manejo médico de pacientes con diabetes mellitus dr. jacinto santiago mejía. depto. farmacología....

Manejo médico de pacientes con diabetes mellitus

Dr. Jacinto Santiago Mejía.

Depto. Farmacología. Fac. Medicina, UNAM.

Noviembre del 2008

DIABETESINSULINA-DEPENDIENTE

Tipo 1

NO INSULINA-DEPENDIENTE

Tipo 2

Inicio Infancia o pubertad 35 años o más

Edo. nutricional Frec. sin desnutrición Frec. obesidad

Prevalencia 10-20% 80-90%

Predisposición genética

Moderada Muy fuerte

Defecto Destrucción de cels-(autoinmune x infecciones o tóxicos)

Incapacidad de c- cantidades

apropiadas de insulina.

Resistencia a la insulina;

Otros defectos desconocidos

Diabetes mellitus tipo 2

Rasgos principales Factores "agresores" adquiridos: glucotoxicidad, lipotoxicidad

Donath MY, et al.: J Mol Med 2003;81:455-70

Fig. 10. Islotes pancreáticos normales (a) y en pacientes diabéticos tipo 2 (b).

Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203

Diabetes Mellitus 2

Reducción células beta (50%) en DM tipo 2.

SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDÓGENA Y SECUENCIA del manejo médico de pacientes con diabetes

Fuentes de energía:

1. 50% de carbohidratos

2. 35% de grasas3. 15% de proteínas

Regimen que reduce la grasa total, aumenta las proteínas y alimentos abundantes en fibras.

Se evitan los azucares simples: bebidas y pastelesLas comidas deben ser pequeñas y regulares con el

fin de evitar elevaciones grandes de glicemia

Medidas generales: Dieta

Farmacos útiles en el tratamiento de diabetes mellitus

Medicamentos:

1. Hipoglucemiantes orales2. Insulina

SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDÓGENA Y SECUENCIA DEL Tx DE DIABETES

1. INSULINA

Human proinsulin and its conversion to insulin. The sites of action of the endopeptidases PC2 and PC3.

Células (60-80% del islote).

Islotes pancreáticos normales.

Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203

Gránulos característicos (electrodensos) de insulina

Int J Biochem Cell Biol 2004;36:365-71.

INSULINA, secreción

Glucosa, estímulo principal (oral > IV), también aminoácidos, ác. grasos y cuerpos cetónicos.

Otros efectos de las comidas

Induce la liberación de hormonas GI ?

Estimula la actividad vagal

Secreción bifásica en respuesta a nutrientes:

Efectos del SNA

Agonistas 2 adren y estimulación vagal (muscarínica) liberación

propranolol

2 adren (activación: hipoxia, hipotermia, cirugía o quemaduras severas) suprimen su secreción

antagonistas 2 secreción insulina.

Receptores para insulina y IGF-1. Vías de señalización y entrecruzaminetos con señalización de la glucosa. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:365-71.

Ca2+ actúa como secretagogo

INSULINA, estructura y activación del receptorEstructura:

• 2 subunidades (sitio de unión)

• 2 (actividad de enzima tirosina cinasa)

Activación por unión de insulina:

1º. Autofosforilación en aa. tirosina (subunidad , lado citoplásmico)

• La cual esta ligada a segundos mensajeros múltiples: cascada abajo hay fosforilaciones o defosfosforilaciones de varios substratos

PI3-cinasa es critica para las acciones metabólicas: transporte de glucosa, síntesis, cambios en concentración de AMPc

J Clin Invest 1999;103(7):931-6.

Insulina, vías de señalización

• 2º. Fosforilación de substrato del receptor a insulina y de (IRS) y de Shc

• La cascada de fosforilaciones o defosforilaciones activa o inactiva a muchas enzimas y procesos metabólicos Efectos

nucleares

J Clin Invest 1999;103(7):931-6.

Transporte de vesículas del transportador (GLUT4) a la membrana plasmática en respuesta a insulina

Cada activación es temporal

INSULINA, efectos

• Acciones anabólicas ():

– Hormona 1a p/controlar la captura, utilización intracelular y almacén de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos

– Blancos de regulación de glucosa: hígado, músculo, tejido adiposo, otros

• Inhibe procesos catabólicos (⇑),

– tales como el rompimiento de glucógeno, grasa y proteínas

INSULINA, latencia de efectos

– Segundos-minutos: • activación de sistemas de transporte iónico y de

glucosa, • fosfo-defosrilación de enzimas• algunos efectos sobre transcripción de genes

– Horas: • síntesis proteica y transcripción de genes

– Días: • diferenciación y proliferación celular

INSULINA, INSULINA, farmacocinéticafarmacocinética

• VAD = volumen extracelular ¿?

• Metabolismo hepático, renal y músculo después de endocitosis (proteólisis) (degrada 50%)

Insulina, usos:1. Diabetes Mellitus 1

2. Diabetes Mellitus 2– En etapas avanzadas, cuando las cels beta se han agotado

3. Diabetes del embarazo, se prefiere insulina a hipoglucemiantes orales

TIPO TIPO INSULINAINSULINA ACCIONACCION

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

USOS CLÍNICOSUSOS CLÍNICOSVÍAVÍA

LATENCIALATENCIA PICOPICO

(horas)(horas)

DURACIÓNDURACIÓN

(HORAS)(HORAS)

INSULIN A INSULIN A LISPROLISPRO ULTRA RAPIDAULTRA RAPIDA IV, SCIV, SC 20 MIN20 MIN

30 30 MINMIN

3-43-4SUITABLE FOR USE SUITABLE FOR USE IMMEDIATELY BEFORE IMMEDIATELY BEFORE MEALSMEALS

REGULARREGULAR RAPIDARAPIDA SCSC 30 MIN30 MIN 1-31-3 5-85-8 AVAILABLE:AVAILABLE:

• IV-EMERGENCY SITUATIONSIV-EMERGENCY SITUATIONS

• SC INFUSIONSC INFUSION

SEMILENTASEMILENTA RAPIDARAPIDA 30-60 MIN30-60 MIN 2-82-8 12-1612-16

NPHNPH INTERMEDIAINTERMEDIA 1-2 HORAS1-2 HORAS 6-126-12 18-2418-24

LENTALENTA INTERMEDIAINTERMEDIA 30 % SEMILENTE AND 70% 30 % SEMILENTE AND 70% ULTRALENTEULTRALENTE

ULTRALENTAULTRALENTA PROLONGADAPROLONGADA 4-6 HORAS4-6 HORAS 8-168-16 20-3620-36 PROVIDES A BASAL INSULIN PROVIDES A BASAL INSULIN LEVEL THAT LASTS 24 HOURSLEVEL THAT LASTS 24 HOURS

PROTAMINA PROTAMINA ZINCZINC

PROLONGADAPROLONGADA 4-6 HORAS4-6 HORAS 14-2014-20 24-3624-36 COMBINED WITH REGULAR COMBINED WITH REGULAR INSULIN FOR OPTIMAL INSULIN FOR OPTIMAL CONTROLCONTROL

Todas las preparaciones de insulina tienen la misma eficacia con diferencias farmacocinéticas importantes

INSULINA, Efectos adversos

• Hipoglucemia, principalmente

• Menos frecuente: reacciones de hipersensibilidad

• También: lipodistrofia (atrofia o hipertrofia del tejido graso subcutáneo) en el sitio de inyección

• Confusión: ¿la retinopatía (ceguera) se debe al uso de insulina?

INSULINA, interacciones

• Hipoglucemia: etanol, bloquedores beta adrenérgicos y salicilatos

• Hiperglicemia: epinefrina, glucocorticoides, anticonceptivos orales

• Inhiben la secreción de insulina: fenitoína, bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos

• Propranolol: enmascara los síntomas de hipoglicemia

HIPOGLUCEMIANTES ORALES

útiles en tx de diabetes mellitus

SECRETAGOGOS DE INSULINA

Bloqueadores del canal de K+ (ATP)

de la cél β

Meglitinida Biguanidas

Inhibidor de glucosidasas alfa

intestinales, absorción azucares

Tiazolidinediona

Repaglinida AcarbosaMetformina Pioglitazona

Sulfonilureas

1a-generación 2a

Tolbutamida Glibenclamida

Insulinosensibilizadores

ó

resistencia a insulina

Activadores del receptor activado del proliferador de peroxisoma:

Secretagogos de insulina: tolbutamida, glibenclamida, repaglinida

Mecanismo

• Se unen al receptor de sulfonilureas (SU) y bloquean el canal de K+ (sensible a ATP) de células

intracelular de K+ permite la despolarización membrana,

• Entra Ca 2+, el calcio se une a calmodulina y favorece el desplazando las vesículas de insulina y su exocitosis

• Efecto 2º: disminuyen el glucagon

Célula

Ca2+ actúa como secretagogo(facilitador de la secreción)

Metformina, insulinosensibilizador

Se postula q’ la producción hepática de

glucosa (gluconeogénesis),

• Retarda su absorción gastrointestinal y

su captación periférica ( receptores insulina y su afinidad)

niveles de glucagon

• Requiere la presencia de insulina para ejercer su efecto hipoglucemiante

En diabetes tipo 2 y prediabetes (uso clínico)

glicemia (ayunas, postprandial) síntomas de hiperglicemia: p.ej.,

sed, poliuria

• No produce hipoglucemia (ventaja)

• Sola o combinada con sulfonilureas

• RAF: anorexia, cefalea, náusea, vómito y malestar abdominal

• Acidosis láctica (rara pero grave): vómito intenso, dolor abdominal, diarrea, hiperventilación, etc.

• Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, renal, cardiaca, hipoxemia (riesgo de acidosis láctica)

Acarbosa

• Oligosacárido microbiano q’ inhibe a glucosidasas alfa (glucoamilasa, sucrasa y maltasa).

– Enzimas que convierten oligosacáridos en monosacáridos

• Por lo tanto retarda y la absorción de almidón, dextrinas y disacáridos maltosa y sucrosa (pero no lactosa)

glicemia posprandial en diabetes tipo 1 y 2

• Poco eficaz en dieta rica en glucosa y sacarosa

• Usos: complementario de insulina o de sulfonilureas en hiperglicemia posprandial leve-moderada

• Reacciones adversas muy frecuentes y q’ limitan su uso: meteorismo (flatulencia), pero también diarrea

Pioglitazona sobre la cel ß-pancreática.

• Actúan por unión al receptor activado por peroxisoma

resistencia a insulina: aumenta la transcripción de genes de respuesta a la insulina, regula la diferenciación de adipocitos y el metabolismo lipídico y de glucosa

• Usos: en combinación con sulfonilureas o metformina en diabetes de difícil control

• Contraindicaciones: daño hepático, insuficiencia cardiaca

• Efectos adversos: malestar gastrointestinal, peso. Parece carecer de toxicidad hepática

H. Walter H, Lübben G. Drugs 2005;65:1–13.

Reacciones adversas, resumen

• Sulfonilureas, RAF: hipoglicemia en sobredosis, son peligrosas en enfermedad hepática o renal, menos efectos con las de 2ª generación

• Repaglinida puede ser util en insuf. renal y menor probabilidad de hipoglucemia

Duración del efecto hipoglucemiante e interacciones

Hipoglucemiantes orales, resumen

????

Pie diabético, úlcera típica causada por presión plantar elevada

Am Fam Physician 2002;66:1655-62.

Lecturas recomendadas

• Rodríguez-Carranza SI. Fármacos útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus. En: Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez –Vidrio-Campos, 2007.

• Unger J. Diagnosis and management of type 2 diabetes and prediabetes. Prim Care Clin Office Pract 2007;34:731-79.

• Insulin and oral hypoglycemic drugs. Lippincott’s Illustrated reviews. Pharmacology, Third edition by Howland R, et al., 2006.

• The endocrine pancreas and the control of blood glucose. Rang. Pharmacology. 6a edición, 2007.