nuevos anticoagulantes en prevencion de la trombosis por fa no valvular

Nuevos Nuevos anticoagulantes anticoagulantes en prevencion de en prevencion de la trombosis por la trombosis por FA no valvularFA no valvular

Dr. Guzmán RuizDr. Guzmán Ruiz

Medicina InternaMedicina Interna

Marzo de 2012Marzo de 2012

Trasfondo de los Trasfondo de los anticoagulantesanticoagulantes

Se usan para prevención o tratamiento de Se usan para prevención o tratamiento de enfermedad tromboemólicaenfermedad tromboemólica

Previamente: heparina y análogos y Previamente: heparina y análogos y antagonistas de la vitamina K (AVK: warfarina, antagonistas de la vitamina K (AVK: warfarina, acenocumarol…)acenocumarol…)

Limitaciones:Limitaciones: Ventana terapéutica estrechaVentana terapéutica estrecha Relación dosis-respuesta altamente variable (test)Relación dosis-respuesta altamente variable (test) Variabilidad de biosidponibilidad de la heparina. Variabilidad de biosidponibilidad de la heparina.

Por competicion con otras proteínas sobre los sitios Por competicion con otras proteínas sobre los sitios de uniónde unión

Heparina: capacidad reducida para inactivar la Heparina: capacidad reducida para inactivar la trombina unida a fribrinatrombina unida a fribrina

Dabigatrán exilatoDabigatrán exilato Uso aprobado en Uso aprobado en

España:España: Prevención de trombosis Prevención de trombosis

en FA no valvular con uno en FA no valvular con uno o más factores de riesgoo más factores de riesgo

Prevención primaria de Prevención primaria de TEV en cirugía de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o reemplazo de rodilla o caderacadera

Precisa informe de Precisa informe de prescripción (visado)prescripción (visado)

Dabigatrán: Dabigatrán: Farmacocinética IFarmacocinética I

Inhibidor directo oral de la trombinaInhibidor directo oral de la trombina Vida media 12-14hVida media 12-14h Efecto máximo anticoagulante en 2-3 tras Efecto máximo anticoagulante en 2-3 tras

ingestióningestión Excreción renal (80%)Excreción renal (80%) Reducción de dosis sugerida para pacientes Reducción de dosis sugerida para pacientes

>75-80 años y en aquellos con I. Renal >75-80 años y en aquellos con I. Renal moderada o grave.moderada o grave.

Contraindicado en pacientes CCr<30 Contraindicado en pacientes CCr<30 ml/minml/min

Dabigatrán: Dabigatrán: Farmacocinética IIFarmacocinética II

Interacciones:Interacciones: No interactúa con citocromo P450No interactúa con citocromo P450 Interacciones con inductores o inhibidores del Interacciones con inductores o inhibidores del

trasportador P-glicoproteina (rifampicina, quinina, trasportador P-glicoproteina (rifampicina, quinina, ketoconazol, verapamilo, amiodarona, ketoconazol, verapamilo, amiodarona, claritromicina)claritromicina)

Estabilidad: sólo dispensar en envase original Estabilidad: sólo dispensar en envase original con desecantecon desecante

Test coagulación:Test coagulación: No está recomendada la monitorización de rutinaNo está recomendada la monitorización de rutina Test de coagulación con ecarina es el mejor Test de coagulación con ecarina es el mejor

método de valoración de riesgo de sangrado método de valoración de riesgo de sangrado (Tiempo trombina y TTPa)(Tiempo trombina y TTPa)

Dabigatrán: ReversiónDabigatrán: Reversión No existe antídotoNo existe antídoto Suspensión del medicamento: vida media 12-14 horas Suspensión del medicamento: vida media 12-14 horas

en sujetos con función renal normalen sujetos con función renal normal Se une a proteínas en un 33%: puede ser dializado en Se une a proteínas en un 33%: puede ser dializado en

pacientes con deterioro de función renal, con pacientes con deterioro de función renal, con eliminación del 60% tras 2 ó 3 horas de dialisis. eliminación del 60% tras 2 ó 3 horas de dialisis.

Suspender el uso de otros medicamentos que Suspender el uso de otros medicamentos que potencian su efectopotencian su efecto

El uso de carbón activado puede eliminar del tracto El uso de carbón activado puede eliminar del tracto gastrointestinal fármaco sin absorber si se gastrointestinal fármaco sin absorber si se administras en 2 horas tras su ingestiónadministras en 2 horas tras su ingestión

Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso de concentrados de complejo protrombínico o factor de concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa recombinante en altas dosis. Experiencia VIIa recombinante en altas dosis. Experiencia limitadalimitada

En estudio el uso de un anticuerpo monoclonalEn estudio el uso de un anticuerpo monoclonal

Dabigatrán en FA: Dabigatrán en FA: ESTUDIO RE-LYESTUDIO RE-LY

18.113 pacientes con al menos un factor de riesgo18.113 pacientes con al menos un factor de riesgo Seguimiento 2 añosSeguimiento 2 años Warfarina – Dabigatrán 110 bid – Dabigatrán 150 Warfarina – Dabigatrán 110 bid – Dabigatrán 150

bidbid Medición: ictus o embolia sistémicaMedición: ictus o embolia sistémica Abandono: 21%Abandono: 21%

Resultados en %/año y RR comparación con Warfarina

Warfarina Dabigatrán 110 mg bid

Dabigatrán 150 mg bid

Ictus 1,57 1,44 (ns) 1,01 (0,64)

Ictus hemorrágico

0,38 0,12 (0,31) 0,10 (0,26)

Sangrado mayor 3,36 2,71 (0,80) 3,11 (ns)

Sangrado gastrointentinal

1,02 1,12 (0,43) 1,51 (1,50)

Muerte cualquier causa

4,13 3,75 (ns) 3,64 (p=0,051)

Dispepsia 5,8 11,8 11,3

Dabigatrán: RE-LY Dabigatrán: RE-LY resultadosresultados

Dabigatrán: RE-LY Dabigatrán: RE-LY conclusionesconclusiones

Dabigatrán 110 mg bid se asoció a Dabigatrán 110 mg bid se asoció a indices de ictus y embolia sistémica indices de ictus y embolia sistémica similares a Warfarina, con índices similares a Warfarina, con índices inferiores de hemorragia graveinferiores de hemorragia grave

Dabigatrán 150 mg bid se asoció a Dabigatrán 150 mg bid se asoció a índices menores de ictus y embolia índices menores de ictus y embolia sistémica comparado con Warfarina, sistémica comparado con Warfarina, pero con tasas similares de pero con tasas similares de hemorragia gravehemorragia grave

RibaroxabánRibaroxabán

Uso aprobado en Uso aprobado en España:España: Prevención primaria Prevención primaria

de TEV en cirugía de de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla reemplazo de rodilla o caderao cadera


Ribaroxabán: Ribaroxabán: Farmacocinética IFarmacocinética I

Inhibidor oral del factor XaInhibidor oral del factor Xa Vida media 7-11h requiriendo una o Vida media 7-11h requiriendo una o

dos dosis diariasdos dosis diarias Eliminación 2/3 hepática, 1/3 renal.Eliminación 2/3 hepática, 1/3 renal. Contraindicado en CCr <15 ml/min y Contraindicado en CCr <15 ml/min y

CHILD B y CCHILD B y C

Interacciones:Interacciones: No interactúa con citocromo P450No interactúa con citocromo P450 Interacciones con inhibidores del Interacciones con inhibidores del

trasportador P-glicoproteina y CYP-3A4 trasportador P-glicoproteina y CYP-3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir)posaconazol, ritonavir)

Test coagulación:Test coagulación: No está recomendada la monitorización de No está recomendada la monitorización de

rutinarutina El test de monitorización más fiable es TTPaEl test de monitorización más fiable es TTPa

Ribaroxabán: Ribaroxabán: Farmacocinética IIFarmacocinética II

Ribaroxaban: ReversiónRibaroxaban: Reversión

Suspensión del medicamento: vida media 5-9 Suspensión del medicamento: vida media 5-9 horas en sujetos con función renal normalhoras en sujetos con función renal normal

Se une a proteínas en 90%: no puede ser Se une a proteínas en 90%: no puede ser dializado. Se ha propuesto hemofiltración dializado. Se ha propuesto hemofiltración con carbóncon carbón

El uso de carbón activado puede eliminar del El uso de carbón activado puede eliminar del tracto gastrointestinal fármaco sin absorbertracto gastrointestinal fármaco sin absorber

Para los casos de sangrado vital se ha Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso de concentrados de complejo sugerido el uso de concentrados de complejo protrombínico. Experiencia limitadaprotrombínico. Experiencia limitada

Ribaroxabán en FA: Ribaroxabán en FA: Estudio RocketEstudio Rocket

14.264 pacientes FA no valvular14.264 pacientes FA no valvular CHADS mínimo de 2. Cegamiento completoCHADS mínimo de 2. Cegamiento completo Seguimiento 707 díasSeguimiento 707 días Warfarina – Ribaroxabán 20 mg al díaWarfarina – Ribaroxabán 20 mg al día Medición: ictus o embolia sistémicaMedición: ictus o embolia sistémica Abandono: 22%Abandono: 22%

Ribaroxabán: Tabla 1 de Ribaroxabán: Tabla 1 de RocketRocket

Ribaroxabán: Resultados Ribaroxabán: Resultados RocketRocket

Ribaroxabán: Sangrados Ribaroxabán: Sangrados RocketRocket

Ribaroxabán: Rocket Ribaroxabán: Rocket conclusionesconclusiones

Ribaroxabán 20 mg al día no fue inferior Ribaroxabán 20 mg al día no fue inferior a Warfarina en prevención de ictus o a Warfarina en prevención de ictus o embolia sistémicaembolia sistémica

No hubieron diferencias en el riesgo de No hubieron diferencias en el riesgo de sangrado mayorsangrado mayor Las hemorragias intracraneales y otros Las hemorragias intracraneales y otros

sangrados fatales ocurrieron menos con sangrados fatales ocurrieron menos con RibaroxabánRibaroxabán

No hubieron diferencias en otros efectos No hubieron diferencias en otros efectos secundariossecundarios

ApixabánApixabán

Uso aprobado en Uso aprobado en España:España: Prevención primaria Prevención primaria

de TEV en cirugía de de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla reemplazo de rodilla o caderao cadera


Apixabán: Apixabán: Farmacocinética IFarmacocinética I

Inhibidor oral del factor XaInhibidor oral del factor Xa Vida media 8-15hVida media 8-15h Eliminación fecal (70%)Eliminación fecal (70%)

Apixaban: ReversiónApixaban: Reversión

No hay antídoto disponibleNo hay antídoto disponible Apixaban se une a proteína en un Apixaban se une a proteína en un

87%. No puede ser dializado87%. No puede ser dializado La excreción renal de la forma no La excreción renal de la forma no

metabolizada es de un 25%metabolizada es de un 25% Vida media 8-15 horasVida media 8-15 horas Apixaban tiene un impacto mínimo en Apixaban tiene un impacto mínimo en

TP, INR o TTPa en concentraciones TP, INR o TTPa en concentraciones terapéuticasterapéuticas

Apixabán en FA: Estudio Apixabán en FA: Estudio ARISTOTLEARISTOTLE

18.201 pacientes FA con al menos 1 factor 18.201 pacientes FA con al menos 1 factor de riesgode riesgo

Apixabán 5 mg bid – Apixabán 2,5 mg bid Apixabán 5 mg bid – Apixabán 2,5 mg bid – Warfarina. Doble ciego– Warfarina. Doble ciego

Seguimiento 1,8 añosSeguimiento 1,8 años Medición: ictus o embolia sistémicaMedición: ictus o embolia sistémica

Apixabán: ARISTOTLE Apixabán: ARISTOTLE ConclusionesConclusiones

Apixabán fue superior a Warfarina Apixabán fue superior a Warfarina en prevención de ictus o embilismo en prevención de ictus o embilismo sistémicosistémico

Apixabán produjo menos sangradoApixabán produjo menos sangrado Apixabán se relacionó con menos Apixabán se relacionó con menos

mortalidadmortalidad

Fármaco y dosis

CHADS2 promedio

Aspirina Variable principal

Definición de sangrado mayor

RE-LY Dabigatrán 110 mg bidDabigatrán 150 bid

2,1 40% Ictus y embolismo sistémico

Reducción de Hb≥2g/dLSangrado sintomático en órgano crítico

ROCKET-AF

Ribaroxabán 20 mg/día(15 mg si IR)


Sangrado clínicamente relevante mayor y no mayor

ARISTOTLE

Apixabán 5 mg bid(2,5 mg si >80ª, IR ó <60 Kg)


Sangrado manifiesto con pérdida de Hb≥2g/dL o trasfusión (…)

Objetivo primario

Sangrado mayor

Muerte

Ictus (todos)

Ictus hemorrágico

Tiempo de INR en rango

RE-LY• 110 mg

• 150 mg

1,53/1,69

1,11/1,69

2,71/3,36

3,11/3,36

3,75/4,13

3,64/4,13

1,44/1,57

1,01/1,57

0,12/0,38

0,10/0,38

64%

64%

ROCKET-AF• Por protocolo• Intención de tratar

1,70/2,20

2,10/2,40

3,60/3,40

-----

1,90/2,20

4,50/4,90

2,61/3,12

-----

0,50/0,70

-----

55%

-----

ARISTOTLE

1,27/1,60

2,13/3,09

3,52/3,94

1,19/1,51 0,24/0,47 62%

RESULTADO DE SUCESOS (%/año) del NUEVO AGENTE/WARFARINA

nuevos anticoagulantes en prevencion de la trombosis por fa no valvular

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