuscular •subcutánea
Exposión es la manera cómo el Exposión es la manera cómo el organismo se pone en contacto con los organismo se pone en contacto con los tóxicos.tóxicos.
A mayor exposición y tiempo de exposición aumenta el riesgo.
El Riesgo: Es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposición a una sustancia química
INHALATORIA(Respiratoria)
PIEL Y MUCOSAS(dermica)
GASTROINTESTINAL(Oral)
Parenterales
VÍAS DE ABSORCIÓN
ABSORCIÓNABSORCIÓNABSORCIÓNABSORCIÓN
Toda absorción biológica requiereel paso a través de una membrana
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
PROCESO EN EL CUAL LOS TÓXICOS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS Y LLEGAN A LA SANGRE.
MECANISMOS DE ABSORCIÓN
•Transporte PasivoTransporte Pasivo•Difusión simpleDifusión simple•Difusión facilitadaDifusión facilitada
•Filtración a través de poros de la membrana (acuosa)•Transporte ActivoTransporte Activo•EndocitosisEndocitosis
Difusión simpleDifusión simpleEs el mecanismo más importante en la absorción de los tóxicos
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
• Estado de la piel (intacta o dañada)
• Hidratación• Propiedades fisicoquímicas
del compuesto: solubilidad, peso molecular
• Tiempo de contacto• Irrigación sanguínea• Afinidad de los químicos por
los constituyentes tisulares
El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio.
*Velocidad de absorción comparada con el brazo, la cual es 1.0
ABSORCIÓN POR LA PIELVARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA
ÁreaÁrea VelocidadVelocidad*
Cabeza 4.2Brazos 1.0Abdomen 2.1 Palmas manos 1.3 Escroto 11.8Pies 1.8
mjweaver,1997
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.
El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.
Esta ruta conduce al tóxico por la vena que va al hígado, donde puede ocurrir modificación de la molécula del tóxico.
Factores que influyen en la absorción:Vaciamiento gástricoLa condición de ayunoAdministración de solucionesAlcalinizantes, presencia de grasas.
ABSORCIÓN INHALATORIAABSORCIÓN INHALATORIA
Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.
El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio.
La fracción libre es la que se distribuye y es la activa porque va al órgano blanco
La fracción ligada a las proteínas secomporta como un depósito inerte.
C I R C U L A C I Ó NC I R C U L A C I Ó N
ÓRGANOBLANCO
DEPÓSITODEPÓSITO
TÓXICOTÓXICOlibrelibre
TÓXICOTÓXICOunido a proteínas plasmáticas
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
DISTRIBUCIÓNFase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos y este proceso de movimiento del tóxico es reversible.
FIJACIÓN
Barrera hematoencefálica•Organofosforados y •Organoclorados•Monoxido de carbono•Mercurio•Arsénico
Los tóxicos se fijan reversiblemente y menos frecuente irreversiblemente a diferentes tejidos del cuerpo.
PlacentaDDTPlomoAlcohol
Tejido adiposoInsecticidas organoclorados
Uñas y PeloArsénico
Pulmón:Paraquatasbesto
Tóxicos y sus tejidos de fijación
Huesos y dientes
plomo,
fluoruros
Tetraciclina
Se produce principalmente en HígadoSe produce principalmente en Hígado
Otros sitios: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre
Favorece la eliminación por formación de compuestos más polares (hidrosolubles).
Reducir la toxicidad del agente químico
Transformar el producto original en compuestos más activos o menos activos
Funciones de la biotransformación
BIOTRANSFORMACIÓN: Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un metabolito
FÁRMACOFASE I
OXIDACIÓN
REDUCCIÓN
HIDRÓLISIS
FASE IIPRODUCTOS CONJUGADOS
ALGUNOS COMPUESTOS ENTRAN DIRECTAMENTE A LA FASE II
USUALMENTE SON INACTIVOS
PUEDE SER ACTIVADO O INACTIVADO (LO MÁS FRECUENTE)
LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS
TOMADO DE FARMACOLOGÍA. LIPPINCOTT’S, 2000.
El compuesto resultante es:• + Hidrosoluble• + Ionizado• Se une menos a proteínas
plasmáticas• Se almacena con dificultad en
grasas
Productos de la Biotransformación del tóxico
INACTIVOSMÁS ACTIVOS
ACTIVACIÓNPROTÓXICOS
TÓXICOS
Organofosforados
Pararation- Paraxon Metanol Ácido fórmico
Acetaminofén (dosis terapéuticas)
Acetaminofén (dosis altas)
BIOACTIVACIÓNBIOINACTIVACIÓN
Oxidación
Peña y col. 2001
Reacciones de fase I
Exponen o inducen un grupo funcional –OH, -NH, -SH o -COOH.
El producto puede ser una molécula más pequeňa
Regularmente solo originan un aumento pequeňo de la hidrofilicidad.
Hidrólisis
Peña y col. 2001
Reacciones de fase II
• Son reacciones de conjugación.
• La molécula resultante es más grande que el compuesto padre.
• Incluye glucuronidación, sulfación, acetilación, metilación, conjugación con glutatión y conjugación con aminoácidos.
COMPUESTO
ELIMINACIÓN POR LA ORINA SIN
BIOTRANSFORMACIÓN CON
BIOTRANSFORMACIÓN
ETANOL
4 Semanas
10 mL/Hora
FENOBARBITAL
5 Meses
8 horas
DDT
Infinito
Semanas, meses
o años
Importancia de la Biotransformación
Se observa que la biotransformación permite eliminar más rápidamente
RENAL
FECAL
VÍAS DE EXCRECIÓN
Pulmones: gases y líquidos volátiles.
Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.
Leche materna: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT, plomo y bifenilos polibromados.
Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).
RESPIRATORIA
Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos:
•filtración glomerular•flujo plasmático renal•pH de la orina•pKa del agente químico•reabsorción tubular
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ToxicodinámicaToxicodinámicaEstudio de la manera en que los agentes químicos ejercen sus efectos en los organismos vivos y permite:
•Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico.•Aplicar pruebas diagnósticas.•Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.•Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto
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TÓXICO
SITIO DE EXPOSICIÓN
TÓXICO
MOLÉCULA BLANCO
ABSORCIÓNDISTRIBUCIÓN ALÓRGANO BLANCO
REABSORCIÓN
BIOACTIVACIÓN
ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA
DISTRIBUCIÓN FUERA DEL ÓRGANO BLANCO
EXCRECIÓN
BIOINACTIIVACIÓN
ÓRGANO BLANCO
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Los procesos de acción tóxicaLos procesos de acción tóxica
Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica): •Destrucción celular total: Castigación, necrosis.•Alteración de la membrana•Alteración de los órganos •Subcelulares..
Alteración de la función celular(Acción específica).•Modificación de la actividad enzimática•Interacción con receptores endógenos•Reducción de complejos protectores•Desacoplamiento de proteínas • transportadoras•Trastornos de los procesos regulatorios • de membrana•Modificaciones de la reproducción • celular
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IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecífica como en los metales: plomo, arsénico, mercurio.
REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicaciónpor carbamatos.
Inhibición enzimática
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Inhibición enzimática su utilidad
Para el diagnóstico:
Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológicoen la fase subclínica.
Ej. Intoxicación por plomo
Para el tratamiento:
Cuando la inhibición enzimática esaltamente específica y gran parte delos efectos tóxicos se derivan de esetipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones,desapareciendo los efectos clínicos.
Ej. Intoxicación por organofosforados
RECEPTOR
EFECTO
TÓXICO
Ej. Morfina (opioides)Benzodiacepinas (GABAa)Nicotina (N)Estricnina (glicina)
Interacción del tóxico con receptores endógenos
TÓXICO
RECEPTOR
EFECTO
ANTAGO-NISTAANTAGONISTA
Ej. NaloxonaFlumacenil
REDUCCIÓN DE COMPLEJOS PROTECTORES
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EFECTO AGUDOAquel de rápida aparición y curso(generalmente en las primeras 24horas), producidos por una soladosis o por corta exposición a unasustancia.
TIME: Minutes or Hours
Threshold Concentration
Blo
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su
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C
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SYMPTOMS
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Irritación de piel y mucosas
Efectos en el sistema nervioso central y periférico: coma, excitación, sedación.
Efectos cardiovasculares: Bradicardia, taquicardia, hipertensión arterial
Efectos respiratorios: depresión respiratoria, taquipnea,
Efectos gastrointestinales (ej. náuseas, vómitos, diarreas, etc.)
Efectos renales:: oliguria, anuria.K idney
K idney
Bladder
Ureters
Urethra
URINARY SYSTEM
EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOS
EFECTOS CRÓNICOSSe observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones, generalmente a cantidades pequeñas de la sustancia, repetidas por un tiempo prolongado (a menudo, pero no siempre, irreversibles). el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulación del agente
x
Threshold concentrat ion
SYMPTOMS
TIME: Weeks, months, years
Blo
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Tis
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Co
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en
trat
ion
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x
x
NEUROLÓGICOSNeurotoxicidad retardadaCambios de conducta
Dermatitis de contacto
Reacción alérgica
Paraquat
Malatión
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZOALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO
EFECTOS CUTÁNEOS
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZOALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO
EFECTOS EXPOSICIÓN A
Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
Esterilidad en el hombre
Dibromocloropropano(DBCP)
Disminución del índice de fertilidad
Captán, agente naranja
TRASTORNOS REPRODUCTIVOS
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO
EFECTOS EXPOSICIÓN A
Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
Formación de cataratas
DiquatAtrofia del nervio óptico
Bromuro de metilo
DDT, Mirex PentaclorofenolCompuestos arsenicales
LESIONES HEPÁTICASLESIONES HEPÁTICAS
OFTALMOLÓGICOS
Dibromuro de etileno
Asbesto, compuestos arsenicales
Talidomina, Carbaryl,Pentacloro-nitrobenceno, Maneb,
EFECTOS A LARGO PLAZO
CÁNCER
MUTAGÉNICOS
TERATOGÉNICOS
Factores que determinan el efecto tóxico:•Propriedades fisicoquímicas de la sustanciaCondiciones de exposición
viadosisfrecuencia
•Factores biológicos absorción, distribución, biotransformación edad, sexo, peso, diferencia genética, estado de salud•Condiciones metabólicas (reposo, trabajo) exposición a otras sustancias quimicas•Ambiente: temperatura, humedad, hora del dia, estres
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