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Nuevas vacunas contra Meningococo y rol del Pediatra en

el 2012.

Rodrigo Vergara Fisher

Conflictos de interés

• Honorarios por desarrollo de ensayo clínico de vacuna Men B de novartis

• Apoyo para participación en simposio enf. Meningocócica (Novartis)

• Honorarios por desarrollo de ensayos clínicos GSK

• Honorarios por asesoría o presentaciones (GSK, Sanofi Pasteur, MSD)

• Recibo honorarios de Sanofi Pasteur por esta presentación

Reunión de Pediatría UCIP Martes 24 de Abril Nuevas vacunas contra Meningococo y rol del Pediatra

en el 2012.

¿Qué vacunas hay disponibles en Chile actualmente, ACWY?; C?; B?

¿Sabia usted que está por licenciarse la vacuna contra meningo B y un estudio chileno

al respecto fue publicado este año en el Lancet, donde participó el Dr. Vergara?

¿Cuánto cuestan estas vacunas y desde que edad se pueden usar?

¿Tienen reacciones adversas importantes?

A pesar de que la meningococcemia es una enfermedad de baja incidencia, puede ser

extremadamente grave y ¡¡las estadísticas nunca consuelan!!

¿Sería mejor informar a los padres de su existencia, para que ellos decidan

informadamente y evalúen sus prioridades para definir su administración?

Los invitamos a la reunión de la UCIP para poder reflexionar e intervenir en el primer

eslabón de la “Cadena de la supervivencia de la sepsis”, ¡¡la prevención!!!

Contenidos

• Generalidades enfermedad meningocócica

• Epidemiología LA y Chile

• Vacunas

– Polisacáridas conjugadas

– Contra MenB

• Conclusiones

13

Neisseria m eningit idis

NEJM 2001

Nature rev Microbiol 2012:10:178

N Engl J Med 2001; 344.

Lancet 2007; 369: 2196–210

N Engl J Med, Vol. 344, No. 18 · May 3, 2001: 1378-1388

Estructura de membrana externa del

meningococo

N Engl J Med 2010;362:1511-20.

Mecanismos de evasión de meningococo

Lancet Infect Dis 2009;9: 418–27

Interacción de fH con fHbp

N Engl J Med 2010;362:1511-20.

14

Enfermedad Meningococcica tiene una evolución rápida y exacerbación acelerada

en niños

24

Primeros Sintomas: Fiebre,

irritabilidad 1 hora: I napetencia , nausea/ vomitio

2 horas:

Coriza

4 horas: Somnoliento

5 horas: Diarrea, color

anormal de la piel,

dificultad respiratoria.

8 horas: Hipotonia, rash

Tiempo promedio de consulta medica

9 horas: Manos y pies frios ;

dolores generales

15 horas:

Perdida de conciencia,

fontanela abombada ,

sintomas clasicos de meningitis

Desde el inicio de

los sintomas a la

muerte pasan 24

horas

Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403.

Sintomas NO ESPECIFICOS

13 horas:

Tiempo promedio para la hospitalizacion

0hr

12hr Mortalidad del 5-15% aun con antibiótico

Distribución mundial del serogrupo B

1. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine. 2009;27(Suppl 2):B51-63. 2. Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis. Lancet. 2007;369(9580):2196-2210.

Distribución de serogrupos de meningococo

Vaccine. 2009;27(Suppl 2):B51-63.

Coronel W. Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012

Incidence rates (cases/100,000 inhabitants)

for LAC countries of Region 1, 1980 – 2011.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Arg

Bra

Chi

Uru

Region 1

Tasas de incidencia en latinoamérica

Safadi M. Simposio enf. meningocócica. Bs. As. 2012

Nu

mb

er

of

cas

es

150

300

450

0

N. meningitidis

S. pneumoniae

H. influenzae

Indetermined

N. meningitidis

S. pneumoniae

H. influenzae

Indetermined

After PCR

Incorporation of Real-Time PCR into Routine Public

Health Surveillance of Culture Negative Bacterial

Meningitis in São Paulo, Brazil N=499 patients whose CSF had >100 leukocytes/mm3 and > 60% neutrophils or blood or cerebrospinal

fluid (CSF) culture positive for one of the three study organisms

Additional yield of 85%, 52% and 20% for detection of N.

meningitidis, S. pneumoniae and H. influenzae with RT-

PCR over culture-based results.

Sacchi CT. PLoS, 2011

Serogroup distribution of meningococcal

disease cases in LAC region, 1980 - 2011

A B C W135 Y Others Total

Argentina 0 837 740 0 0 714 2291

Brasil 693 27084 10911 279 55 761 39783

Chile 32 357 51 9 5 2 456

Uruguay 0 109 59 0 0 17 185

Colombia 0 342 42 2 40 12 438

Venezuela 0 5 24 0 0 0 29

Panama 4 183 16 0 0 31 234

Cuba 48 1373 17 0 0 2 1440

777 30290 11860 290 100 1539 44856

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Arge

ntin

aBr

asil

Chile

Urug

uai

Colo

mbi

aMe

xico

Panam

aVen

ezu

ela

Cuba

Y

W135

C

B

Serogroup distribution of meningococcal

disease cases by country in Latin America, 2010.

SIREVA, 2011

28

57

12 3

Serogroup distribution in Latin America, 2010

B

C

W135

Y

53

14

27

8

Serogroup distribution in Latin America (except Brazil), 2010

B

C

W135

Y

2012: 22 casos a sem 13 Menores de 1 año: 32% 1 a 9 años: 23% Mayores 18 años: 45%

2007

%

0

15

30

45

60

75

90

1997 1998 1999 2000 2001 2003 2005

52%

15%

Meningococcal Disease: Distribution

by Serogroup. Chile, 1997 - 2011

34%

Serogroup B

Serogroup C

Others (Y, W135)

Fuente : Instituto de Salud Publica Lab. Referencia Neisseria Chile.

2009 2011

2012 9 B 56% 6 W135 38% 1 C 6%

%

0

10

20

30

40

50

60

70

1998 2000 2002 2004

SIPROVE, 2009

42%

5%

Meningococcal Disease: Distribution by

Serogroup. Argentina, 1995 - 2010

50%

Serogroup B

Serogroup C

Serogroup W135

2006 2010 2008

SIREVA, 2011

Tipos de vacunas antimeningocócicas

• Vacunas polisacaridas – Polisacarido capsular de Neisseria meningitidis

• Vacunas conjugadas – Polisacarido capsular unido a proteinas altamente inmunogenicas

• Vacunas de vesiculas de membrana externa (OMV)

– Enfoque no capsular

Vacunas polisacáridas

• Vacuna polisacarido capsular: A,C,Y,W135.

• En Chile A-C (Sanofi pasteur)

• Poco inmunogénica en lactantes.

• Hiporespuesta.

• Serogrupo B poco inmunogénico.

Postgrad Med J 2001;77:562-569

Postgrad Med J 2001;77:562-569

Composición de vacunas conjugadas

anti meningoco C

Granoff DM, Harrison L, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein

WA, Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. Saunders; 2008.

Incidencia de enf. meningocócica en

Inglaterra y Gales, según año

Clin. Vaccine Immunol. 2010, 17(5):840.

Estimación de eficacia de vacuna

Clin. Vaccine Immunol. 2010, 17(5):840.

Neisvac (Baxter)

• Autorizada desde 2 meses en adelante

• 2 dosis separadas por 1 mes más 1 refuerzo

• Después de 12 meses 1 dosis

• Puede usarse concomitantemente con otras vacunas ¿neumo?

• Contraindicaciones:

– Hipersensibilidad a componentes

• Precio: $ 31.500 (PUC)

2007

%

0

15

30

45

60

75

90

1997 1998 1999 2000 2001 2003 2005

52%

15%

Meningococcal Disease: Distribution

by Serogroup. Chile, 1997 - 2011

34%

Serogroup B

Serogroup C

Others (Y, W135)

Fuente : Instituto de Salud Publica Lab. Referencia Neisseria Chile.

2009 2011

2012 9 B 56% 6 W135 38% 1 C 6%

Menactra (Sanofi-Pasteur)

• Vacuna polisacárida de serogrupos A,C,

W135,Y

• Conjugada a toxoide diftérico

• 2 años a 55 años

– 9 meses en casos especiales

Menactra: porcentaje de títulos seroprotectores (≥1:8)

en infantes/niños pequeños. Distintos esquemas

51Pina M, et al. EMGM. May 18-20, 2011, Ljubljana, Slovenia.

Nivel basal 2º Dosis después de la vacunación

Serogrupo A Serogrupo C

Serogrupo Y Serogrupo W-135

9 y 15

meses

9 y 12

meses

12 y 15

meses

9 y 12

meses

9 y 12

meses

9 y 12

meses

9 y 15

meses

9 y 15

meses

9 y 15

meses

12 y 15

meses

12 y 15

meses

12 y 15

meses

Pro

porc

ión c

on título

sS

BA

-HC

≥1:8

(IC

del 95%

)

Pro

porc

ión c

on título

sS

BA

-HC

≥1:8

(IC

del 95%

)

Seroprotección provocada por Menactra en infantes/niños

pequeños Con y Sin administración concomitante MMRV o

PCV

*Población según protocolo 48Datos de Sanofi Pasteur en archivo.

60

70

80

90

100

A C Y W-135

Pro

po

rció

n c

on

SB

A-H

C ≥1

:8

(95

% C

I)

Serogrupo

Menactra Only (N=277*)

Menactra + PCV (N=267*)

Menactra + MMRV (N=180*)

sola

Frecuencia de las reacciones sistémicas en infantes/niños

pequeños similar luego de la administración concomitante de

Menactra

Grado 1 Grado 2 Grado 3

Po

rcen

taje

0

20

40

60

80

100

Fiebre

Men HepA Men + HepA Men Men + HepA HepA

Vómitos

Men HepA Men + HepA

Llanto anormal

Po

rcen

taje

0

20

40

60

80

100

Somnolencia

Men HepA Men + HepA

Pérdida del

apetito

Men HepA Men + HepA

Irritabilidad

Men HepA Men + HepA

49Datos de Sanofi Pasteur en archivo. 39

Menactra ISP

• Autorizada desde 2 a 55 años

• 1 dosis

• Contraindicaciones:

– Hipersensibilidad a componentes

– Antecedente Guillain Barrè

Menveo (novartis)

• Vacuna polisacárida de serogrupos A,C,

W135,Y

• Conjugada a CRM197

• 2 años a 55 años

Menveo a los 7 y 12 meses, con y sin MMRV

N.P. Klein et al. / Vaccine xxx (2012) xxx–xxx. Article in press

Respuesta inmune a meningococo pos 2 y 1 dosis

N.P. Klein et al. / Vaccine xxx (2012) xxx–xxx. Article in press

Respuesta inmune a virus 6 sem post vacunas

44

N.P. Klein et al. / Vaccine xxx (2012) xxx–xxx. Article in press

Fiebre días después de vacuna

45

N.P. Klein et al. / Vaccine xxx (2012) xxx–xxx. Article in press

Menactra vs Menveo en adultos

• Estudio randomizado, controlado, para evaluar inmunogenicidad y seguridad

• 19 a 55 años

• 1023 Menveo vs 336 Menactra

• Suero 1 mes postvacuna

CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, 2009, p. 1810–1815

Títulos de hSBA para Menactra y Menveo en adultos

CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, 2009, p. 1810–1815

Vacunas Antimeningocócicas Polisacáridas (A, C, Y y W-135 )Conjugadas (ISP)

MENACTRA (Sanofi Pasteur)

• Conjugada a toxoide diftérico

• 2 - 55 años (ISP)

– 9 meses casos especiales (ACIP)

• 1 dosis

• Contraindicaciones:

– Hipersensibilidad a componentes (látex)

– Antecedente Guillain Barrè (ISP)

• EA: dolor sitio inyección, Cefalea,

cansancio

• Concomitante: Tiphim Vi, dT

MENVEO (Novartis)

• Conjugada a CRM197

• 2 - 55 años

• 1 dosis

– 2-5 años con FR :2 dosis separadas por 2 meses (ISP)

• Contraindicaciones

– Hipersensiblidad a componentes

• Precaución: Síncope

• EA: dolor sitio inyección, Cefalea, mialgias

• Concomitante: dTPa y VPH

Vacunas contra Men B

• OMV(outer-membrane vesicles)

– Tratadas con detergente

– Nativas (sin detergentes)

• Proteínas recombinantes

– Monoproteíca

– Multiproteíca

CID 2010;50 (Suppl 2):S54-S65

Vesículas de membrana externa

N Engl J Med 2010;362:1511-20.

Liberación de TNF con distintas

vacunas OMV

Clinical Infectious Diseases 2010; 50:S54–S65

Microfotografía y gel de OMV

Clinical Infectious Diseases 2010; 50:S54–S65

Diversidad de PorA

Lancet Infect Dis 2009;9: 418–27

Vacunas en base a proteínas

recombinantes

expression

and

purification

purified proteins

~350 proteins successfully expressed in E.coli, purified, and used to immunize mice

Based on the genome sequence of MC58, 600 ORFs that potentially encoded novel surface exposed or exported proteins were identified

100,000

200,000

300,000

400,000

500,000

600,000

700,000

800,000

900,000

1,000,000

1,100,000 1,200,000

1,300,000

1,400,000

1,500,000

1,600,000

1,700,000

1,800,000

1,900,000

2,000,000

2,100,000

2,200,000 IHT-A

IHT-B

IHT-C

1

Reverse Vaccinology Allowed the Identification of Novel MenB Antigens

4

immunizations

Pizza M. et al. Science 2000

NadA NHBA fHbp

variant 1

Testing for

bactericidal activity Serum Bactericidal Screen Was Used to Identify Pfizer’s  MnB  Vaccine  Candidate

Fletcher et al. 2004; Bernfield et al 2002

Important Target Antigen Attributes

Surface exposed

Highly conserved

Expressed universally in diverse strains

Induces serum bactericidal activity

N. meningitidis

Serogroup B

Extract and

Fractionate

Immunize

Mice

hSBA Screen Against

Diverse MnB

1 2 3 4 5 6

6

Vacuna en base a fHbp (A y B) (Pfizer)

• Conservada (2

subfamilias A y B)

• Se une factor H humano

• Inhibe complejo de

ataque de membrana

• Buen antígeno

• Acs 2 funciones:

– Opsonizan

– Inhibe acción factor H

fHBP/LP2086 Protein Sequences (Variants) Segregate into Two Distinct Subfamilies

LP2086 gene is present in > 2500 MnB invasive disease strains studied

> 200 variants identified

Two subfamilies, A & B

‒ Sequence identity between subfamilies 60-75%

‒ Sequence identity within subfamily >84%

Two lipidated LP2086 variants selected (one from each subfamily) to assure immunogenicity and broad strain coverage

8

0.05

Subfamily A

B24

B16

B01

B44 B02

B03

B05

B07 B09

B10 B13 B15

A05

A06

A29 A01

A02

A22

A19 A17

A07

A12

A26

A15

A20

A10

A09

A04

0.05 0.05

Subfamily B B24

B16

B01

B44 B02

B03

B05

B07 B09

B10 B13 B15

A05

A06

A29 A01

A02

A22

A19 A17

A07

A12

A26

A15

A20

A10

A09

A04

Murphy et al. 2009; Jiang et al. 2010

hSBA de cepas con diversas variantes de fHbp rLP2086 Was immunogenic in Adolescents hSBA Responses to MnB Bearing Diverse fHBP Variants (US Study 2001, subjects 11 to 18 Years of Age)

* MnB strains expressing fHBP/LP2086 variant heterologous to vaccine antigen

15

0

20

40

60

80

100

PMB2707 PMB1256 PMB1745 PMB1321 PMB2948 PMB17 PMB3302 PMB2001

B44 B03 A05 A22 B24 B02 A04 A56

Resp

on

der

Ra

te (

%)

Predose 1

Postdose 3

* * * * * * *

% of subjects with hSBA titer > 1:4

Jansen MRF Conference 2011 Jansen MRF Conference 2011

York L Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012

Reactogenicidad

Richmond et al 2011

www.sabin.org York L Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012

rLP2086 Was Well Tolerated in Adolescents Reported Injection Site Induration, B1971005

Severity of Induration Within 1-7 days

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pl acebo

60 m

cg

120 m

cg

200 m

cg

Pl acebo

60 m

cg

120 m

cg

200 m

cg

Pl acebo

60 m

cg

120 m

cg

200 m

cg

Dose 1 Dose 2 Dose 3

% o

f Sub

ject

s w

ith th

e In

dura

tion

severe

moderate

mild

1/193 1/196a 8/192

4/189 2/168 1/155

a number of severe reactions/number of immunizations at dose level

21

Richmond et al 2011

Percentage of Adolescents Reporting Fever (B1971005)

Severity of Fever Within 1-7 days

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pl acebo

60 mcg

120 mcg

200 mcg

Pl acebo

60 mcg

120 mcg

200 mcg

Pl acebo

60 mcg

120 mcg

200 mcg

Dose 1 Dose 2 Dose 3

% o

f Sub

jects

with

the F

ever

39.0 - 40.0

38.5 - 38.9

38.0 - 38.4

2/193 1/197a 2/192 1/189 2/155 1/118 1/102

a number of severe reactions/number of immunizations at dose level

No fever >40.0C

13

Richmond et al 2011

Plan de desarrollo clínico fase 2/3 con vacuna

bivalente fHbp (planificados y en desarrollo)

York L Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012

Antígenos de 4CMenB (Novartis)

Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(29):10834-10839.

Nad A

fHbp porA

Retos para protección y prevención por serogrupo B

Giuliani MM, Adu-Bobie J, Comanducci M, et al. A universal vaccine for serogroup B meningococcus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(29):10834-10839.

NHBA

Antígenos de 4CMenB (Novartis)

Presentación Novartis a FDA 2011

4CMenB Vaccine Composition

Three protein antigens (two fusion proteins and one single polypeptide)

Outer Membrane Vesicle (OMV) component (NZ PorA is P1.4)

10

Dose NHBA- GNA1030

fHbp- GNA2091

NadA OMV Al3+

0.5ml 50 g 50 g 50 g 25 g 0.5 mg

4CMenB is a suspension for injection

NHBA GNA1030

GNA2091 fHbp

NadA

N

N

N C

C

C

Class 5

PorA

Class 4

PorB

LPS

OMV

4CMenB Fase 2b lactantes

• Objetivos: determinar reactogenicidad e

inmunogenicidad en lactantes

• Diseño: RC, multicéntrico, países europeos,

1885 participantes, 3 dosis junto a o separado

de vacunas rutinarias. Agosto 2008 a julio

2010.

• Outcome principal: porcentaje de sujetos con

hSBA >1:5 contra 3 cepas de men B.

Títulos de hBSA contra 3 cepas de

meningococo (fHbp, Nad A y NZ OMV).

Reactogenicidad y seguridad en lactantes

Evento 4MenB+rutina Control o separado

Fiebre 76-80 % 51%

Dolor local 12-16% 1-3%

Eritema severo < 1% < 1%

Eventos severos 6-10% 6-9%

20 eventos serios atribuidos a 4CMenB o vacunas

rutinarias

4 convulsiones

2 episodios hipotonía hiporespuesta

4CMenB Fase 2b/3 en adolescentes

• Objetivos: evaluar inmunogenicidad y tolerabilidad en adolescentes

• Diseño: RC, multicéntrico, Santiago y Valparaíso (Chile), 1631(1378) participantes, 1, 2 ó 3 dosis de 4CmenB. Agosto 2008 a julio 2010.

• Outcome principal: porcentaje de sujetos con hSBA >1:4 contra 3 cepas y ELISA 1 cepa de men B.

Reacciones acumuladas para todas las dosis

de 4CMenB y placebo

n= 3330 n= 2739

Método MATS ELISA

PNAS 2010;107:1940-1945

Cobertura estimada según MATS

• Noruega: 85% (IC 95%: 76, 98%) n= 41

• Ing. y Gales: 73% (59%, 88%) n= 535

• Alemania: 82% (69%, 92%) n= 222

• Francia: 85% (705, 93%) n= 200

• Italia: 87% (70%,93%) n= 54

www.sabin.org. Stoddard J. Presentación Primer Simposio Regional Meningococo. B. Aires 2012

ScienceTranslationalMedicine. 13 July 2011 Vol 3 Issue 9191 ps29

Futuro ¿próximo?

Conclusiones

• Existen vacunas contra serotipos A,C, Y y W135 – ¿En quien usarlas?

• Se requiere conocer la cobertura a nivel local o regional

• Nuevas vacunas contra Men B – Se requiere conocer la cobertura a nivel local o regional

– Es posible que protejan contra otros serogrupos

Interrogantes

• ¿Qué población vacunar? Lactantes

• ¿Efecto en portadores?

Defensa innata a N. meningitidis

Lancet Infect Dis 2009;9: 418–27

Mecanismos de evasión de meningococo

Lancet Infect Dis 2009;9: 418–27