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Nuevos tratamientos del ASMA
Tratamientos biológicos
DefiniciónDefinición de de AsmaAsma grave/grave/refractariarefractaria(No (No existeexiste definicióndefinición de de consensoconsenso))
“El “El AsmaAsma grave/grave/refractariarefractaria puedepuede definirsedefinirse comocomola la resistenciaresistencia al al tratamientotratamiento intensivointensivo ””
Holgate ST & Polosa R. Lancet 2006;368:780-93
““CuandoCuando se se hanhan excluidoexcluido otrosotros diagnósticosdiagnósticos, se , se hanhan tratadotratado laslas comorbilidades, se comorbilidades, se hanhan eliminadoeliminadohanhan tratadotratado laslas comorbilidades, se comorbilidades, se hanhan eliminadoeliminado
los los desencadenantesdesencadenantes y se ha y se ha comprobadocomprobado el el cumplimientocumplimiento , , pesepese a lo a lo cualcual hay mal control del hay mal control del asmaasma o o másmás de 2 de 2 exacerbacionesexacerbaciones al al añoaño, , aúnaún con con tratamientotratamiento intensivointensivo , o , o sólosólo puedenpueden mantenermantener el el
control con CO y control con CO y porpor tantotanto estánestán en en riesgoriesgo de de efectosefectos adversosadversos graves”graves”
Bel et al. Thorax 2011;66:910-7.
Podría responder al tratamiento
Asma grave (requiere tratamiento a dosis altas)
Buen control sólo con
tratamiento intensivo
Mal control a pesar de
tratamiento intensivo
Resistente al tratamiento (asma
Taylor et al. Eur Respir J 2008;32:545-54
Podría responder al tratamiento
solucionando ciertos problemas
(mal cumplimiento, exposición
alergénica continua…)
Enfermedades asociadas (ej. trastornos
psicológicos, RGE)
Resistente al tratamiento (asma
refractaria)
Tratamiento de mantenimiento (adulto)
www.gemasma.com
600
700
Clasificación Control GINA (6 ítems)Clasificación Control GINA (6 ítems)
53,5%53,5%
El 53,5 % de los pacientes de la muestra no están controlados, según GINA -2006
Nº
de p
acie
ntes
Nº
de p
acie
ntes
0
100
200
300
400
500
600
Asma controlada Asma Parcialmentecontrolada
Asma no controlada
12,4%12,4%
34,1%34,1%
Olaguibel et al. Respir Res. 2012;13:50.
Control Actual del Asma
Tiotropio
Tiotropio, un paso más en el tratamiento del asma n o controlada: Estudio TALC
– Tiotropio como alternativa al incremento del glucocorticoide inhaladoen pacientes inadecuadamente controlados con una dosis más baja decorticosteroides inhalados (TALC)
– Estudio exploratorio financiado por el NHLBI sobre el tratamiento contiotropio 18 µg (HandiHaler) una vez al día por la mañana
Peters SP, et al. N Engl J Med. 2010;363:1715-26
Diseño EC aleatorizado, cruzado, doble ciego, triple enmascaramiento, en elque se compara en pacientes no controlados con CSI, la adición detiotropio al tratamiento con CSI, el aumento de dosis de CSI o laadición de salmeterol al tratamiento con CSI
n 210 pacientes
Inclusión . Pacientes con asma no controlada*. No fumadores. FEV1 >40% y ≤70% del teórico
Tiotropio: Estudio TALC
. FEV1 >40% y ≤70% del teórico
. Prueba broncodilatadora positiva
Tratamiento Tiotropium 18 µg (Handihaler) una vez al díaBeclometasona 160 µg dos veces al díaSalmeterol 50 µg dos veces al día
Duración 52 semanas
Variable ppal PEF matutino
Variables 2arias
FEV1, mejoría de síntomas, uso de medicación de rescate, exacerbaciones asmáticas, calidad de vida, seguridad
•FEV1 ≤70%, síntomas ≥ 6 días/sem, uso de bd ≥ 6 d/sem, ≥2 despertares nocturnos
Inclusión(4 semanas )
Periodo 1(14 semanas)
Lavado(2 semanas )
Periodo 2(14 semanas )
Lavado(2 semanas)
Periodo 3(14 semanas)
Lavado (2 semanas)
Tiotropio Salmeterol CSI doble
CSI doble Tiotropio SalmeterolPeriodo de preinclusión
Tiotropio: Estudio TALC
CSI doble TiotropioSalmeterol
Asignación y aleatorización
0 2 4 8 13 18 20 24 29 34 36 40 45 50 52
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Semanas
Visitas
Valor basal del periodo de
tratamiento 1
Valor basal del periodo de
tratamiento 2
Valor basal del periodo de
tratamiento 3
CSI
Peters SP, et al. N Engl J Med. 2010;363:1715-26
Peters et al. NEJM 2010;363:1715-26
Tiotropio: Estudio TALC
CONCLUSIONES
Añadir tiotropio al tratamiento con CSI en pacientes con asma no controlada consigue pacientes con asma no controlada consigue
mejorar de forma estadísticamente significativa la función pulmonar y la sintomatología. Estas mejoras son similares a las obtenidas al añadir
salmeterol
Peters SP, et al. N Engl J Med. 2010;363:1715-26
Estudios de fase III PrimoTinA -asthma ® –resultados de eficacia y seguridad
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Diseño del estudio: doble ciego, aleatorizado, cont rolado con placebo y con grupos paralelos (dos ensayos idéntic os)
Placebo
Visita 0 Visita 1(selección)
Visita 2(aleatorización)
Visitas 3 y 4 Visitas 5-8 Visita 9(fin del
tratamiento)
Visita 10
Tiotropio Respimat ® 5 µg una vez al día, por las mañanas
Tratamiento adicional de al menos CSI + LABA
Tres variables principales:
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Todos los pacientes al menos en tratamiento de mantenimiento con CSI (≥ 800 µg de budesonida o equivalente/día) + LABA
FEV1 máximo(0 - 3 h) a las 24 semanas
FEV1 predosisa las
24 semanas
Tiempo hasta la primera exacerbación grave del
asma en un análisis conjunto tras 48 semanas
117 centros, 5 continentes
tratamiento)
Periodo de selecciónde 4 semanas
Periodo de tratamientodoble ciego de 48 semanas
Seguimientode
4 semanas
-4 0 48 52
• Asma:- Diagnosticada con < 40 años, confirmada con HRB, var. PEF o respuesta a SABA/CO- 5 años de duración del asma- 18 - 75 años- No fumador o exfumador desde hace > 1 año y fumara < 10 paquetes-años
• No controlada:- A pesar de CSI y LABA y otros posibles medicamentos para el control del asma
Principales criterios de inclusión:asma grave mal controlada
� Obligatorio: CSI ≥ 800 µg de budesonida o equivalente + LABA� Permitido: teofilina a dosis estable, modificadores de leucotrienos, omalizumab,
corticosteroides orales (≤ 5 mg/día)- No controlada:
� ACQ7 ≥ 1,5 en la selección y la visita basal - Obstrucción persistente
� FEV1 posbroncodilatador ≤80 % del valor teórico; FEV1/FVC ≤ 70 %- Al menos un episodio de exacerbación grave del asma en el año anterior, tratado con corticosteroides sistémicos
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Datos demográficos agrupados
Total tratados a Placebo (n = 456)
Tiotropio Respimat ®
(n = 456)
Total(n = 912)
Sexo, n (%)
Mujeres 278 (61,0) 273 (59,9) 551 (60,4)
Raza, n (%)
Caucásicos 383 (84,0) 376 (82,5) 759 (83,2)
Negros 25 (5,5) 22 (4,8) 47 (5,2)Negros 25 (5,5) 22 (4,8) 47 (5,2)
Asiáticos 47 (10,3) 56 (12,3) 103 (11,3)
Otros 1 (0,2) 2 (0,4) 3 (0,3)
Media de edad, años (DE) 53,8 (12,2) 52,2 (12,5) 53,0 (12,4)
Media del IMC (DE) b 28,2 (6,1) 28,2 (5,9) 28,2 (6,0)
No fumador, n (%) 352 (77,2) 340 (74,6) 692 (75,9)
Mediana de duración del asma, años (intervalo)
28,0 (5,0 - 69,0) 28,0 (5,3 - 72,0) 28,0 (5,0 - 72,0)
Mediana de edad al inicio, años (intervalo)
26,0 (0 - 39) 26 (0 - 44) 26 (0 - 44)
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Total tratados Tiotropio Respimat ®
(n = 456)
Placebo(n = 456)
Total (n = 912)
FEV1, L media (prebroncodilatador) 1,63 1,58 1,60
FEV1, % del valor teórico (prebroncodilatador) 54,9 54,8 54,8
FEV1, % del valor previsto (posbroncodilatador)
62,0 62,5 62,2
FEV1 rev broncodilatador, ml media (%)* 214 (14,7 %) 219 (15,6 %) 217 (15,2 %)
Características clínicas agrupadas
FEV1 rev broncodilatador, ml media (%)* 214 (14,7 %) 219 (15,6 %) 217 (15,2 %)
FVC, % del valor previsto (posbroncodilatador) 87,3 88,1 87,7
FEV1/FVC % (posbroncodilatador) 59,4 59,0 59,2
Categorías de FEV 1 % del valor teórico, n (%) (posbroncodilatador)
< 60 % 179 (39,3) 183 (40,1) 362 (39,7)
≥ 60 % a < 80 % 274 (60,0) 264 (57,9) 538 (59,0)
≥ 80 % a < 90 % 3 (0,7) 9 (2,0) 12 (1,3)
Media semanal del PEF (% del valor teórico)** 62,7 61,3 62,0
*Obtenido 30 minutos después de cuatro inhalaciones de salbutamol 100 µg. **Última semana antes de la visita 2.
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
Ensayo 2: Respuesta del FEV 1 (0 a 3 horas) (semana 24)
cam
bio
resp
ecto
al
perio
do b
asal
*
250
300
350
400
450
500
* **
FE
V1
[ml]
–ca
mbi
o re
spec
to a
l pe
riodo
bas
al
Placebo Tiotropio Respimat®Tiempo tras la administración (h)
*p < 0,001Las barras de error representan errores estándar.
0
50
100
150
200
250
0 0,5 1,0 2,0 3,0
*
Todos como tratamiento complementario de
CSI + LABA
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
NNT: 15
Tiotropio Respimat® n = 122 (26,9 %), Placebo n = 149 (32,8 %),
CR = 0,79; reducción del riesgo del 21 % ( p = 0,03)
30
40
50
Placebo
Tiotropio
Pac
ient
es c
on a
l men
os u
na e
xace
rbac
ión
grav
e de
asm
a (%
)
Tiotropio Respimat®: 282 días; Placebo: 226 días (percentil 25)
Exacerbaciones graves del asma (datos agrupados)
Pacientes en riesgoPlaceboTiotropioRespimat ®
454 435 412 388 379 367 356 339 332 319 303 290 282 272
453 430 409 401 389 378 363 353 348 339 331 319 308 298
20
0
10
25
0 50
75
100 125 150 175 200 225 250 275 300 325
Tiotropio Respimat ®
Pac
ient
es c
on a
l men
os u
na e
xace
rbac
ión
grav
e de
asm
a (%
)
Tiempo (días)
Todos como tratamiento complementario de CSI + LABA
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
– La adición de tiotropio Respimat® a CSI/LABA
logró:
. Mejorías en la función pulmonar
Resumen
. Reducción del riesgo de exacerbación y empeoramiento del asma
. Ciertas mejorías en la resultados percibidos por los pacientes (ACQ, AQLQ)
. Seguridad similar a placebo
Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.
MetaMetaMetaMeta----análisisanálisisanálisisanálisis
Cambio en FEVCambio en FEVCambio en FEVCambio en FEV1111 máximomáximomáximomáximo
Cambio en FVC máximaCambio en FVC máximaCambio en FVC máximaCambio en FVC máxima
Tian JW et al. Respiratory Care 2013
MetaMetaMetaMeta----análisisanálisisanálisisanálisis
Uso de medicación de alivioUso de medicación de alivioUso de medicación de alivioUso de medicación de alivio
Acontecimientos adversos gravesAcontecimientos adversos gravesAcontecimientos adversos gravesAcontecimientos adversos graves
Tian JW et al. Respiratory Care 2013
CONCLUSIÓN
Añadir tiotropio al tratamiento estándar en pacientes con asma no controlada mejora significativamente la función pulmonar sin
aumentar los efectos adversos. aumentar los efectos adversos.
Se requieren estudios de larga duración para evaluar los efectos de la adición de tiotropio
en las exacerbaciones del asma y la mortalidad.
Tian JW et al. Respiratory Care 2013
Casale TB. JACI 2008;121:288-96
Omalizumab en asma alérgica
Casale TB. JACI 2008;121:288-96
• Omalizumab was effective in reducing asthma exacerbations and hospitalisations as an adjunctive therapy to inhaled steroids and during steroid tapering phases of clinical trials.
• Omalizumab was significantly more effective than
Omalizumab en asma en adultos y niños
• Omalizumab was significantly more effective than placebo in increasing the numbers of participants who were able to reduce or withdraw their inhaled steroids.
• Omalizumab was generally well tolerated, although more injection site reactions were seen with omalizumab.
Normansell et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 13;1:CD003559.
Papel del TNF- αααα en la patogénesis del asma
Brightling C et al. JACI 2008;121:5-10
Resultados de los ensayos clínicos anti-TNFαααα
Brightling C et al. JACI 2008;121:5-10
IL-5
Haldar P et al. NEJM 2009;360:973-84
↓43%
↓48%
Number of exacerbations in each treatment group (A) Cumulative number of exacerbations with time and (B) Distribution of number of exacerbations.
Pavord et al. Lancet 2012; 380:651-9
Eos blood
FEV1
Eos sputum
ACQ
Secondary outcomes : Change in blood (A) and sputum (B) eosinophil counts. (C) Change in prebronchodilator FEV1. (D) Change in score on ACQ. (E) Change in score on AQLQ
Pavord et al. Lancet 2012; 380:651-9
AQLQ
IL-13
Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98
Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98
A phase II placebo controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma
Piper et al. Eur Respir J 2013;41:330-8
A phase II placebo controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma
ACQ-6
Piper et al. Eur Respir J 2013;41:330-8
FEV1
2
Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.
3
Dupilumab therapy was associated with an 87% relative reduction in the proportion of patients with an
exacerbation during the 12-week intervention period (the primary end point) (OR 0.08; 95%CI, 0.02 to 0.28) and
FEV1 (% predicted) were higher with dupilumab than with placebo (Panel C), and the number of nocturnal
awakenings was lower (Panel D).
Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.
Key Pharmacodynamic Markers
FeNO
Thymus and activation-regulated chemokine
Eotaxin-3 IgE
Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.
Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.
Daclizumab improves asthma control in patientswith moderate to severe persistent asthma
Busse et al. Am Respir Crtit Care Med 2008;178:1002-8.
Daclizumab improves asthma control in patientswith moderate to severe persistent asthma
Busse et al. Am Respir Crtit Care Med 2008;178:1002-8.
Daclizumab improves asthma control in patientswith moderate to severe persistent asthma
Busse et al. Am Respir Crtit Care Med 2008;178:1002-8.
Termoplastia
Weschler et al. J Allergy Clin Immuol 2013
Weschler et al. J Allergy Clin Immuol 2013
Tratamiento actualizado según los avances
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