mecanismos hemostáticos

Gabriela Noemí Ruiz RochaHematologíaDr. Miguel Guerra

◦ Mantiene la integridad vascular

◦ Limita la hemorragia mediante la formación de un coágulo

◦ Cuando los mecanismos de reparación tisular terminan, se encarga también de eliminar el coágulo que se formó

◦ Mantener la sangre en su estado líquido, condición necesaria para la vida.

◦ Morawitz en 1904 fue el primero que describió la teoría de la coagulación sanguínea

Se divide en 2 subsistemas:◦ Hemostasia

◦ Fibrinólisis

◦ Funcionan armónicamente y dependen de: Pared vascular Endotelio Patrón de flujo sanguíneo Células hemáticas circulantes Fase fluida de la hemostasia

◦ Normalmente este sistema esta en reposo, pero se activa ante una lesión vascular.

Endotelio sano no activado◦ Características anticoagulantes

Prostaciclina (PGI2)

Factor de relajación de endotelio (ON)

Proteínas antihemostáticas (inhibidores de factores hemostáticos activados) Antitrombina III (AT-III) Cofactor II de la Heparina (CoII-Hep) Trombomodulina , inhibe a la Trombina Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (IVFT)

Proteínas profibrinolíticas Activador Tisular del Plasminógeno (aTP) inhibidor del aTP tipo I (IaTP-1)

Primaria◦ Pocos segundos de producirse la lesión interaccionando las

plaquetas y la pared vascular .

◦ Vasoconstricción

◦ Tapón plaquetario

Secundaria◦ Interacción de las proteínas plasmáticas o factores de coagulación

◦ Reacciones en cascada conduciendo a la formación de fibrina.

◦ La fibrina formará una malla definitiva que reforzará al trombo plaquetario construyéndose finalmente un coagulo o trombo definitivo.

Coagulación Consta de cuatro fases:

◦ Vascular◦ Plaquetaria◦ Sanguínea o coagulación◦ Hemostasia

◦ Vasoconstricción (músculo liso) Se reduce el flujo sanguíneo temporalmente Serotonina plaquetaria Endotelina TxA₂

Controla el tono vascular

Activa las plaquetas y aparece el Factor Tisular (FT), el cual inicia la generación de trombina◦ Activadores de plaquetas y leucocitos

Cambia su patrón por procoagulante ( IL-1, endotoxina, FNT)◦ Factor de Von Willebrand (FvW)◦ Inhibidor del activador tisular

del plasminógeno (IaTP-1)◦ Factor V

Permite que se adhieran a él:◦ Factor IX, IXa y X

Eritrocitos y leucocitos

Liberando el agonista plaquetario ADP

Mejoran la adhesión al subendotelio, al empujar las plaquetas a la periferia.

Forman parte del coágulo

Interacciones bioquímicas y funcionales

En reposo no se adhieren al endotelio o a otras plaquetas

Retardan la lisis del coágulo al secretar TP-1

Membrana exterior: glicoproteínas(GP)

Red tubular con apertura a la superficie

ADHESIÓN◦ Se unen al subendotelio

◦ La unión depende de receptores específicos

◦ Colágeno-FvW-GpIb/Ix

◦ FvW se secreta por el endotelio al plasma y subendotelio En presencia de rozamiento elevado permite la adhesión

Transporta y estabiliza el FVIII sin tener función en la fase fluida

Se almacena en cuerpos de Weibel-Palade antes de su secreción

AGREGACIÓN Activación

◦ Cambian su forma◦ Degranulación

Agonistas Reparación tisular (PDGF)

ADP-P₂Y₁₂

Fibrinógeno-GPIIb/IIIa

Estado de reposo:Forma discoidal lisa

Estado activado:Esféricas con multitud de pseudopodos

Unión de agonistas a receptores de la superficie plaquetaria◦ Adrenalina◦ Colágeno ◦ Trombina

Activan Fosfolipasa C fosfatidilinositol IP₃ Ca Fosfolipasa A2

Liberación de ácido araquidónico Fosfatidilinositol y fosfatidilcolina

Tromboxano A2 (TXA2) Fosfolipasa C

Diacilglicerol PCK

P47

CM

Provee los lípidos necesarios para las reacciones de la fase fluida: Lpr Factor plaquetario 3

Membrana◦ Ligandos para factores Va, VIIIa, IX, IXa y Xa

◦ Libera vesículas diminutas para ligar Va y VIIIa

◦ Acelera y localiza la activación del FII y FX en el sitio de la lesión vascular y se protege al Fxa de la AT-III

Estabilización del tapón plaquetario por una red de fibrina◦ Formada a través de reacciones en cadena

Activación de factores de coagulación (zimógenos)

Amplificación

Factores de coagulación◦ Números romanos según orden de descubrimiento◦ Subíndice “a” activado

La mayoría proteícos

No proteícos:◦ Ca2+

Se agrupan por función◦ Factores XII, XI, X, VII, II y la precalicreína (PK) son zimógenos

de proteasas de serina

◦ Factores V y VIII y el Metabolito Cininógeno de Alto Meso molecular (CAMP) son cofactores y deben activarse para funcionar

◦ FT (membrana celular) se activa al hacer contacto con la sangre.

◦ Factores II, VII, IX y X dependen de la vitamina K para su síntesis hepática

◦ Del alemán Koagullerun

◦ 2 reacciones para la biosíntesis de factores K-dependientes

◦ Cofactor: epoxi-vitamina K y se recicla por medio de la epoxi-vitamina K reductasa

Fibrinógeno◦ Cadenas Aα, Bβ y γ

Fibrinopétidos(FBP) unidos por puentes disulfuro

◦ 3 etapas Liberación de dos FPA de las cadenas α y dos FPB de las

cadenas β por efecto de la trombina, cadenas γ intactas

Monómero de fibrina con sitios de polimerización expuestos polimerización, se agregan pero son inestables

Polímeros resistentes ⇒ FXIII (activado por la trombina) y Ca Entrecruce covalente Incorpora fibronectina, α2-antiplasmina, α2-macroglobulina y

colágeno

FII Trombina◦ FXa este efecto se acelera 300 000 veces en

presencia de FVa, PL y Ca Gla de estos factores (II,Xa y Va) se unen a las membranas de las celulas activadas Alineados Sitio donde se necesita Complejo PL-FVa-FXa-Ca Protrombinasa

FXa protegido de la AT-III

◦ Activa a FXIII, V, VIII, XI, PC◦ Capaz de autoactivarse◦ Activa y agrega plaquetas◦ Quimiotaxis y estimula al endotelio para producir y secretar PGI₂, FvW e IaPT◦ Mitogénesis de fibroblastos y macrófagos

FV ◦ Cofactor

◦ Lo inactiva la Pca

◦ Lo activa el Fxa

◦ Acelera la activación del FII Cambios conformacionales Incrementa la unión del Fxa a PL Promueve la formación del complejo FII-FXa

Estructura cristaloide del complejo iniciador de la coagulación;Factor Tisular/Factor VIIa.

Actualidades en Hemostasia: Nuevos conceptos en la Fisiología de la Coagulación

Fase de contacto◦ Interacción de FXI, FXII, PK y CAMP FXIa FIXa

◦ Todas las superficies que activan esta vía tienen carga negativa

◦ Cininas: bradicinia se libera del CAMP al activarse el FXII o al generarse calicreína.

◦ Calicreína Prurocinasa (PUC) y genera Urocinasa (UC), mejora la firbinólisis

◦ Proteínas reguladoras: α1.antitripsina (FXIa), inhibidor del componente C1 del complemento (C1-Inh, FXIIa) y α2-macroglobulina (100% calicreína)

◦ FIXa-FVIIIa-Ca-PL Diezasa

◦ FVIII acelera la actividad de la FIXa sobre FX y se separa del FVw por trombina, su inhibición esta dada por la Proteína C activada (PCa)

FXa

Ca, PL, FVIIIa

La red de fibrina es degradada por Plasmina

En la sangre se encuentra como plasminógeno (inactivo) posee un sitio de unión mediado por lisinas por el cual se une a la fibrina y a la α2-antiplasmina

Afinidad por el fibrinógeno y por la fibrina, degradándolos, así como a los factores V y VIII Productos de degradación de fibrinógeno (PDF) o de la fibrina (PDf)◦ inhiben la agregación plaquetaria y el efecto de la trombina sobre el fibrinógeno

Se activa por acción del aTP (activador tisular del plasminógeno) y la urocinasa (UC)◦ El aTP se activa al unirse a la fibrina

La plasmina y el aTPa libres se inactivan por sus inhibidores específicos

Intrínsecos◦ Proteínas sanguíneas plasminógeno en plasmina cuando la

sangre hace contacto con superficies extrañas: FXIIa, CAMP y calicreína

Calicreína activa a la PUC UC

Extrínsecos◦ aTP: gran afinidad por la fibrina, se produce y libera en el

endotelio, el aumento en el rozamiento en el endotelio activa su liberación

◦ aTP tipo UC (APUC)

◦ Estreptocinasa: activa el plasminógeno cuando hace complejo con él

◦ IaTP Endotelio

Inactiva al aTp y UC regulando la activación del plasminógeno

◦ 1aα2-antiplasmina Inhibe a la plasmina en cuanto sale del coágulo y forma un

complejo con ella

Bloquea la unión del plasminógeno con la fibrina, limitando su disponibilidad

FXIII se entrecruza a la fibrina del coágulo, haciéndola mas resistente a su degradación

Activación o regulación◦ Producción y liberación endotelial de aTP e IaTP-1◦ Depuración hepática de aTP◦ Activación del plaminógeno◦ Inhibición de la activación y efecto de la plasmina

Al formarse fibrina, se unen a ella el plasminógeno y el aTP endotelial fibrinólisis localizada

La unión y activación del plasminógeno y del aTP en la fibrina aumentan la avtivación de plasminógeno.

Cuando la plasmina y el aTP quedan unidos a la fibrina, quedan protegidos de sus respectivos inhibidores.

Plaquetas IaTP-1 almacenado se libera localmente en el sitio de la formación del coágulo previniendo su lisis prematura

Lipoproteína-a ◦ Semejanza estructural con el plasminógeno y al compartir con él es

capaz de atenuar la fibrinólisis. ◦ PCa la estimula disminuir la activación de la IaTP-1.

La trombina inactiva a la PUC y la Tm acelera esto.

El ensamblaje y la activación de la fibrinólisis ocurre también sobre la membrana celular◦ Expresan receptores para el plasminógeno y sus activadores◦ Plasmina permanece en la membrana celular y queda protegida de la

inactivación por la α2-antiplasmina.

Flujo sanguíneo

Inhibidores de la fase fluida◦ Serpinas (serine protease inhibitor)

AT-III

CoII-Hep

α2-antiplasmina

IaTP

Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (IVFT)

Inhibidor de la Proteína C activada (PCa) o IaTP-3 Inhibe a la UC

AT-III◦ Trombina◦ FXIIa, FXIa, Xa, Ixa, FT-VIIa, Calicreína y plasmina◦ Acelerada por la Heparina

CoII-Hep◦ Trombina

IVFT

PC, PS (K-dependientes) y un receptor endotelial para la trombina, Tm.

PS (cofactor)◦ Circula libre en el plasma o unido a la proteína de unión del componente C4b del

complemento.◦ Aumenta la afinidad de la PC por la membranas ◦ Bloquea la capacidad del factor Xa de proteger al factor Va de la inactivación por la

PCa◦ en combinación con el factor Va, aumentar la capacidad de la PCa de inactivar al

factor VIIIa.

Tm◦ Cambia la función de la trombina de procoagulante a anticoagulante

Activación de la PC◦ Cuando la Tm forma un complejo con trombina

◦ Se une a la PS en la superficie plaquetaria o endotelial para inhibir a los factores Va y VIIIa

◦ Estimula la fibrinólisis al inactivar al IaTP-1

Hígado y sistema reticuloendotelial remueven la fibrina, factores y complejos enzima-inhibidor activados

Cuenta Plaquetaria◦ 150 000 y 450 000/μl◦ Frotis de sangre periférica

Tiempo de Hemorragia o Tiempo de Sangrado (TS)◦ Tiempo que transcurre entre la producción de una pequeña herida en la

piel hasta el momento en que la hemorragia cesa.

◦ 3-9 minutos, media 5 mins

◦ Evalúa las etapas iniciales de la hemostasiaplaquetas-vaso-coágulo

◦ Dos tipos de pruebas Duke Ivy

Tiempo de Tromboplastina parcial activada (TTPa)◦ Vía intrínseca

◦ Se le adiciona una sustancia negativa al plasma antes de adicionar la tromboplastina parcial

◦ Cefalina

◦ 25-35 segs

Tiempo de Protrombina (TP)◦ Mide la formación del coágulo dependiente dela vía extrínseca

◦ Utiliza tromboplastina “completa” que se adiciona a una muestra de plasma anticoagulado con citrato de sodio. Inicia al adicionar el Ca.

◦ 10-12 segs

Tiempo de Trombina (TT)◦ Adición una solución de trombina a un plasma anticoagulado con citrato

Harrison Principios de Medicina Interna ◦ 16ta edición 2005 McGraw-Hill, págs. 378-382

Fundamentos de Hematología ◦ G.J. Ruiz Arguelles ◦ 3ra edición, Editorial Médica Panamericana, págs. 342-375

Actualidades en Hemostasia: Nuevos Conceptos en la Fisiología de la Coagulación◦ Gaceta Médica de México Vol.138 Suplemento No. 1, 2002◦ Sandra Quintana González

Estado Actual del Mecanismo de la Coagulación Sanguínea◦ Revista Cubana de Hematología, Inmunología e Hemoterapia 2001◦ Lic. Alina Díaz Concepción/Dra. Delfina Almagro Vázquez

Bases Bioquímicas de la Hemostasia◦ J. Salgado 2005-06

Hemostasia◦ Bq. María Gabriela Erro