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MARCADORES TUMORALES

Patricio Barra, Loreto Martínez & Carolina Soto

TUTOR:

Dr. Luis Salazar N.

FECHA:

Junio 14, de 2004

En Chile se mueren al año aproximadamente 1.500 personas por cáncer a la próstata, vale decir 3 a 4

hombres al día, segunda causa de muerte en varones de más de

50 años.

En Chile el cáncer de cuello uterino es la segunda causa de muerte por causas ginecológicas en la

En Chile tres mujeres mueren diariamente por cáncer de mamas y una de cada 14 desarrollará

la enfermedad en el transcurso de su vida.

Una de cada 100 personas nacidas en Chile en 1990

desarrollaba cáncer de piel, una década después una de

cada 75 sufre la enfermedad.

Según estadísticas del Ministerio de Salud y de CONAC, la

incidencia de esta enfermedad es cada vez mayor, ya que por cada año se presentan 40 mil nuevos

casos.

Se estima que para el año 2007 el cáncer llegará a representar el 29,2% de las defunciones, ya que el riesgo de morir por esta

enfermedad se ha incrementado en los últimos 30 años, por los sistemas de vida y la dieta rica

en calorías.

www.conac.cl

I. CANCER

Crecimiento descontrolado de células o incapacidad de éstas a someterse a la apoptosis.

I. CANCER

1. Patogenia

Las células cancerosas surgen como consecuencia de daños en el ADN, en las cuales el material genético no es reparado.

El aumento gradual en el número de células tienen como consecuencia la formación de un tumor.

2. Tipos de tumores

Tumores Benignos

Tumores Malignos

I. CANCER

3. Características de células de un tumor

Metaplasia Sustitución celular

Displasia Desarrollo anormal de tejido

Neoplasia Variación de forma, tamaño y función celular

Hiperplasia Incremento Nº celular de un tejido en un área específica

Capacidad Extensión por el organismo de Invasión

I. CANCER

4. Causas predisponentes a desarrollar cáncer

a. Herencia

El riesgo puede ser aumentado por intervención de otros factores.

b. Estilo de vida

Exposición solar

Dieta poco balanceada

c. Ambiente

Sustancias contaminantes

I. CANCER

5. Historia Natural

Proceso que va desde que se producen las primeras mutaciones celulares hasta que la enfermedad llega a su etapa final.

Se divide en 4 fases

a. Fase de Inducción

b. Fase “in situ”

c. Invasión Local

d. Invasión a Distancia.

I. CANCER

5. Historia Natural

Etapa más larga de la enfermedad que puede durar hasta 30 años.

Se observan cambios celulares que dotan a las células de las características de malignidad.

En ningún caso es diagnosticable ni produce sintomatología.

I. CANCER

5. Historia Natural

Suele durar entre 5 y 10 años dependiendo del tipo de cáncer.

Existencia de la lesión microscópica en el tejido donde se ha originado.

No aparecen síntomas ni molestias

I. CANCER

5. Historia Natural

I. CANCER

5. Historia Natural

c. Invasión Local

Suele durar entre 1 y 5 años.

Luego de la lesión microscópica, comienza a extenderse fuera de su localización de origen.

La aparición de síntomas depende del tipo de cáncer, crecimiento y localización.

I. CANCER

5. Historia Natural

c. Invasión Local

5. Historia Natural

Diseminación de la enfermedad fuera de su lugar de origen.

Aparecen lesiones tumorales a distancia denominadas metástasis.

Sintomatología compleja, dependiendo del tipo de tumor, localización y metástasis.

I. CANCER

5. Historia Natural

I. CANCER

5. Historia Natural

I. CANCER

6. Clasificación del cáncer

a. Carcinoma: Es el tumor maligno que se origina en la capa que recubre los órganos (células epiteliales).

Dependiendo del tejido de origen se clasifican en:

Adenocarcinomas: tejido glandular Carcinoma de células escamosas o epidermoide Carcinoma de células basales: cáncer de piel Melanoma: células de la coloración de la piel

I. CANCER

a. Carcinoma:

b. Sarcoma: Tumor maligno originado en los tejidos conectivos.

Dependiendo de la célula que lo origina recibe diferentes nombres:

Osteosarcoma Liposarcoma Condrosarcoma Angiosarcoma

I. CANCER

c. Leucemia: Cáncer de la sangre. Se presenta un aumento notable en los niveles de glóbulos blancos.No existe tumoración, afectándose la sangre y médula osea.

Se clasifican en función de la célula en: Leucemia mieloide Leucemia linfoide

Según el estado de maduración: Leucemias agudas Leucemias crónicas

I. CANCER

d. Linfoma: Se denomina así al cáncer del sistema linfático. El linfoma afecta a un grupo de glóbulos blancos llamados linfocitos.

Los dos tipos principales de linfomas son

Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin

I. CANCER

7. Tipos de cáncer

I. CANCER

8. Métodos de diagnóstico

Se clasifican según las técnicas en que se basan en:

a. Pruebas Analíticas

Análisis de heces Análisis de orina Análisis del líquido pleural Determinación de marcadores tumorales Análisis de sangre Análisis de LCR Análisis de exudado nasofaríngeo

b. Técnicas de imagen

Radiografía Resonancia Magnética Nuclear Tomagrafía SPECT y Tomografía PET Endoscopía Tomografías Computarizadas Gammagrafía Ecografía

I. CANCER

c. Análisis microscópico de los tejidos

En la evaluación del cáncer es de fundamental importancia conocer el tipo de células que lo forma.

Biopsia Citología

I. CANCER

II. MARCADORES TUMORALES

•Son todas las sustancias producidas o inducidas por la célula neoplásica o por el cuerpo como respuesta a la presencia de cáncer o ciertas

condiciones benignas.

Reflejan su crecimiento y/o actividad que permitan conocer la presencia, la evolución o la respuesta

terapéutica de un tumor maligno.

Los Marcadores Tumorales pueden ser enzimas, proteínas u hormonas.

1. Metabolismo y excreción

2. Características Marcador Ideal

• Que se presente sólo en tejido tumoral y se libere sólo a partir de él.

• Que tenga especificidad par un órgano determinado

•Que pueda detectarse cuando la carga tumoral es baja

•Que su concentración en sangre u otros fluidos corporales tenga una relación directa con la carga celular tumoral.

3. Características de Marcadores tumorales.

• Ningún marcador es específico de malignidad

•Se encuentran elevados sólo cuando la enfermedad se ha diseminado

• No hay ningún marcador absolutamente organo específico

• Los rangos de referencia no están bien establecidos

4. Clasificación de Marcadores Tumorales.

4.1 Atendiendo a su origen

4.2. Atendiendo a su funcionalidad en la determinación

5. Marcadores Tumorales específicos

5.1 Antígeno Prostático específico (PSA)

Es una glucoproteína sérica de tipo proteasa, sintetizada por las células del epitelio glandular de la próstata,

y también por las glándulas mamarias y salivales.

Se encuentra en el suero de dos formas:

a. Libre

b. Unido a inhibidores enzimáticos

5.1 Antígeno Prostático específico (PSA)

Función: Fertilidad Actividad enzimática

Licuefacción del LS.

Utilidad:

• Es Tejido específico

•El PSA es un marcador útil en el diagnóstico (junto con el tacto rectal), el pronóstico, el diagnóstico precoz de recidiva y el control evolutivo.

•Detección de estadio precoz, potencialmente curable

V. Referencia Edad 40-50 años ( 2.5ng/mL)> 70 años ( 5,5-6,5)

Tamaño próstata

Evaluación por tendencia

Relación PSA total/libre

Elevada en

• Cáncer: Adenocarsinoma y sarcoma de la próstata

•No cancer: Prostatiti, hiperplasia benigna, trauma prostático y después de la eyaculación

5.2 Antígeno Carcinoembrionario

Es una glucoproteína oncofetal, presente en la membrana

plasmática de numerosas células glandulares.

Utilidad:

•Marcador plasmático asociado a tumor

•Cáncer colorectal

•Neoplásias epiteliales

•Detección de carcinomas del tracto digestivo

•Procesos malignos en páncreas estómago

•Prueba pre-operatoria

•Prueba post-operatoria

•Cáncer de mama

•Adenocarcinomas del pulmón

V. Referencia Fumadores ( < 8-10 ng/mL)

No fumadores ( < 5 ng/mL )

Elevada en

• Cáncer: colorectal, neoplásias epiteliales, pulmón, páncreas

•No cáncer: Enfermedades hepàticas o pulmonares crónicas, insuficiencia renal, enfermedad inflamatoria intestinal, hipotiroidismo, obstrucción biliar

5.3 Alfa feto proteína

Es una glicoproteína sintetizada en el hígado, saco vitelino y tracto

gastrointestinales fetales

Utilidad

• Cáncer hepatocelular: diagnóstico precoz de grupos de alto riesgo y control evolutivo

•Tumores de células germinales testiculares, extragonadales y ováricos

5.3 Alfa feto proteína

V. Referencia Gestación

Parto ( < 10 ng/mL)

Elevada en

• Cáncer: hepatocelular, tirosemia hereditaria, tumores testiculares, cáncer ovárico

•No cáncer: cirrosis, hepatitis, ataxia, embarazo, aborto, enfermedad renal

5.4 Beta HCG

Es una hormona glicoproteica sintetizada por las células

sinciotrofoblásticas de la placenta, formada por dos subunidades:

alfa y beta.

Utilidad

Es un marcador ideal en tumores trofoblásticos gestacionales y tumores testiculares: pronóstico, detección precoz de recidiva, tratamiento, quimioterápia.

5.4 Beta HCG

V. Referencia positiva - negativa

Elevada en

•Cáncer: testicular y cariocarcinoma (útero), carcinoma de mama, pulmón, vejiga y tracto gastrointestinal.

•No cáncer: embarazo, uso de marihuana, enfermedad trofoblástica germinal

5.5 Antígeno Carbohidrato 19.9

Es una glicoproteína mucinosa, relacionada con el grupo sanguíneo

Lewis (lexis)

Utilidad

•Tumores digestivos, principalmente carcinoma del páncreas

•Carcinoma gástrico, neoplásia ovárica, cáncer colorectal, pulmón.

5.5 Antígeno Carbohidrato 19.9

V. Referencia < 37 U/mL

Elevada en

•Cáncer: páncreas, vñías biliares, colorectal, estómago

•No cáncer: cálculo biliar, pancreatitis, cirrosis, colecistitis

5.6. Antígeno Carbohidrato 125

Es una glicoproteina de la familia de las mucinas; es producida en condiciones normales por los mesotelios y

estructuras derivadas de los conductos de müller.

Utilidad Su determinación es de ayuda en el diagnóstico, el pronóstico, la detección precoz de recidiva y la monitorización terapéutica en carcinomas ováricos

V. Referencia < 35 U/mL

5.6. Antígeno Carbohidrato 125

Elevada en

• Cáncer: cercinómas ováricos , cánceres de cuello y cuerpo del útero, páncreas, hígado, cólon, seno, pulmón y tacto digestivo.

•No cáncer: endometrios, enfermedad pélvica inflamatoria, peritonitis, enfermedad del hígado y cualquier trastorno que inflame la pleura.

5.7 Sialomucinas ( CA 15.3, CA 27.29)

Son glucoproteínas pertenecientes a las mucinas, que tienen en común su especificidad de órgano, como incrementos en

carcinomas mamarios y ováricos; su elevado peso molecular, contenido en hidratos de carbono, y elevada

densidad.

Utilidad La principal aplicación de estos marcadores es en el diagnóstico precoz de recidiva y el control evolutivo, del cáncer de mama.

V. Referencia CA 15.3 (30 U/mL)

CA 27.29 (38 U/mL)

5.7 Sialomucinas ( CA 15.3, CA 27.29)

Elevada en

•Cáncer : Cáncer de mama

•No cáncer: hepatitis, procesos benignos intestinales, enfermedad intestinal inflamatoria

III. MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE MARCADORES TUMORALES

Se realizan preferentemente mediante técnicas de inmunoanálisis, que son metodos basados en la reacción específica que ocurre entre un antígeno, su correspondiente anticuerpo y un marcador.

Entre los metodos mas importantes tenemos:

1. Radioinmunoensayo (RIA)

2. Ánálisis de inmunoabsorción enzimático (ELISA)

3. Tecnología de inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA)

Se basa en la utilización de Ag. o Ac. radiomarcados con isótopos radioactivos, que clásicamente fue diseñado como un ensayo de competencia

Se procede de la siguiente forma:

a. Se toma un Ag. marcado de concentración conocida, haciéndose reaccionar con una concentración de Ac. equivalentes.

b. Luego se realiza la reacción en presencia de la muestra problema, si ésta contiene el Ag, ocupará los sitios de unión de los Ac, no dejando que el Ag marcado se le una.

c. Se precipitan los Ac, y estos en caso de ser positiva la muestra arrastran menos Ag marcado.

Otra metodología es el de tipo directo:

a. Los Ac marcados con un isótopo radioactivo se hacen reaccionar con el Ag.

b. Se lava y luego se ve la cantidad de radiación que contienen la muestra problema, la cual será proporcional a la cantidad de Ag.

Marcadores Tumorales evaluados por RIA y sus respectivos valores de referencia.

2. Análisis de inmunoabsorción enzimático (ELISA)

El ELISA es un enzimoinmunoanálisis heterogéneo basado en el mismo principio que el RIA, que permite la detección y cuantificación de sustancias tales como: péptidos, proteínas, anticuerpos y hormonas; en los cuales el elemento crucial de la detección es la reacción antígeno-anticuerpo.

2.1 Componentes básicos de un ELISA:

a. Fase Sólida

El soporte o fase sólida de los ensayos ELISA son usualmente placas de microtitulación de 96 pocillos, hechas de poliestireno o polivinilo, al cual se unen los anticuerpos y otra proteína usando buffers.

2.1 Componentes básicos de un ELISA:

b. Enzimas

Una característica clave de todos los ELISAs es el hecho que uno de los reactantes está marcado con una enzima, lo más común es usar un anticuerpo marcado (denominado conjugado).

2.2 Tipos de ELISA

a. Análisis competitivos

Conjugado Ag-enzima

Análisis de Ac marcado con enzima

b. Análisis no competitivo

Análisis inmunoenzimométrico sandwich de 2 sitios

Análisis indirecto para medir Ac.

Análisis inmunoenzimométrico sandwich de 2 sitios

a. El anticuerpo inmovilizado en fase sólida se incuba con los antígenos estándar o de prueba.

b. Después del lavado, el complejo anticuerpo inmovilisado-antígeno se incuba con un exceso de anticuerpo marcado enzimáticamente, que se fija a uno de los sitios antigénicos restantes.

Marcadores Tumorales evaluados por ELISA y sus respectivos valores de referencia.

3. Tecnología de Inmunoensayo Enzimático de Micropartículas ( MEIA).

Es utilizada por el instrumento Axym System de la línea Abbott

Esta tecnología utiliza una solución de partículas anticuerpos monoclonales de ratón suspendidas en látex.

a.El reactivo y la muestra para la determinación son transferidos a un recipiente de reacción específico, en donde se mezclan y se incuban.

b.La mezcla es transferida a una matriz inerte de fibra de cristal donde se lavan y se elimina el exeso.

c. Se adiciona un conjugado enzimático a la matriz, el cual se une al anticuerpo del complejo inmune.Se realiza un nuevo lavado.

d. Se agrega finalmente un substrato fluorescente: el fosfato 4-Methylumbelliferyl (MUP), a la matriz. La conjugación cataliza la hidrólisis del fosfato 4-Methylumbelliferyl (MUP) a 4-Methylumbelliferyl (MU).

Marcadores Tumorales evaluados por MEIA y sus respectivos valores de referencia.

IV. CONCLUSIÓN

• Debido a la prevalencia creciente en el desarrollo de cáncer en la población general, resulta de suma importancia el desarrollo de

campañas enfocadas a la disminución de factores de riesgo que resultan predisponentes

al desarrollo de esta enfermedad, así como medidas específicas destinadas a la detección temprana de esta patología y en el pronóstico,

la detección precoz de recidiva y la monitorización terapéutica del tratamiento.

IV. CONCLUSIÓN

• En este aspecto, los marcadores tumorales no cumplen las características de ser un

marcador específico, ya que pueden detectarse en el suero de pacientes sin cáncer,

y es por ello que a la hora de aplicarlo al estudio de algún tumor es preciso tener la

mayor información posible sobre las características del tumor, como su

metabolismo,y las características del método utilizado para su detección.

IV. CONCLUSIÓN

• Para mejorar la especificidad es necesario tener en claro que algunos de los resultados falsos positivos pueden estar determinados por enfermedades no

neoplásicas o en alteraciones de la función en los órganos donde son catabolizadas y/o eliminadas dichas sustancias.

Es por esto, que la detección de marcadores tumorales presenta mayor utilidad en la evaluación del seguimiento y control de la eficacia del tratamiento de la enfermedad

y no como un elemento específico de diagnóstico en procesos cancerígenos.

IV. CONCLUSIÓN

• Los métodos de determinación de marcadores se basan principalmente en la reacción antígeno- anticuerpo, lo que les da una gran especificidad y sensibilidad, pudiendo así determinar pequeñas variaciones de estos componentes en los líquidos corporales.• La evolución creciente en las técnicas de determinación de marcadores tumorales ha llevado a que, en la actualidad, se desarrollan nuevas metodologías en el reconocimiento de sustancias más específicas relacionadas con alteraciones neoplásicas mediante el estudio en base a técnicas de biología molecular.

IV. CONCLUSIÓN

• Nuestro rol como futuros Tecnólogos Médicos se enfoca principalmente a la correcta

realización de las determinaciones de estos parámetros, ya sea en su diagnóstico o en la evolución de la enfermedad; además, como

integrantes del equipo de salud es necesaria una participación activa en el fomento de las

medidas profilácticas dentro de la comunidad.

GRACIAS

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