puesta al dÍa en sedaciÓn y analgesia en rn · 8 semanas: arco reflejo frente a un estímulo 19...

PUESTA AL DÍA EN SEDACIÓN Y ANALGESIA EN RN

Daniela Masoli Lertora Pontificia Universidad Católica Marzo 2012

www.bibliotecaneonatal.com

Bitácora de navegación

Introducción

Evaluación del dolor en RN

Medidas de tratamiento No farmacológicas / farmacológicas

Recomendaciones basadas en la evidencia

Síndrome de deprivación

Definiciones

Dolor: experiencia sensorial y emocional subjetiva desagradable asociada con un daño tisular potencial o de facto

Nocicepción: activación de vías nerviosas espinales sin la experiencia emocional subjetiva de dolor

Stress: cualquier factor que cause tensión física o mental que puede resultar en enfermedad

Algunos cambios conceptuales…

Pensamiento tradicional

Los RN no sienten dolor por inmadurez de las vías

Los RN no recuerdan el dolor y sin lo hacen no tiene efectos adversos

La analgesia es muy peligrosa para utilizarse en RN

Ahora sabemos que…

Las vías del dolor están completamente desarrolladas incluso en RNPT

Los RN responden al dolor con stress y recuerdan el dolor

La analgesia puede usarse en forma segura

El dolor prolongado aumenta la morbilidad

Rubenstein SD

Médula espinal:

8 semanas: Arco reflejo frente a un estímulo

19 semanas: Neuronas del dolor en raíz dorsal

Tálamo:

24 semanas: aferentes alcanzan la placa cortical

Corteza:

29 semanas: Potenciales evocados sómato-

sensoriales

Algunas consideraciones…

Transición perinatal y metabolismo de fármacos

Analgesia administrada a la madre durante el parto

Maduración de sistemas enzimáticos en la primera semana

Cambios en VEC

Diferencias entre RNT/ RNPT

Albúmina

Dosis e intervalos muy variables entre RN y en un mismo RN por EG, edad cronológica, comorbilidades, uso de otros fármacos, polimorfismos genéticos

Rubenstein SD

RN: mayor sensibilidad analgésica

Clearance disminuido Dosis única: mayor duración de acción

Dosis múltiples: acumulación, potenciación de RAM

Metabolitos activos

Menor unión a proteínas

BHE inmadura; receptores µ inmaduros Dosis única: mayor duración de acción

Dosis múltiples: acumulación, potenciación de RAM

Rubenstein SD

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Neurotoxicidad: estudios en humanos

Efectos deletéreos a nivel neurológico:

Toxicidad directa por efectos farmacológicos del fármaco sobre

neuronas inmaduras y vías de neurodesarrollo

Toxicidad indirecta por eventos adversos como depresión respiratoria,

hipotensión, bradicardia o hipoxemia

A la fecha no existen ERC que evalúen prospectivamente estos

efectos en humanos

Pediatr Res 67:117-127,2010

Neurotoxicidad: estudios en humanos

Morfina (Estudio NEOPAIN):

Morfina en BIC no aumentó el riesgo de alteraciones neurológicas de RN en VM

Hipotensión en RN ya hipotensos y en BIC mayor a 10 ug/Kg/h

Necesidad de volumen, DVA y desarrollo de HIC fue similar en ambos grupos

Midazolam:

Su uso en BIC se ha asociado a disminución significativa de la PA y a aumento de HIC

Disminuye la velocidad del FSC

En RNPT: mayor estadía hospitalaria y peor outcome neurológico

Uso junto a atropina para intubación: eventos adversos frecuentes

Uso junto a remifentanyl para intubación en cohorte pequeña: sin efectos adversos

Pediatr Res 67:117-127,2010

Neurotoxicidad: estudios en humanos

Barbitúricos:

FNB: mayor escape aéreo en RN ventilados y mayor necesidad de VM

Tiopental: efectiva sedación para intubación endotraqueal

Ketamina:

En procedimientos cortos disminuyó FC y PA sin alterar el GC

Su uso en cateterismo cardíaco produce HTA y deterioro respiratorio

Propofol:

Resultados contradictorios en uso para intubación en RNPT: en algunos estudios no se asocia a eventos adversos; otros han demostrado hipotensión, apnea, obstrucción respiratoria y mioclonías.

Pediatr Res 67:117-127,2010

Evaluación del dolor neonatal

Evaluación del dolor

“El 5° signo vital”

El gold standard es de reporte personal imposible en RN

Más de 40 herramientas de evaluación del dolor Basados en medidas fisiológicas y del comportamiento

RNPT muestran respuestas distintas al dolor

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Dolor: conceptos cruciales

La severidad del dolor y efectos de la analgesia pueden ser evaluados en RN

RN presentan respuestas fisiológicas y de comportamiento a estímulos dolorosos

La ausencia de estas respuestas no significa ausencia de dolor

Sedación ≠ analgesia!!!

Rubenstein SD

Respuestas al dolor en RN

Aumento de FC y PA

Aumento de la FR

Disminución de la saturación de O2

Muecas/ llanto

Aumento de la PIC

Sudoración palmar

Rubenstein SD

Evaluación del dolor neonatal

La mayoría de los test de evaluación de dolor son para dolor agudo

Problemas frecuentes en UCI neonatal que significan dolor crónico: NEC, VM crónica, post cirugía

2 escalas validadas a la fecha para evaluación de dolor crónico en RN: the Neonatal Pain and Discomfort Scale y la Echelle Douleur Inconfort Nouveau-Ne

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J. Best Pract Res Clin Anaes 2010

Manejo del dolor en RN

Medidas no farmacológicas

Utilidad en dolor leve a moderado

Técnicas más estudiadas: succión no nutritiva (con y sin sucrosa), alimentación al pecho, “lulo”, canguro, piel a piel y masajes

Mecanismo: secreción de endorfinas

Uso en: screening de ROP, punciones venosas, colocación de SNG

Participación de los padres

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J. Best Pract Res Clin Anaes 2010

Fármacos

Opioides: generalidades

Compuestos endógenos y sintéticos que activan receptores opioides µ especialmente (también los K y δ) a nivel de SNC

Efecto sedante y analgésico

RAM: depresión respiratoria, hipotensión, retención urinaria y disminución de la motilidad intestinal; generan tolerancia

Se usan en dosis de carga y mantención

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Morfina

Opioide más frecuentemente usado a toda edad para el manejo del dolor crónico y el más usado en RN ventilados.

Lento inicio de acción: 5 minutos, con peak a los 15 minutos. Tolerancia en 2 semanas

Metabolismo hepático en 2 compuestos activos: morfina-3-glucorónido (antagonista opioide) y morfina-6-glucorónido (potente analgésico). Excreción renal.

RAM: hipotensión en RN ya hipotensos y EG menor a 26 semanas; diminución de la precarga si volumen disminuido; VM prolongada y mayor tiempo en alcanzar volumen enteral total. Se ha sugerido deterioro en la mecánica respiratoria. Convulsiones en dosis altas.

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Morfina

2 grandes estudios de uso de morfina vs placebo en RN

RCT holandés, 150 RN en VM, uso de morfina durante 7 días

No produjo alivio del dolor

No mejoró outcome neurológico (HIC severa, LMPV) ni mortalidad primeros 28 días.

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Morfina

Estudio NEOPAIN (RN en VM de 16 centros de EEUU y Europa)

BIC morfina en prematuros: sin efecto en outcome neurológico

Mayor incidencia de hipotensión en aquellos que ya la tenían y en dosis mayor a 10 ug/Kg/h

Uso de volumen y vasoactivos fue similar en ambos grupos

No se encontró relación entre uso de morfina, variabilidad de la PA y HIV

Pediatr Res 67:117-127,2010

Morfina

1 estudio sobre outcome neurológico a largo plazo (5-6 años) evaluó 2 estudios de uso de morfina en RNPT menores a 34 semanas en VM

Se utilizaron 3 escalas de evaluación neurológica

Sin efectos adversos en inteligencia, función motora ni comportamiento con uso de morfina

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Morfina

ERC 68 RNT con cirugía cardíaca/ abdominal

RN menores de 7 días comparados con los mayores de 7 días

Menores requerimientos de morfina

Requerimientos de menos dosis extra

Mantuvieron niveles plasmáticos más altos

Menor conversión de MSO4 a M6G

Sin diferencia significativa en score de dolor

Bouwmeester. Int Care Med, 2003

Fentanyl

50-100 veces más potente que la morfina

Rápido inicio de acción; peak en 5 minutos

Uso en bolos cada 2-4 horas o en BIC

Metabolismo hepático (citocromo P450); excreción renal

Genera tolerancia y síntomas de deprivación luego de 3- 5 días de uso en BIC

Efectivo en dosis única para tratar dolor agudo en RNPT en VM; aumenta los

niveles de HG

RAM menores que morfina: bradicardia, tórax rígido y tolerancia. Raro:

náuseas y vómitos, depresión respiratoria

Puede usarse transdérmico R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Morfina vs Fentanyl

Morfina Fentanyl

Dosis equianalgésica 100 ug 1 ug

Liposolubilidad Pobre Alta

Inicio acción/ peak 2-3 min/ 15 min 15 seg/ 5 min

Vida media RNT 6,5 h/ PT 9 h RNT 5-13 h/ PT 6-32

Duración 2-7 h 0,5-1 h

Metabolismo Hepático Hepático

Eliminación Renal Renal

Metabolitos activos Si (excreción renal) No

Metadona

Analgésico potente

Rápido inicio de acción

Duración prolongada

Mínimos RAM

Buena biodisponibilidad enteral

Bajo costo

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Otros opioides

Corta duración: sulfentanyl, alfentanyl y remifentanyl

Útil en procedimientos cortos

Los 2 primeros: metabolismo hepático

Remi: eliminado por esterasas plasmáticas; útil en cirugías cortas

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Opioides: Cochrane

Insuficiente evidencia como para su recomendación sistemática en RN ventilados

Efecto beneficioso en score de dolor de distintas escalas

Sin efectos significativo en mortalidad, duración de VM, resultados en neurodesarrollo, HIC ni LMPV.

Sin aumento de efectos adversos a corto plazo

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Sem Fetal and Neon Med 2006;11

Benzodiazepinas: generalidades

Acción a nivel de receptores GABA (potencian su acción inhibitoria)

Ansiolíticos con efecto analgésico muy limitado. Efecto sedante, relajante muscular, amnésico y anticonvulsivante

RAM: sedación excesiva, depresión respiratoria, mioclonías e hipotensión. Midazolam disminuye velocidad del FSC

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Midazolam

Inicio de acción en 2-5 min; vida media 30- 60 min; mayor en PT y RN enfermos (4 h)

Usada comúnmente con morfina alcanzando mejor sedación que con morfina sola, sin efectos adversos. Utilidad en ECMO

Dosis mínima efectiva 0,2 mg/Kg

Puede usarse vía oral; uso intranasal no estudiado

Metabolismo por glucoronidación hepática; riesgo de menor metabolismo de Bb (especialmente RNPT y asfixiados). Riesgo de exposición a benzyl alcohol

No hay estudios a largo plazo

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Midazolam

Su uso en BIC disminuyó la PA significativamente en 1 ERC y aumentó el riesgo de HIC en otro

Comparado con morfina en VM: peores resultados a corto plazo (mortalidad, HIC severa, LMPV)- estudio NOPAIN

Un metaanálisis concluyó que no debería usarse en prematuros ventilados en forma rutinaria ya que prolonga la estadía en UCI y podría tener efectos neurológicos deletéreos

Para intubación, su uso combinado con atropina tuvo efectos adversos frecuentes; asociado a remifentanyl no se asoció a estos problemas Pediatr Res 67:117-127,2010

Lorazepam

BZD de mayor duración: 8-12 horas

Menos estudios que midazolam

Utilidad en convulsiones resistentes a fenobarbital/ fenitoína

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Barbitúricos

Acción en receptores GABA

Fenobarbital en niños ventilados se ha asociado a escapes aéreos y a mayor necesidad de VM

Uso como sedante asociado a opioides; escasa evidencia

Uso en síndrome de abstinencia

Tiopental se ha usado en intubación, con resultados favorables

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Hidrato de cloral

Útil cuando se requiere sedación sin analgesia

Mecanismo de acción?

Se convierte en tricloroetanol, compuesto activo responsable de su efecto depresor del SNC

Un estudio retrospectivo encontró mayor incidencia de apnea y desaturaciones en RNT menores de 1 mes y en RNPT menores de 60 semanas de EGC

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Ketamina

Anestésico con efecto analgésico, amnésico y sedante

Bloquea el receptor de NMDA, inhibiendo su neurotransmisión; además interactúa con otras vías de transmisión (colinérgicas y opiodérgicas)

Dosis 2 mg/Kg

Considerarlo en procedimientos invasivos Estudios en instalación de CVC

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Ketamina

Escasos estudios en RN

Produce un leve aumento en FC y PA, mínima depresión respiratoria y broncodilatación; escaso efecto en FSC

Evaluación de efectos hemodinámicos

En procedimientos cortos, dosis altas de ketamina (2 mg/Kg) disminuyó la FC

Dosis más altas (5 mg/Kg) disminuyeron PA

Sin cambios en GC

Pediatr Res 67:117-127,2010

Propofol

Mecanismo de acción desconocido; actuaría en sistema gabaminérgico

Anestésico de rápida y corta acción

Su uso para intubación ET en prematuros no produciría efectos hemodinámicos adversos ni HIC

Otros estudios han demostrado hipotensión, bradicardia, apnea, obstrucción

respiratoria y mioclonías transitorias

Comparado con morfina, atropina y suxametonio : menor tiempo de intubación, mayor saturación y menor trauma

R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254

Thewissen L. Arch Dis Child Pract Ed 2011;96

Acetaminofeno

Inhibidor de COX a nivel cerebral

Analgésico y antipirético; uso en dolor leve- moderado; ampliamente estudiado en RN

Dosis 20 mg/Kg vo o rectal. Uso cada 6- 8 horas dado variabilidad inter- paciente

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Thewissen L. Arch Dis Child Pract Ed 2011;96

J. Best Pract Res Clin Anaes 2010

Anestésicos locales

Lidocaína Bloquea canales de Na

Uso frecuente en circuncisión

Anestésicos tópicos Útil en punciones venosas, lumbares e inmunizaciones

Complicaciones: methemoglobinemia y rash cutáneos

Lidocaína 4%

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Recomendaciones basadas en la evidencia

Recomendaciones basadas en la evidencia: VM

Opioides: Uso rutinario no recomendado ya que no existen beneficios a

largo plazo demostrados

Cuidado especial en menores de 26 semanas y RN hipotensos

Cuidado en dosis mayores a 10 ug/Kg/h de morfina por potenciales efectos adversos hemodinámicos, respiratorios y neurológicos

Fentanyl: estudios más limitados de seguridad

Otros derivados del fentanyl requieren mayor estudio

Pediatr Res 67:117-127,2010

Recomendaciones basadas en la evidencia: VM

Midazolam/ barbitúricos:

Su uso rutinario no puede ser recomendado. Uso cuidadoso de midazolam, sobre todo como adyuvante de otros analgésicos (pese a escasa evidencia que apoye esta práctica)

Estudios experimentales sugieren escaso efectos analgésico y sedante en RN

Su uso combinado con opioides se ha asociado a hipotensión, apnea e hipoxemia en RNPT

Pediatr Res 67:117-127,2010

Recomendaciones basadas en la evidencia: analgesia post operatoria

Morfina y fentanyl son eficientes en disminuir dolor post operatorio

Paracetamol no recomendado de rutina

AINE son una alternativa interesante a los opioides; requieren mayor estudio

Sedación post operatoria no recomendada de rutina

Pediatr Res 67:117-127,2010

Recomendaciones basadas en la evidencia: intubación ET

El régimen más documentado es la asociación de un opioide con un bloqueador muscular

Opioides de rápida acción (fentanyl) son de mayor utilidad

Escasa evidencia para alfentanyl y remifentanyl

Propofol y tiopental son útiles y fáciles de usar; sin embargo evidencia es insuficiente. No han sido comparados con opioides

Midazolam no recomendado para intubación como droga única

Pediatr Res 67:117-127,2010

Recomendaciones basadas en la evidencia: procedimientos

Lo más recomendado es reducir los eventos dolorosos y los tiempos de manipulación del RN

Medidas no farmacológicas deben considerarse de primera línea; son consideradas seguras y efectivas

Uso concomitante de opioide es discutido. Resultados controversiales de morfina para aspiración ET y punciones. Útil en instalación de CVC. Alfentanyl es efectivo en succión ET pero tiene riesgo de tórax rígido. Ketamina no parece apropiada.

Pediatr Res 67:117-127,2010

Consecuencias de la sedo-analgesia a largo plazo

Tolerancia: necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el efecto anterior

Relación con saturación de receptores (celular)

Dependencia: necesidad de administración continua del fármaco para prevenir síntomas de deprivación

Deprivación: estado de hiperactividad generalizado: ansiedad, hiperalerta, alteración de los patrones sueño- vigilia

Síndrome de abstinencia

Excitabilidad neurológica

Temblores

Irritabilidad

Estado hiperalerta

Llanto agudo

Hipertonía

ROT exaltados

Moro exagerado

Convulsiones

Bostezos y estornudos frecuentes

Pediatrics, 2012

Disfunción gastrointestinal

Mala tolerancia alimentaria

Succión constante no coordinada

Vómitos

Diarrea

Deshidratación

Mal incremento ponderal

Signos autonómicos

Sudoración excesiva

Congestión nasal

Fiebre

Piel moteada

Inestabilidad térmica

Cómo evitar la deprivación

Evitado el desarrollo de dependencia!

Medidas de confort

Opioides alternativos

Sedantes concomitantes: clonidina, alfa 2 agonistas, FNB, etc.

Titular según respuesta clínica

Administración intermitente vs continua

Uso de opioides naturales (morfina)

Pediatrics, 2012

Pediatrics, 2012

Recuerdos para la práctica clínica diaria

Evitar eventos dolorosos/ estresantes

Conocer y utilizar una escala para evaluar dolor

Entrenamiento del equipo médico

Manejo escalonado del dolor

Medidas no farmacológicas

Fármacos para tratar stress, dolor y síndrome de deprivación

Cochrane: Midazolam

Three trials were included in the review. Using different sedation scales, each study showed a statistically significantly higher sedation level in the midazolam group compared to the placebo group. However, since none of the sedation scales used have been validated in preterm infants, the effectiveness of midazolam in this population could not be ascertained. One study showed a statistically significant higher incidence of adverse neurologic events (death, grade III-IV IVH, PVL), and meta-analysis of data from two studies showed a statistically significant longer duration of NICU stay in the midazolam group compared to the placebo group.

Authors' conclusions

There are insufficient data to promote the use of intravenous midazolam infusion as a sedative for neonates undergoing intensive care. This review raises concerns about the safety of midazolam in neonates. Further research on the effectiveness and safety of midazolam in neonates is needed.

Cochrane: Opioides

Thirteen studies on 1505 infants were included. Infants given opioids showed reduced premature infant pain profile (PIPP) scores compared to the control group (weighted mean difference -1.71; 95% confidence interval -3.18 to -0.24). Differences in execution and reporting of trials mean that this meta-analysis should be interpreted with caution. Heterogeneity was significantly high in all analyses of pain, even when lower quality studies were excluded and analysis limited to very preterm newborns. Meta-analyses of mortality, duration of mechanical ventilation, and long and short-term neurodevelopmental outcomes showed no statistically significant differences. Very preterm infants given morphine took significantly longer to reach full enteral feeding than those in control groups (weighted mean difference 2.10 days; 95% confidence interval 0.35 to 3.85). One study compared morphine with a sedative: the treatments showed similar pain scores, but morphine had fewer adverse effects. Reviewers' conclusions

There is insufficient evidence to recommend routine use of opioids in mechanically ventilated newborns. Opioids should be used selectively, when indicated by clinical judgment and evaluation of pain indicators. If sedation is required, morphine is safer than midazolam. Further research is needed.

Cochrane: Propofol

One open-label randomised controlled trial of 63 neonates was eligible for inclusion. Thirty-three neonates in the propofol group were compared to 30 infants in the morphine-atropine-suxamethonium group. There was no statistically significant difference in the number of infants who required multiple intubation attempts (39% in the propofol group versus 57% in the morphine-atropine-suxamethonium group; RR 1.40, 95% CI 0.85 to 2.29). Times required to prepare medication, to complete the procedure and for recovery to previous clinical status were shorter in the propofol group. No difference in clinically significant side effects was observed; however, the number of events was small.

Authors' conclusions

No practice recommendation can be made based on the available evidence regarding the use of propofol in neonates. Further research is needed on the pharmacokinetics of propofol in neonates and once a relatively safe dose is identified, randomised controlled trials assessing the safety and efficacy of propofol are needed.