nuevos anticoagulantes uso seguro

NUEVOS ANTICOAGULANTESUSO SEGURO

Julio César García Casallas QF MD Msc.

Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica

Clínica Universidad de La Sabana

CONFLICTO DE INTERESES

• Ningún patrocinio por LaboratoriosFarmacéuticos

• Jefe del Departamento Integrado deFarmacología Clínica y Terapéutica

– Campus Biomédico

– Clínica Universidad de La Sabana

– Universidad de La Sabana

Grupos terapéuticos

0 5 10 15 20 25 30 35

Anticoagulante

Antibiotico

Antiulcerosos

Antihipertensivo

Diureticos

Sustitutos de plasma

Antidiabeticos

Antimicoticos

Antiplaquetarios

Corticoesteroides sistemico

Antiespasmodico

Antiemetico

Antigotoso

Antinflamatorios

Antiepilepticos

Antiparasitarios

Inmunosupresores

Laxantes

Opiodes

Reductores de colesterol

Terapia Tiroidea

Vasodilatadores

%

n

Grupos farmacológicos

> 50%

Anticoagulante Antiulcerosos Antibioticos

Frecuencia de los tipos de PRM por grupo farmacológico

Grupo farmacológicoIndicación

n (%)

Prescripción

n (%)

RAM

n (%)

Anticoagulantes 11 (33,0) 19 (57,5) 3 (9,0)

Antibioticos 3 (3,2) 21(67,7) 7 (22,6)

Antiulcerosos 26 (100) 0 0

Antihipertensivos 8 (61,5) 4 (30,7) 1 (7,7)

Diureticos 3 (37,5) 0 5 (62,5)

Recomendaciones

• Implementación de políticas institucionales.

• Fortalecimiento de educación continuada entemas uso seguro de medicamentos,especialmente terapia anticoagulante

• Actualización de las guías de manejo yprotocolos de tratamiento (antiulcerosos,antibióticos y anticoagulantes).

Acenocumarol

ANTICOAGULANTES CLÁSICOS: AVK1. Prevención primaria y secundaria del TEV2. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con FA3. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con prótesis valvulares de tipo mecánico y tisular4. Prevención de recurrencia de infarto agudo de miocardio5. Prevención de muerte súbita en pacientes con infarto agudo del miocardio6. Prevención del embolismo en pacientes con valvulopatías7. Prevención del embolismo al Sistema Nervioso Central8. Prevención del infarto agudo del miocardio en pacientes con enfermedad arterial periférica9. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda10. Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III11. Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la heparina12. Para el tratamiento de la trombosis asociada a hemoglobinuria paroxística nocturna13. Profilaxis de trombosis venosa después de cirugía de cadera y obstétricas

50 años!!

Tratamiento antitrombótico actual de la FA

La aspirina reduce el riesgo de padecer ACV en el 22-36% de los pacientes con FA

Los AVK lo reducen en el 65-68% comparado con placebo y en el 32-47% comparado con la aspirina aunque a expensas de un incremento de las hemorragias

Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.

Las GPC recomiendan:

ACO para los pacientes con FA y elevado riesgo de ACV (CHADS2>2)

AAS para aquellos con un riesgo bajo o que no pueden recibir ACO

¿POR QUÉ ES IMPORTANTE MANTENER 2-3?

Criterios secundarios:

•CONVENIENCIA

•COSTO

Criterios primarios:

•EFICACIA o

EFECTIVIDAD

•Y/O SEGURIDAD

Relación Costo-Conveniencia

Relación Costo-Efectividad

Relación Beneficio-Riesgo

Criterios para el posicionamiento terapéutico:

APIXABANRIVAROXABAN

DABIGATRAN ETEXILATO

DABIGATRAN

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (ACOS)

¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?

• Mayor seguridad

• Cuando no se puede demostrar bioequivalencia(liberacion sostenida, preparados tópicos)

• Mayor comodidad, menor duración, facilitaradherencia, reducir costo

• Tratamientos alternativos o segundas líneas

• Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Lostratamientos han de compararse con eltratamiento estándar

Objetivo: CV <400 a las 48 semanas

AleatorizadosN=100

Datos disponibles a 48 semanasN=75

Datos no disponibles a 48 semanasN=25

CV<400N=65

CV>400N=10

CV<400N=11

CV>400N=14

Análisis PP87% (65/75)

ITT (ultima observación)76% (65+11/100)

ITT (perdidas=F)65% (65/100)

Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera?

¿Cómo se mide? Estrategia de análisis

Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante

-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran

importantes clínicamente

-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas

RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

ESTUDIO RE-LY

ESTUDIO ROCKET

SEGURIDAD

ESTUDIO ARISTOTLE

SEGURIDAD

¿qué subgrupos se deben considerar?

Se han estudiado:

edad, sexo, etnia, peso, IMC, función

renal, IC, HTA, DM, IAM previo, uso previo AAS, AVK o

IBP, CHADS2 y TTR

Subgrupos según la clasificación CHADS2

Subgrupos según edad

Subgrupos según TTR

Subgrupos según la clasificación CHADS2

Bajo

-

mo

dera

do

Alto

-

mo

dera

do

Subgrupos según la clasificación CHADS2

Aristotle

Variable evaluada en el

estudio

Apixaban

N (9.120)

Warfarina

N (9.081)

RAR (IC95%)

a 1,8 años

NNT (IC95%)

A 1,8 años

NNT

(IC95%)

Pacientes-

año

Ictus y embolismo sistémicoen pacientes con CHADS2=0-1Ictus y embolismo sistémicoen pacientes con CHADS2=2Ictus y embolismo sistémicoen pacientes con CHADS2≥3

44/3.100 (0,9%)

74/3.262 (2,3%)

94/2.758 (1,9%)

51/3.083 (1,6%)

82/3.254 (2,5%)

132/2.744 (2,8%)

NS

NS

1,4% (0,4% a 2,5%)

NA

NA

71 (41 a 283)

NA

NA

148(92-742)

Los pacientes con elevado riesgo tromboembólico (CHADS2 > 3) sebenefician de emplear apixaban en lugar de warfarina

Subgrupos según la clasificación CHADS2

RE-LYD110mg vs W D150mg vs W

VariableD110mgN (6.015)

D150mgN (6.076)

WN

(6.022)A 2 años*

Por pacientes año a partir de

HR**A 2 años*

Por pacientes año a partir de HR**

Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =0-1

Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2

Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 ≥3

41/1.958 (1,06%)

60/2.088 (1,45%)

83/1.968 2,12%)

25/1.958 (0,65%)

36/2.137 (0,84%)

74/1.981 (1,88%)

39/1.859 (1,08%)

61/2.230 (1,38%)

104/1.933(2,73%)

NS

NS

NS

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NS

1,1% (0,2% a 1,9%)

1,6% (0,34% a 2,95%)

NA

95 (52 a 552)

61 (34 a 296)

HR:0,61(0,37-0,99)

NNT:238(147-9309)

HR:0,61(0,40-0,92)

NNT:187(121-912)

HR:0,69(0,51-0,93)

NNT:119(75-530)

Pacientes con CHADS2 > 2 el dabigatrán a dosis de 150 mg tiene beneficio un poco superior con menor riesgo hemorrágico

Subgrupos según la clasificación CHADS2

ROCKET AF

Variable evaluada en elestudio

RivaroxabanN (7.081)

WarfarinaN (7.090)

RAR (IC95%) NNT (IC95%)

Ictus y embolismosistémico en pacientes conCHADS2 =2

Ictus y embolismosistémico en pacientes conCHADS2 ≥3

30/925 (No disp %)

239/6.156 (No disp %)

36/934 (No disp %)

270/6.156 (No disp %)

NS

NS

NA

NA

HR 0,85(0,52-1,38)NNT: NA

HR: No disponible

No se observan diferencias según CHADS2

Subgrupos según ttr: concepto ttr

El 60% de los pacientes tratados con AVK presenta un INR con valoresdentro del rango establecido, el 25-30% muestra valores inferiores y el10-15%, superiores

Menke J, Lutje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am Jcardiol 2010; 105: 502-10.

“Time in Therapeutic Range” o porcentaje del tiempo con valores INR enrango terapéutico (para FA 2-3). La correlación entre TTR y riesgo de ACVaunque controvertida1, se ha empleado en la evaluación de eficacia de losnuevos anticoagulantes2 , siguiendo el criterio del NHS3:

paciente anticoagulado correctamente: TTR >65%

paciente no anticoagulado : TTR < 65%

1 Thompson A, M: NDA 22-512 Dabigatran Efficacy Review. FDA, Cardio-Renal Advisory Committee Meeting September 20, 2010)2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Eng J Med 2010; 363: 1875-6.3 William Horsley. Dabigatran for the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation: A cost analysis for NHS North East.

Análisis de subgrupos

Subgrupos según ttr: ARISTOTLE

TTRc HR (IC 95%) p

Todos los pacientes 0,79 (0,66 – 0,95) < 0,001

<58,0% 0,77 (0,56 – 1,06)

58,0% – 65,7% 0,80 (0,56 – 1,15)

65,7% – 72,2% 0,79 (0,54 – 1,13)

>72,2% 0,81 (0,52 – 1,26)

valor p intercuartiles >0,05

El resultado en la variable principal fue consistente para todos los grupos deTTRc. No se observaron diferencias intercuartiles

Eficacia según TTRc. RE-LY post hoc Wallentin L. 2010 Datos publicados HR (IC 95%) de ictus o embolismo sistémico de Dabigatrán vs. Warfarina. Basados en TTRc (% de tiempo con

el tratamiento en rango de INR según centros). Sin diferencias significativas de interacción intercuartiles.

TTRc Dabigatrán 110 mg

HR (IC95%) p

Dabigatrán 150 mg

HR (IC95%) p

Todos los pacientes 64,4% 0,90 (0,74 -- 1,11) 0,29 0,65 (0,52 -- 0,81) 0,0001

<57,1% 1,00 (0,68 – 1,45)

0,57 (0,37 – 0,88)

57,1% – 65,5% 0,81 (0,56 – 1,17) 0,50 (0,33 – 0,77)

65,5% –72,6% 0,89 (0,58 – 1,36) 0,69 (0,44 – 1,09)

>72,6% 0,92 (0,59 – 1,45) 0,95 (0,61 – 1,48)

interacción intercuartiles 0,89 0,2

Subgrupos según ttr: RE-LY

Subgrupos según ttr: ROCKET AF

TTRc HR (IC 95%) p

Todos los pacientes TTRc 55%

0,88 (0,75 – 1,03) 0,12

<50,6% 0,70 (0,48 – 1,03)

50,7% – 58,5% 0,89 (0,62 – 1,29)

58,6% – 65,7% 0,89 (0,62 – 1,28)

>65,7% 0,74 (0,49 – 1,12)

valor p interacción 0,736

Pese a que los TTR son inferiores no se ha podido demostrar que rivaroxaban fuera superior

Subgrupos según edad y FUNCIÓN RENAL: re-ly

RE-LY: 7.528 pacientes > 75 años y 3.505 pacientes con Clcr 30-50ml/min

Diferencias en seguridad: los pacientes con Clcr 30- 50ml/min en

tratamiento con dabigatran mostraron altas tasas de hemorragia

grave, independientemente de las dosis

(Informe de expertos de la FDA e informe Haley)

Subgrupos según edad: ARISTOTLE

Variable evaluada en el estudio

ApixabanN (9.120)

WarfarinaN (9.081)

RAR (IC95%)a 1,8 años

NNT (IC95%)A 1,8 años

NNT (IC95%)Por

Pacientes-año

Ictus y embolismo

sistémico enpacientes con edad<65 años

Ictus y embolismosistémico en

pacientes con edad≥65 años

51/2.833

(1,8%)

161/6.340 (2,5%)

44/2.640

(1,7%)

221/6.390

(3,5%)

NS

0,9% (0,3% a 1,5%)

NA

109 (66 a 306)

NA

Pendiente disponer datos HR

Análisis de subgrupos

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

Farmacocinética Tmax 1,25-3h 2-4h 1-3h

Farmacocinética Cmax a

dosis habituales184 ng/ml 218 µM/l 100 ng/ml

Eliminación renal 80% 66% 25%

Grupos de pacientes

que requieren atención

(a) Insuficiencia renal o

hepática

(a) Insuficiencia renal o

hepática

(a) Insuficiencia renal o

hepática

Interferencia

CitocromosNo CYP3A4 CYP3A4

Interacciones que

pueden requerir ajustes

de dosis

quinidina, amiodarona

rifampicina, fenitoina,

carbamacepina,

fenobarbital, hierba de

San Juan

rifampicina, fenitoína,

carbamazepina,

fenobarbital, hierba de

San Juan

Fármacos

contraindicados

ketoconazol,

ciclosporina,

itraconazoll,

tacrolimus

ketoconazol,

itraconazol,

voriconazol,

posaconazol o ritonavir

ketoconazol,

itraconazol,

voriconazol,

posaconazol o ritonavir

Resumen comparativo de las características

generales del los nuevos anticoagulantes orales

DABIGATRAN

Indicación:

Prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación

auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo.

•ACV, ataque isquémico o embolia sistémica previos.

Fracción de eyección ventricular izquierda <40%

Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association

(NIYA)

Edad ≥75 años

Edad ≥65 años asociado a uno de los siguientes:

diabetes, enfermedad coronaria o hipertensión

Dosis:habitual: 150 mg cada 12 horas.

Ajuste de dosis: 110 mg/12 horas

Edad ≥ 80 años

Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min.)

Edad 75-79 años, cuando el riesgo hemorrágico es alto (ej: peso <50kg, AAS, AINEs, clopidogrel)

Tratamiento con verapamilo

RIVAROXABAN

Indicación:

Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con

fibrilación auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de

riesgo.

•Ictus, ataque isquémico o embolia sistémica previos.

Fracción de eyección ventricular izquierda <40%

Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart

Association (NIYA)

Edad ≥75 años

Edad ≥65 años asociado a uno de los siguientes: diabetes, enfermedad

coronaria o hipertensión

Dosis habitual: 20 mg cada 24 horas.

Ajuste de dosis: 15 mg/24 horas

•Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min)

•Insuficiencia renal grave (ACr 15-29 mL/min)

Rivaroxaban en Embolismo pulmonar

Periodo extandar de anticoagulación: No inferioridad

respecto al binomio enoxaparina-warfarina en la prevención

de tromboembolismo venoso recurrente

Tratamiento de extensión (6-12 meses): Superioridad

frente a placebo en la prevención de la recurrencia del

tromboembolismo venoso

Sin diferencias en la incidencia de hemorragias

Tratamiento de la trombosis venosa profunda: rivaroxaban:

•Dosis inicial: 15 mg cada 12 h. durante las dos primeras

semanas

Mantenimiento: 20 mg cada 24 h. hasta cumplir los 3 ó 6

meses

APIXABAN

No disponible en Colombia

La dosis recomendada es de 2,5 mg cada 12

horas por vía oral. La dosis inicial debe tomarse

entre 12 y 24 horas después de la intervención

quirúrgica. En principio no hay que ajustar la

dosis, aunque se recomienda precaución en caso

de aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min

Contraindicaciones a la anticoagulación

•Pacientes que no colaboran y no están bajo supervisión

(deterioro de cognición significativo, alcohólicos o trastornos

psiquiátricos)

Pacientes con caídas frecuentes

Embarazo

Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas

tras el episodio), incluyendo hemorragia gastrointestinal,

intracraneal, urogenital o en el sistema respiratorio, pericarditis

aguda, derrames pericardicos y endocarditis infecciosa

Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el sistema

nervioso central

Hipertensión grave y/o no controlada

Enfermedades hepáticas graves

Alteraciones de la hemostasia (coagulación o fibrinólisis, función

plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clínicamente

relevante de hemorragia.

Pacientes que no deseen pasar a los nuevos

anticoagulantes orales.

•Pacientes con fibrilación auricular con afectación

valvular, definida como estenosis mitral u otra

valvulopatía significativa que requieran o hayan

sido sometidos a tratamiento específico como

prótesis valvulares o valvuloplastias.

•Pacientes con un buen control del tratamiento

anticoagulante

Pacientes > 75 años con historia de dispepsia o

riesgo de sangrado gastro intestinal en el caso del

dabigatran.

Pacientes con insuficiencia renal severa.

Pacientes que no deseen pasar a los nuevos

anticoagulantes orales.

Cambio de AVK a nuevos anticoagulantes orales

Pacientes recibiendo AVK en los que no es posible mantener

un control del INR dentro de rango (2-3) a pesar de buen

cumplimiento terapeútico.

Pacientes con dificultad para acceder al control biológico

Pacientes con hipersensibilidad conocida o contraindicación

específica al uso de warfarina

Pacientes con alto riesgo trombótico, especialmente si han

sufrido un episodio tromboembólico arterial grave durante el

tratamiento con dicumarínicos.

Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal.

Pacientes con ictus isquémicos que presentan criterios

clínicos de alto riesgo de hemorragia intracraneal..

Pacientes que han presentado episodios hemorrágicos

graves a pesar de un buen control del INR

CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA

DABIGATRAN

• Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a dabigatran

• Efectuar INR:

• Si INR es ≤2 suspender AVK e iniciar dabigatran

• Si INR está comprendido entre 2 y 3, suspender AVK e iniciar dabigatran 48 h. después ó suspender AVK y iniciar dabigatrán en cuanto el INR sea <2

• Si INR >3, suspender AVK y repetir INR a las 24- 48 h. Iniciar dabigatran en cuanto el INR sea <2

CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA

DABIGATRAN

• Cambio de dabigatran a AVK

• El momento del inicio del AVK va a depender de la función renal del paciente

• Si ACr ≥50 ml/min., iniciar warfarina iniciarlo 3 días antes.

• Si ACr 31-50 ml/min., iniciar warfarina 2 días antes, de la suspensión del dabigatran.

• Si ACr <30 ml/min., suspender el dabigatran, efectuar a las 24 h estudio de hemostasia y si el cociente del TTPa es <2 iniciar el AVK

CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA

• RIVAROXABAN

• Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxaban

• Efectuar INR:

• Suspender el AVK e iniciar el rivaroxaban en cuanto el INR sea <3, con el fin de evitar periodos de inadecuada anticoagulación

CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA

• Cambio de Rivaroxaban a AVK

• Si el rivaroxaban debe discontinuarse o suspenderse por cualquier motivo (cambio a AVK, hemorragias cirugías etc) debe considerarse la administración de otro anticoagulante (heparinas).

• No existen guías que nos indique como hacer la transición

• En la ficha técnica se sugiere suspender el rivaroxaban e iniciar heparina conjuntamente con el AVK a las 24 h de la última dosis.