¿Cómo se termina el efecto de los fármacos?

Dr. Jacinto Santiago MejíaDepto. de Farmacología, Facultad de

Medicina, UNAM Mayo de 2010

Tomado de: N Engl J Med 2003; 348:529-557.

Con su eliminación• Definición: procesos mediante los

cuales el organismo termina con el efecto de los fármacos o sus metabolitos.

• En la práctica, la eliminación es una suma del:

1. Metabolismo hepático, y

2. La excreción

Rutas principales

Excreción

• Excreción: procesos mediante los cuales el organismo saca (expulsa) fármacos, metabolitos, electrolitos.

Rutas de excreción (salida):

• Secreción en el tracto biliar (heces), ruta importante para varios fármacos metabolizados en hígado

• Pulmón: principal órgano de excreción de sustancias volátiles

• Otras secreciones: sudor, saliva, lágrimas, leche materna. Especialmente de fármacos liposolubles, no ionizados.

2. Excreción renal de fármacos

• La mayor parte de los fármacos y metabolitos solubles en agua se excretan (salen) por riñón, a través de la orina

Riñón, principal órgano excretor

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1. Filtración glomerular

2. Secreción tubular activa

3. Reabsorción tubular pasiva en todo el túbulo

Es el resultado de tres procesos fundamentales de la función renal

– Flujo sanguíneo a través de los glomérulos: 1 200 ml/min

– 10% (120-125 ml/min) es filtrado, constituyendo la tasa de filtración glomerular (TFG)

– El fármaco libre, a través de las fenestras capilares, acompaña a este filtrado y entra al espacio de Bowman

– La solubilidad y pH del fármaco no influyen en este proceso

1. Filtración Glomerular

Factores que afectan la filtración glomerular

El tamaño del fármaco y su unión a proteínas sí influye en la Filtración glomerular– Las grandes fenestras capilares permiten que los fármacos

difundan al filtrado glomerular (peso molecular < 20 000)– La mayor parte de fármacos cruzan libremente porque

tienen pesos moleculares de 200 a 1000 daltons, excepto macromoléculas como heparina,

– La albúmina (PM 68 000) no se filtra y los fármacos que se unen a ella, como la warfarina que se une 98 % , tiene filtración reducida.

Consecuencias…

1. Los compuestos liposolubles y los no ionizados, se pueden reabsorber

2. Los compuestos polares y los hidrosolubles se filtran por glomérulos, difícilmente se reabsorben y se secretan poco. – Pueden ser herramientas para medir

la filtración glomerular.• La creatinina y la inulina no se unen

a proteínas, se filtran, no se reabsorben y:

– Sus valores de excreción se usan como medidas de la Tasa de Filtración Glomerular.

Inulina

Creatinina

Parámetros: 1) tasa de filtración glomerular estimada y 2) tasa de depuración de un fármaco

1. Volumen de sangre que se filtra en los riñones en un minuto2. Volumen de sangre que ha sido depurado del fármaco en un minuto

– Inulina vía i.v. (se elimina exclusivamente por filtración),

– Se depuran 125 ml de sangre/min = depuración de inulina =125 ml/min

• Depuración (ml/min) = U x V P

• U = [sustancia] por ml de orina• V = volumen de orina excretada por minuto• P = [sustancia] por ml de plasma

• Depuración de inulina = 1mg/ml x 1 ml/min = 125 ml/min 0.008 mg/ml

• La depuración es idéntica al ritmo con que se filtra en los glomérulos

B. Cociente de excreción = a laDepuración renal del fármaco (ml/min)Filtración glomerular normal (ml/min)

Cociente de excreción:= a 1: igual a velocidad de filtración glomerular: inulina< a 1: fármaco es filtrado, posiblemente también secretado, y

después reabsorbido en parte.= a 0: p.ej., glucosa es filtrada, en condiciones normales la

depuración es 0, debido a que se reabsorbe por completo en los túbulos

> a 1: indica que la excreción incluye secreción, además de filtración: penicilina

Niveles de Creatinina; medida aprox. de la eficiencia de filtrado glomerular.

• En condiciones normales, la depuración de creatinina = 90-120 ml/min (100%),

– una de la depuración indica insuficiencia en el filtrado.

• En la práctica, existe una correlación entre:– Creatinina sanguínea y % de filtrado glomerular

• <1.3 mg/Decilitro >50%• 1.3 – 2.5 25 – 50%• 2.5 – 10 10 – 25%• >10 < 10 %

Factores que afectan la filtración

Enfermedad renal

2. Depuración por Secreción tubular (activa).

– Fármaco que escapó a la filtración, deja el glomérulo a través de la arteriola eferente, la cual forma un plexo capilar que rodea a los túbulos proximales.

– La secreción ocurre allí por dos sistemas de transporte activo:

• Para fármacos ácidos débiles (c/carga negativa, aniones)

• Para fármacos bases débiles (c/carga positiva, cationes)

Consecuencias sobre secreción tubular

• A este nivel se dan interacciones deseables o indeseables

– Bases con bases• Cimetidina-

procainamida

– Ácidos con ácidos• Probenecid-

penicilina, prolonga su acción

• Los procesos activos son saturables, de forma que el aclaramiento renal puede ser no lineal en dosis altas.

Vasos en la corteza renal

First-order elimination

Time (h)

Pla

sma

conc

entr

atio

n (C

p)

Comentarios sobre la secreción tubular

• 80-90% del fármaco libre pasa por los capilares peritubulares del túbulo proximal

• Los sistemas de transporte los transfieren a la luz tubular– Para ácidos como furosemide, glucorónidos,

indometacina, metotrexato, penicilina, diuréticos tiazída, ác. úrico.

– Para bases como amilorida, dopamina, histamina, morfina, 5-HT, triamtereno.

• Es un transporte contra un gradiente de electroquímico, la concentración plasmática casi a cero.

• Es un mecanismo muy eficaz en la eliminación renal de fármacos.

• Ej. Penicilina, unida a proteínas en 80%, se filtra poco pero se secreta mucho, tasa de depuración muy alta.

Utilidad práctica

• En los recién nacidos, especialmente prematuros, el desarrollo de los mecanismos de secreción aun son incompletos.

3. Difusión pasiva en el túbulo renal (reabsorción)

• 99% del agua se reabsorbe en los túbulos, solo 1% del filtrado orina

• Entonces, 99% del fármaco filtrado puede ser reabsorbido si es:– Liposolubles– No ionizado– pH urinario, adecuado

N Engl J Med 348:529-557, 2003

Rutas de eliminación

Consecuencias del atrapamiento iónico en la luz tubular: excreción

• F. Básico se excreta fácilmente en orina ácida (frutas cítricas). El cloruro de amonio eleva la acidez al incrementar la concentración de hidrogeniones (H+) libres.

• F. Ácido se excreta en orina alkalina (bicarbonato, acetazolamida)

• Los fármacos ionizados (digoxina, aminoglucósidos) se excretan fácilmente,

Depuración renal = filtración + secreción – reabsorción.

B. Cociente de excreción = al Depuración renal del fármaco (ml/min) Filtración glomerular normal (ml/min)

Interpretación del cociente de excreción:= a 1: igual a velocidad de filtración glomerular: inulina< a 1: fármaco es filtrado, posiblemente también secretado, y

después reabsorbido en parte.= a 0: glucosa es filtrada, en condiciones normales la depuración

es 0, debido a que se reabsorbe por completo en los túbulos> a 1: indica que la excreción incluye secreción, además de

filtración: penicilina

Requisito: administración intravascular

Factores que afectan la tasa de filtración glomerular

1. Enfermedad renal2. Embarazo (aumenta)3. Perfusión renal reducida4. Edema o déficit del líquido extracelular5. Uso de antiinflamatorios no esteroides6. Carga proteínica aguda e ingesta proteínica habitual 7. Control de glucosa sanguínea (en pacientes con diabetes)8. Nivel de presión arterial y clase de antihipertensivos usados

Otros factores que modifican la depuración renal

Por lo tanto, cuidar pacientes con: – Enfermedad renal– Ancianos– Enfermedad aguda grave– Interacción entre fármacos

Error médico común en los hospitales del mundo es que no se ajuste la dosis

• De 20% a 46% de las prescripciones requieren ajuste de dosis por función renal inapropiada.

Si no se hace este ajuste

Algunas conclusiones1. La eliminación es la suma del metabolismo (hepático) y de la

excreción (renal).2. La excreción renal es el efecto neto de la filtración, secreción

y reabsorción tubular.3. Para fármacos que sólo son filtrados, la excreción depende

de la tasa de filtración glomerular y de la fracción libre.4. La secreción tubular es un proceso activo, susceptible de

saturación y competitividad.5. La reabsorción tubular, generalmente, es por difusión pasiva.6. Depuración total es la suma de todos los sitios que

metabolizan y excretan fármacos o sus metabolitos.

Lecturas recomendadas

1. Levine’s Pharmacology. Drug actions and reactions. Seventh edition, 2005.

2. Introduction to pharmacokinetics and pharmacodynamics. The quatitative basis of drug therapy. Tozer and Rowland, 2006.

3. Glomerular filtration rate, proteinuria, and other markers. Am Fam Physician. 2004;70:1091-1097.

4. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. Am Fam Physician. 2005;72:1723-1732, 1733-1734.

5. Masereeuw R, Russel FG. Mechanisms and clinical implications of renal drug excretion. Drug Metab Rev 2001;33:299-351.

Ácido acetilsalicílico

¿Como se elimina?

Metabolismo hepático

Se convierte a salicilato (activo)

¿Cómo se elimina el salicilato?

Metabolismo hepático

• The metabolites include salicyluric acid, salicyl phenolic glucuronide, salicylic acyl glucuronide, gentisic acid, and gentisuric acid. The formation of the major metabolites, salicyluric acid and salicyl phenolic glucuronide

Por los riñones sin cambios

• Depends on urinary pH, about 30% of a dose being excreted in alkaline urine compared with 2% of a dose in acidic urine.

• Renal excretion involves glomerular filtration, active renal tubular secretion, and passive tubular reabsorption.

¿Cómo se eliminan los metabolitos?

Excreción renal

El ácido acetilsalicílico tiene un valor de depuración total de 10 mL/min/kg

¿Qué significa?

Uno de los parámetros farmacocinéticos del proceso de

eliminación ¿es?

Tiempo de vida mediapara el ácido salicílico en dosis

terapéuticas es de 2 a 3 horas pero en dosis tóxicas se incrementa (15 a 30

horas) ¿Por qué?

Porque se elimina por metabolismo hepático y puede saturarse