seminario 1 2012 para imprimir

Seminario 12012

INMUNIDAD INNATAPARTE 1

BACTERIAS

VIRUS PARASITOS

HONGOS

Microorganismos

Patógenos primarios: suelen causar enfermedad

Ejemplo: bacteria Treponema pallidum……….sífilis

Microorganismos

Patógenos oportunista: Ocasionan enfermedad en hu éspedes susceptibles

(pacientes inmunodeficientes o que presenten otros factores de riesgo)

Ejemplo: Pseudomonas aeruginosa …….neumon ías

Microorganismos

Flora normal: Residente en diferentes órganos.

No suele causar enfermedad.

Ejemplo: 10 14 bacterias en el tracto digestivo, pertenecientes a 500 especies diferentes.

BACTERIAS

BACTERIAS

REPLICACION INTRACELULAR

REPLICACION EXTRACELULAR

Neumococo Mycobacterium tuberculosis

VIRUSReplicación de los virus

Herpes simplex

PARASITOS

Tripanosoma cruzi

eritrocitos

tripomastigotes

Taenia

Helmintos Protozoos

HONGOS

Histoplasma capsulatum en

macrófagos

Trichophyton

Componentes del sistema inmune

ORIGEN DE LOS LEUCOCITOS

Médula Osea

Stem Cell Pluripotente

Médula Osea

Progenitor Linfoide Común Progenitor Mieloide Común

Progenitor Granulocito/ Macrófago

Progenitor Megacariocito/ Eritroide Megacariocito

Eritroblasto

Sangre

Nódulos Linfáticos Tejido

Células Efectoras

Célula B Célula T Célula NK

Célula B Célula T Célula NK

Célula Plasmática

Célula T activada

Célula NK activada

CD Inmadura

CD Inmadura

CD Madura

NeutrófiloEosinófilo

Basófilo

Precursor desconocido del Mastocito

MonocitoPlaquetas Eritrocitos

Mastocitos Macrófagos

INMUNIDAD INNATA

Barreras naturales (piel y mucosas)

Mediadores humorales:ComplementoProteínas de fase agudaInterferones de tipo I

GranulocitosCélulas NKMastocitosMonocitos y macrófagos

Células parenquimatosas

INMUNIDAD ADAPTATIVA

Linfocitos T

Linfocitos B

Células endoteliales

Cito

quin

asQ

uim

ioci

nas

Células dendríticas

Redundancia y especialización en la respuesta inmune innata anti-infecciosa

INMUNIDADINMUNIDAD

INNATAINNATA

� Respuesta inmediata

� Componentes presentes previo a la

infección.

ADAPTATIVAADAPTATIVA

� En una primoinfección existe un

lapso de tiempo entre la exposición y

la respuesta.

Mecanismos Inmunes Innatos

EPITELIOS: PIEL2m2 de superficie15% del peso corporal

Epidermis(50-100 µm)

Dermis(0.2-4.0 mm)

Estrato córneo(5-20 µm)

QueratinocitosCélulas de Langerhans

EPITELIOS MUCOSOS

Superficies mucosas ~ 400 m 2

Secreciones mucosas (moco): 10-700 µm de espesor

1. Dificulta el acceso del patógeno a la células epitelial

2. “Barre” el patógeno al exterior3. Bloquea receptores expresados por

los patógenos

Otros mecanismos inmunes que previenen el establecimiento de un foco infeccioso en mucosas

� Factores químicos presentes en las secreciones mucosa s: péptidos antimicrobianos, lisozima, lactoferrina, etc.

� Factores físicos: descamación (1011 células/día sólo en intestino delgado), oscilaciones ciliares (tracto respiratorio), movimientos peristálticos (tracto GI), etc

� Flora normal

� IgA secretoriaCélula ciliada

(transporte del moco)

Célula de Globet

(producción de moco)

Tejido conectivo

Se pone en marcha un proceso infeccioso. El huésped responde al proceso infeccioso.

¿Cuáles son los signos frente a una infección bacteriana en piel?

Rubor, tumor, calor, dolor

¿Qué es lo que causa esos signos?

La respuesta innata desencadenada para contrarrestar esa infección

¿Qué sucede si los microorganismos logran superar estas barreras?

Tipos celulares presentes en la dermis y en la epidermi s

Inicio de un proceso infeccioso

Adherencia al epitelio

Penetración del epitelio

Establecimiento de una infección local

Respuesta inflamatoria aguda frente a una infección bacteriana

VIAS DE

ACTIVACIÓN

DEL

SISTEMA

COMPLEMENTO

MBP

C3 ConvertasaC3 Convertasa

COMPLEMENTO

INFLAMACION OPSONIZACION

CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LARESPUESTA B

C3b

C5-C9C3bi y productos degradación

C3aC5a

Asociación de algunas deficiencias de complemento y enfermedad

• Deficiencia absoluta de C3:– infecciones severas recurrentes con riesgo de vida por bacterias

capsuladas ; – Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus

mecanismos de depuración (manifestaciones autoinmunes)

• Deficiencias de C1-C4:– infecciones severas recurrentes por bacterias capsuladas ; – Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus

mecanismos de depuración (manifestaciones autoinmunes)

• Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones por N. meningitidis.

• Deficiencia en MBP (lectina unión a manosa): susceptibilidad incrementada a infecciones por hongos y bacterias capsuladas

¿Cómo reconocen las células de la

inmunidad innata a los

microorganismos invasores?

Mecanismos de reconocimiento propios a la inmunidad innata: RRP y receptores para opsoninas

� Receptores de reconocimiento de patrones: reconocen motivos moleculares conservados (PAMP)

� Receptores para el fragmento Fc de la Ig (IgG, IgA e IgE)

� Receptores para complemento (C3b y productos de degradación)

RFcRFcRRPRRP

Rc paraRc para componentes del componentes del complemento complemento

Receptores de reconocimientos de patrones (RRP)

la herramienta central de la cual se valen las células de la inmunidad innata para reconocer a los microorganismos y

sus componentes

Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones) reconocen PAMP (patrones moleculares asociados a

patógenos)

CaracterCaracter íísticas de los PMAPsticas de los PMAP

�son patrimonio de los patógenos pero no de sus huéspedes

�son esenciales para la sobrevida o patogenicidad de l microorganismo

�son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos (conservadas evolutivamente)

Ejemplos de PMAPEjemplos de PMAP� LPS

� Peptidoglicano

� Acido lipoteicoico

� manosa de oligosacáridos microbianos

� DNA conteniendo motivos CpG no metilados

� ARN doble cadena

� Flagelina

� otros

PAMP característicos de bacteriasEstructura de bacterias

Gram Negativas

Estructura de bacterias

Gram Positivas

porina LPS

proteínaproteína

PAMP característicos reconocidos en virus

ARNdc ARNsc ADN

Los RRP no sólo se activan en respuesta a PAMPs.

Señales endógenas de daño tisular (DAMP) y algunos agentes físicos y químicos ambientales activan a ciertos RRP induciendo respuestas inflamatorias

Ejemplos: HSP (heat-shock proteins), Fibrina, Heparán sulfato, Cristales de ácido úrico, ATP , Cromatina, Radiación UV, Asbesto, Sales de aluminio.

Tejido sano Tejido dañado Células necróticas

Vaso sanguíneonormal

Vaso sanguíneodañado

FibrinaFibrinógeno

Acidohialurónico

Heparán sulfato

Fibronectina

Macrófago

Respuesta Inflamatoria

Familias de RRP que se expresan en Familias de RRP que se expresan en membranas o en el citoplasmamembranas o en el citoplasma

Algunos RRP ejercen sus funciones en el Algunos RRP ejercen sus funciones en el medio extracelularmedio extracelular

1 .1 .-- Familia de Receptores de tipo Toll Familia de Receptores de tipo Toll -- TLRTLR

• NO son receptores endocíticos.

• Activan diferentes respuestas celulares: producción

de citoquinas, quimiocinas, maduración de células

dendríticas, etc.

Compartimentalización

de los TLR

BacteriaGram negativa

LBP

LBP

lipoproteína flagelina

Lisispor

viriones

Fagolisosomao endosoma

LBP= proteína de unión al LPS

2- RECEPTORES TIPO NOD23 receptores diferentes que se agrupan dentro de cinco grandes sub-familias

¿Dónde se ubican? Citosol

¿Qué reconocen? PAMPS (Peptidoglicano, Flagelina, Muramildipéptido)

DAMPS (ATP, Cristales de ácido úrico, Amiloide, Contaminantes ambientales como asbesto o sílica, Sales de aluminio)

¿Qué respuestas median?

No son endocíticosMedian diferentes respuestas.

3- RECEPTORES TIPO RIG-1 (helicasas)RIG-I (retinoic acid inducible gen 1) MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5)

¿Dónde se ubican? Citosol

¿Qué reconocen? ARN viral

¿Qué respuestas median?

Producción de interferones de tipo I y, complementariamente, citoquinas inflamatorias

4- RECEPTORES de LECTINA tipo CComprende en el humano más de 10 entidades diferentes (receptor de manosa, DC-SIGN, etc)

¿Dónde se ubican? Pueden presentarse como proteínas de transmembrana o ser secretadas como proteínas solubles (colectinas)

¿Qué reconocen? Reconocen motivos carbohidratos que no suelen estar presentes en los hidratos de carbono expresados por las células del huésped. Particularmente, motivos ricos en manosa, fucosa y β-glucano.

¿Qué respuestas median?

Median la endocitosis de los microorganismos y sus componentes y activan diferentes respuestas celulares

5- RECEPTORES SCAVENGERFamilia integrada por diferentes entidades no relacionadas estructuralmente (SR-A1, SR-AII, MARCO, etc)

¿Dónde se ubican? Membrana celular

¿Qué reconocen? Reconocen un grupo heterogéneo de ligandos: entre ellos, LDL modificada (oxidada u acetilada), diferentes componentes microbianos y células apoptóticas

¿Qué respuestas median?

Median la activación de diferentes respuestas celulares.Algunos son endocíticos.

RIG-1 NLR

RRPRFcRCR citoquinasR quimiocinas

Señalización

Respuestas celulares

LIGANDO

Fagocitosis y destrucción de microorganismos por células fagocíticas

Fagocitosis y destrucción de los microorganismos intern alizados

�� Mecanismos microbicidas que no involucran al Mecanismos microbicidas que no involucran al oxoxíígeno (oxgeno (oxíígenogeno--independientes)independientes)

�� Mecanismos microbicidas que involucran la Mecanismos microbicidas que involucran la producciproduccióón de intermediarios reactivos del oxn de intermediarios reactivos del oxíígeno geno (ox(oxíígenogeno--dependientes)dependientes)

Mecanismos de destrucción de microorganismos fagocitados

Mecanismos microbicidas independientes del oxígeno

Péptidos antimicrobianos (defensinas, cathelicidinas)

• Son péptidos catiónicos (en gral. 29-35 amino acidos)

• Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando osmóticamente a los microorganismos

Mecanismos independientes del oxígeno

Péptido antimicrobiano y E.Coli

Unión

Inserción dentro dela membrana

Perdida de pequeñas-Moléculas, gradiente

Mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno

ACTIVACIÓN DE LA NADPH OXIDASA

Membrana Celular

Activación Celular

Canales de protones

CITOSOL

BacteriaComplejoNADPH

OXIDASA

Canalesde protones

Síntesis de intermediarios reactivos del oxígeno (IRO)

Enfermedad granulomatosa crónica

Defecto en células fagocíticas en los genes que codifican a alguna de las subunidades de la NADPH oxidasa (gp91phox, p22phox, p47phox o p67phox)

• Forma ligada al X: El defecto radica en la subunidad gp91.

• Otros defectos: autosómicos recesivos

� Los síntomas en la forma ligada al X aparecen tempranamente. En general antes de los 2 años.

� Los pacientes padecen infecciones bacterianas recurrentes en piel, pulmones, gingivas, nariz e intestino.

� También desarrollan abscesos hepáticos recurrentes.

� Los agentes etiológicos aislados con mayor frecuencia son Estafilococo aureus, Aspergillus, Burkholderia cepacia, Nocardia y Serratia marcescens.

El macrófago en diferentes localizaciones tisulares

• Aumento de expresiAumento de expresióón de moln de molééculas de culas de adhesiadhesióónn

Extravasación leucocitaria

• Aumento de la permeabilidad vascularAumento de la permeabilidad vascular

Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, proteínas de fase

aguda

Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos

Rol del macrófago en el desarrollo de la respuesta in flamatoria

El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatractantes

Citoquinas Quimioatractantes

IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18 IL-8 LTB4

• ActivaciActivacióón de n de ccéélulas NKlulas NK • Reclutamiento de Reclutamiento de

neutrneutróófilos al foco filos al foco inflamatorioinflamatorio

Efectos locales

Respuesta inflamatoria

El macrófago activado por los microorganismos secre ta citoquinas que también ejercen efectos sistémicos

Citoquinas

IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18

Activación de células NK

Efectos sistémicos

MEDULA OSEA

HIGADO

HIPOTALAMO

Síntesis de Proteínas de Fase Aguda

Movilización de neutrófilos

Aumento de la temperatura corporal

Inducción de la diferenciación de células T

CD4 al fenotipo TH1Respuesta de fase agudaRespuesta de fase aguda

Dos proteínas de fase aguda son RRP

-

Hígado

Proteína Amieloide

sérica

Proteína C-reactiva

Fibrinógeno

Prot. Unión manosa

.

El patógeno induce la producción de IL-1, IL-6 y TNF-α por los macrófagos,

estimulando la síntesis de proteínas de fase aguda por los hepatocitos

La proteína C reactiva se une a motivos fosforilcolina de las paredes de bacterias y hongos actuando como opsonina. También puede unir C1q y activar la vía clásica del

complemento

La proteína de unión a manosa une a residuos manosa de las superficies bacterianas actuando como una opsonina. También induce la activación de la vía de las lectinas del complemento

Proteínas de fase aguda

Function Acute phase protein Increase up to

Protease inhibitors α1-antitrypsinα1-antichymotrypsin

4 fold6 fold

Coagulation proteins fibrinogen prothrombinfactor VIIIplasminogen

8 fold

Complement factors C1s C2bC3, C4, C5C9C5b

2 fold

Transport proteins haptoglobin haemopexin ferritin

8 fold2 fold4 fold

Scavenger proteins ceruloplasmin 4 fold

Miscellaneous α1-acid glycoprotein (orosomucoid)serum amyloid A protein C-reactive protein

4 fold1000 fold1000 fold

Citocinas y quimiocinas que puede producir el macrófa go en respuesta a su estimulación por PAMPs, componentes de l

complemento y citoquinas proinflamatorias

IL-23Promueve el desarrollo de

células T CD4+ TH17

Consecuencias del reconocimiento del microorganismo por células fagocíticas

• Destrucción intracelular del microorganismo.

• Producción de mediadores que amplifican la inflamación (IL-1, TNF-alfa, IL-6, LTB4, etc) y modulan la posterior respuesta adaptativa. Rol desempeñado fundamentalmente por macrófagos residentes y reclutados

Otra función crítica del macrófago

Remoción de células apoptóticas

Las células apoptóticas pueden también ser removidas por fagocitos no profesionales

Conduce al macrófago a activarse Siguiendo un perfil no inflamatorio

RECEPTORES DE FAGOCITOSIS

DE CELULASAPOPTOTICAS

En determinados microentornos tisulares o frentea ciertas infecciones, los macrófagos también

pueden activarse siguiendo un perfil NO inflamatori o

EFECTOS DE LA INFLAMACION EFECTOS DE LA INFLAMACION AGUDAAGUDA

BENEFICIOSOS• Control o contención de la infección

• Dilución de toxinas (transporte por linfáticos)

• Llegada de proteínas de fase aguda y de anticuerpos con funciones opsonizantes y/o neutralizantes

• Formación de fibrina a partir del fibrinógeno exudado permitiendo el atrapamiento de microorganismos y facilitando su fagocitosis y evitando la diseminación

• Aporte de oxígeno para asistir la incrementada actividad metabólica de los neutrófilos

• Drenaje de antígenos a órganos linfáticos secundarios para estimular la respuesta adaptativa

INDESEABLESINDESEABLES•• DestrucciDestrucci óón tisular por digestin tisular por digesti óón n

mediada por la mediada por la colagenasacolagenasa y otras y otras proteasasproteasas

•• ObstrucciObstrucci óón de vn de v íías as aereasaereas por por edemaedema

Ejemplos:Ejemplos:

�� epiglotitisepiglotitis aguda por infecciaguda por infecci óón n por H por H influenzaeinfluenzae en nien ni ñños)os)

�� meningitis aguda con edema meningitis aguda con edema intracranealintracraneal

•• ActivaciActivaci óón frente a antn frente a ant íígenos genos ambientales inocuosambientales inocuos

•• DolorDolor

•• SomnolienciaSomnoliencia

BENEFICIOSOS• Control o contención de la infección

• Dilución de toxinas (transporte por linfáticos)

• Llegada de proteínas de fase aguda y de anticuerpos con funciones opsonizantes y/o neutralizantes

• Formación de fibrina a partir del fibrinógeno exudado permitiendo el atrapamiento de microorganismos y facilitando su fagocitosis y evitando la diseminación

• Aporte de oxígeno para asistir la incrementada actividad metabólica de los neutrófilos

• Drenaje de antígenos a órganos linfáticos secundarios para estimular la respuesta adaptativa

INDESEABLESINDESEABLES•• DestrucciDestrucci óón tisular por digestin tisular por digesti óón n

mediada por la mediada por la colagenasacolagenasa y otras y otras proteasasproteasas

•• ObstrucciObstrucci óón de vn de v íías as aereasaereas por por edemaedema

Ejemplos:Ejemplos:

�� epiglotitisepiglotitis aguda por infecciaguda por infecci óón n por H por H influenzaeinfluenzae en nien ni ñños)os)

�� meningitis aguda con edema meningitis aguda con edema intracranealintracraneal

•• ActivaciActivaci óón frente a antn frente a ant íígenos genos ambientales inocuosambientales inocuos

•• DolorDolor

•• SomnolienciaSomnoliencia