sintesis de inmunoglobulinas

Síntesis de Síntesis de InmunoglobulinasInmunoglobulinas

Dr. José Antonio Ortega MartellDr. José Antonio Ortega Martell

Escuela de MedicinaEscuela de Medicina

UAEHUAEH

ANTIGENO

CL O N

A

B

INMUNOGLOBULINAS

BM

CP

IL-2

IL-13 IL-4

IL-5

Th2

IgE

IgG

IgM

IgA

IgM

IgA

IgG

IgM 900 kDa

IgE

INMUNOGLOBULINAS SÉRICASINMUNOGLOBULINAS SÉRICAS

IgG 150 kDa

IgA 160 kDa

IgE 200 kDa

IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

IgA1, IgA2

HISTORIA NATURALENFERMEDAD ENFERMEDAD INFECCIOSAINFECCIOSA

RESPUESTASECUNDARIA

RESPUESTAPRIMARIA

HORIZONTE CLINICO

SEMANASAGENTE AGENTE

Transformación linfocitos BTransformación linfocitos B

ReRequiere 2 señales para poderse quiere 2 señales para poderse

activar y transformar en célula activar y transformar en célula

plasmática :plasmática :

11aa = = Contacto con el AgContacto con el Ag

22aa = = Ayuda del linfocito T :Ayuda del linfocito T :

IL-4, IL-5, IL-6, TGF-IL-4, IL-5, IL-6, TGF-

Unión CD40 / CD40 ligandoUnión CD40 / CD40 ligando

Linfocito B = CPALinfocito B = CPA

Linfocito B = CPALinfocito B = CPA

Linfocito B = CPALinfocito B = CPA

Linfocito B = CPALinfocito B = CPA

ThAgB

IL-1

TCR/CD3HLA II

IL-2

CD4

AgAg

CD25

IL-2

BBThTh

IL-4IL-4

CD40CD40CD40 CD40

LigLig

Transformación linfocitos BTransformación linfocitos B

Al recibir estas señalesAl recibir estas señales: :

SSe inhibe su apoptosis (expresa bcl-2) e inhibe su apoptosis (expresa bcl-2)

SSe envía RNAm a partir del DNA del e envía RNAm a partir del DNA del

núcleo para iniciar síntesis de proteínas núcleo para iniciar síntesis de proteínas

(Inmunoglobulinas)(Inmunoglobulinas)

Transformación linfocitos BTransformación linfocitos B

Crece el “aparato productor” y el Crece el “aparato productor” y el

metabolismo celular = aumenta el metabolismo celular = aumenta el

retículo endoplásmico y mitocondriasretículo endoplásmico y mitocondrias

El linfocito B ahora puede producir El linfocito B ahora puede producir y y

liberar liberar proteínas a gran escalaproteínas a gran escala

Linfocito BLinfocito B

Célula PlasmáticaCélula Plasmática

Watson y Crick 1953Watson y Crick 1953

Rosalind FranklinRosalind Franklin

Bases púricas y pirimídicasBases púricas y pirimídicas

Estructura del DNAEstructura del DNA

Duplicación del DNADuplicación del DNA

Replicación del DNAReplicación del DNA

DNA RNA ProteínaDNA RNA Proteína

Traducción RNAm en ribosomasTraducción RNAm en ribosomas

Síntesis de IgSíntesis de Ig• Transcripción de Transcripción de RNAm en los RNAm en los ribosomas del ribosomas del retículo retículo endoplásmicoendoplásmico

• Transporte y Transporte y excreción de Igexcreción de Ig

Selección Clonal

El Ag induce proliferación de la clona B capaz de reconocerlo.

Esta clona produce Ig específicas para unirse al Ag.

Teoría de la DiversidadTeoría de la Diversidad

Existe mayor número de Existe mayor número de

inmunoglobulinasinmunoglobulinas con con

diferente especificidaddiferente especificidad ( 10( 108 8 ) )

que genes para sintetizar que genes para sintetizar

cadenas de cadenas de inmunoglobulinasinmunoglobulinas

Genes de regiones variablesGenes de regiones variables

Región variable:Región variable: Interacción VH y VLInteracción VH y VL

Cadenas pesadas:Cadenas pesadas: 3 genes (V – D – J)3 genes (V – D – J)

Cadenas ligeras:Cadenas ligeras: 2 genes (V – J)2 genes (V – J)

Opciones genes VDJ para VH:Opciones genes VDJ para VH: V = 80V = 80 D = 30D = 30 J = 6J = 6

Teoría de la DiversidadTeoría de la Diversidad

Recombinación Recombinación

MMutaciones somáticas utaciones somáticas

Agregación espontánea deAgregación espontánea de nucleótidos nucleótidos

Especificidad de linfocitos BEspecificidad de linfocitos B

Una vez formada la combinación VDJ se Una vez formada la combinación VDJ se

mantiene esta especificidad para siempre mantiene esta especificidad para siempre

en ese linfocito B : receptor e Ig producidasen ese linfocito B : receptor e Ig producidas

Solo va cambiando el isotipo de cadenas Solo va cambiando el isotipo de cadenas

pesadas pero unidos al mismo VDJpesadas pero unidos al mismo VDJ

Especificidad linfocitos BEspecificidad linfocitos B

Región VH IgM IgDIgG

IgE IgA

Switch de IsotiposSwitch de Isotipos

Los genes que codifican para el isotipo se Los genes que codifican para el isotipo se

encuentran junto al VDJ y van cambiando encuentran junto al VDJ y van cambiando

por proximidad al recibir estímulos del por proximidad al recibir estímulos del

linfocito linfocito TT (IL-4 y CD40 ligando) (IL-4 y CD40 ligando)

Así se logra que siempre se mantenga Así se logra que siempre se mantenga

unida la misma cadena VDJ unida la misma cadena VDJ

(especificidad) sin importar el isotipo de Ig (especificidad) sin importar el isotipo de Ig

que se produzcaque se produzca

Switch de IsotiposSwitch de Isotipos

IgM IgG

Respuesta primaria / secundariaRespuesta primaria / secundaria

Se obtiene así una secuencia en la Se obtiene así una secuencia en la

producción de Ig : primero IgM, después producción de Ig : primero IgM, después

IgG y después IgA o IgEIgG y después IgA o IgE

La primera vez que se encuentra al Ag la La primera vez que se encuentra al Ag la

respuesta es con IgM y las siguientes respuesta es con IgM y las siguientes

veces la respuesta será más eficiente, veces la respuesta será más eficiente,

más rápida y predominantemente con IgGmás rápida y predominantemente con IgG

AgAg ++ B IgM

AgAg ++ B IgG

CD40 L CD40 L

IL-4IL-4

IgA

IgE

Respuesta primaria / secundariaRespuesta primaria / secundaria

Respuestas Primaria / SecundariaRespuestas Primaria / Secundaria

65 27 6

VL DNA CH1 CH3CH2D J b

VL CH1 CH3CH2D J b

RECOMBINACION SOMATICA I NUCLEASA, LIGASA

RECOMBINACION SOMATICA II NUCLEASA, LIGASA

VL CH1 CH3CH2D J b

RNA VL CH1D bJ CH2 CH3

RNA VL CH1D bJ CH2 CH3

TRANSCRIPCION

“SPLICING”

TRADUCCION

VH CH1 CH3CH2

RECOMBINACIÓNRECOMBINACIÓN

Desoxirribonucleotidiltransferasa

REGION VARIABLE

REGIONCONSTANTE

CDR: REGION DETERMINANTE DE LA COMPLEMENTARIDAD

CORRELACION GENES-REGIONES ESTRUCTURALESCORRELACION GENES-REGIONES ESTRUCTURALESIgGIgG

CDR1

CDR2CDR3

CDR1

CDR2

CDR3

RNA PROTEINA

RNA PROTEINA RNA PROTEINA

CADENAPESADA

CADENALIGERA

CADENALIGERA

C1

C2

C3

D

JH

C1

C2

C3

C

CDR1

CDR2CDR3

C

VH

JL

VL

C

JL

VL

C

65

27

6

40

5

30

4

• Recombinación de genes de Recombinación de genes de

región variable en cadena región variable en cadena

pesadapesada

• Unión a cadena Unión a cadena o cadena o cadena

• Recombinación de genes de Recombinación de genes de

región variable en cadena ligeraregión variable en cadena ligera

• Unión a cadena Unión a cadena o cadena o cadena

• Integra cadenas H y LIntegra cadenas H y L

• Receptor de membranaReceptor de membrana

• IgM en respuesta primariaIgM en respuesta primaria

• Cambio de isotipoCambio de isotipo

Durante la Durante la proliferación proliferación

clonal, la clonal, la célula célula

plasmática plasmática producirá producirá diferente diferente isotipo isotipo

dependiendo dependiendo de las de las

citocinas del citocinas del microambientemicroambiente

AgAg ++ B

CD40 L CD40 L

IL - 5 IL - 5 TGF-TGF-

IgA

MucosasMucosas

AgAg ++ B

IgG 4

CD40 L CD40 L

IL - 4 IL - 4 IL - 13IL - 13

IgE

IL - 10 IL - 10