Manejo médico de pacientes con diabetes mellitus

Dr. Jacinto Santiago Mejía.

Depto. Farmacología. Fac. Medicina, UNAM.

Noviembre del 2008

DIABETESINSULINA-DEPENDIENTE

Tipo 1

NO INSULINA-DEPENDIENTE

Tipo 2

Inicio Infancia o pubertad 35 años o más

Edo. nutricional Frec. sin desnutrición Frec. obesidad

Prevalencia 10-20% 80-90%

Predisposición genética

Moderada Muy fuerte

Defecto Destrucción de cels-(autoinmune x infecciones o tóxicos)

Incapacidad de c- cantidades

apropiadas de insulina.

Resistencia a la insulina;

Otros defectos desconocidos

Diabetes mellitus tipo 2

Rasgos principales Factores "agresores" adquiridos: glucotoxicidad, lipotoxicidad

Donath MY, et al.: J Mol Med 2003;81:455-70

Fig. 10. Islotes pancreáticos normales (a) y en pacientes diabéticos tipo 2 (b).

Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203

Diabetes Mellitus 2

Reducción células beta (50%) en DM tipo 2.

SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDÓGENA Y SECUENCIA del manejo médico de pacientes con diabetes

Fuentes de energía:

1. 50% de carbohidratos

2. 35% de grasas3. 15% de proteínas

Regimen que reduce la grasa total, aumenta las proteínas y alimentos abundantes en fibras.

Se evitan los azucares simples: bebidas y pastelesLas comidas deben ser pequeñas y regulares con el

fin de evitar elevaciones grandes de glicemia

Medidas generales: Dieta

Farmacos útiles en el tratamiento de diabetes mellitus

Medicamentos:

1. Hipoglucemiantes orales2. Insulina

SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDÓGENA Y SECUENCIA DEL Tx DE DIABETES

1. INSULINA

Human proinsulin and its conversion to insulin. The sites of action of the endopeptidases PC2 and PC3.

Células (60-80% del islote).

Islotes pancreáticos normales.

Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203

Gránulos característicos (electrodensos) de insulina

Int J Biochem Cell Biol 2004;36:365-71.

INSULINA, secreción

Glucosa, estímulo principal (oral > IV), también aminoácidos, ác. grasos y cuerpos cetónicos.

Otros efectos de las comidas

Induce la liberación de hormonas GI ?

Estimula la actividad vagal

Secreción bifásica en respuesta a nutrientes:

Efectos del SNA

Agonistas 2 adren y estimulación vagal (muscarínica) liberación

propranolol

2 adren (activación: hipoxia, hipotermia, cirugía o quemaduras severas) suprimen su secreción

antagonistas 2 secreción insulina.

Receptores para insulina y IGF-1. Vías de señalización y entrecruzaminetos con señalización de la glucosa. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:365-71.

Ca2+ actúa como secretagogo

INSULINA, estructura y activación del receptorEstructura:

• 2 subunidades (sitio de unión)

• 2 (actividad de enzima tirosina cinasa)

Activación por unión de insulina:

1º. Autofosforilación en aa. tirosina (subunidad , lado citoplásmico)

• La cual esta ligada a segundos mensajeros múltiples: cascada abajo hay fosforilaciones o defosfosforilaciones de varios substratos

PI3-cinasa es critica para las acciones metabólicas: transporte de glucosa, síntesis, cambios en concentración de AMPc

J Clin Invest 1999;103(7):931-6.

Insulina, vías de señalización

• 2º. Fosforilación de substrato del receptor a insulina y de (IRS) y de Shc

• La cascada de fosforilaciones o defosforilaciones activa o inactiva a muchas enzimas y procesos metabólicos Efectos

nucleares

J Clin Invest 1999;103(7):931-6.

Transporte de vesículas del transportador (GLUT4) a la membrana plasmática en respuesta a insulina

Cada activación es temporal

INSULINA, efectos

• Acciones anabólicas ():

– Hormona 1a p/controlar la captura, utilización intracelular y almacén de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos

– Blancos de regulación de glucosa: hígado, músculo, tejido adiposo, otros

• Inhibe procesos catabólicos (⇑),

– tales como el rompimiento de glucógeno, grasa y proteínas

INSULINA, latencia de efectos

– Segundos-minutos: • activación de sistemas de transporte iónico y de

glucosa, • fosfo-defosrilación de enzimas• algunos efectos sobre transcripción de genes

– Horas: • síntesis proteica y transcripción de genes

– Días: • diferenciación y proliferación celular

INSULINA, INSULINA, farmacocinéticafarmacocinética

• VAD = volumen extracelular ¿?

• Metabolismo hepático, renal y músculo después de endocitosis (proteólisis) (degrada 50%)

Insulina, usos:1. Diabetes Mellitus 1

2. Diabetes Mellitus 2– En etapas avanzadas, cuando las cels beta se han agotado

3. Diabetes del embarazo, se prefiere insulina a hipoglucemiantes orales

TIPO TIPO INSULINAINSULINA ACCIONACCION

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

USOS CLÍNICOSUSOS CLÍNICOSVÍAVÍA

LATENCIALATENCIA PICOPICO

(horas)(horas)

DURACIÓNDURACIÓN

(HORAS)(HORAS)

INSULIN A INSULIN A LISPROLISPRO ULTRA RAPIDAULTRA RAPIDA IV, SCIV, SC 20 MIN20 MIN

30 30 MINMIN

3-43-4SUITABLE FOR USE SUITABLE FOR USE IMMEDIATELY BEFORE IMMEDIATELY BEFORE MEALSMEALS

REGULARREGULAR RAPIDARAPIDA SCSC 30 MIN30 MIN 1-31-3 5-85-8 AVAILABLE:AVAILABLE:

• IV-EMERGENCY SITUATIONSIV-EMERGENCY SITUATIONS

• SC INFUSIONSC INFUSION

SEMILENTASEMILENTA RAPIDARAPIDA 30-60 MIN30-60 MIN 2-82-8 12-1612-16

NPHNPH INTERMEDIAINTERMEDIA 1-2 HORAS1-2 HORAS 6-126-12 18-2418-24

LENTALENTA INTERMEDIAINTERMEDIA 30 % SEMILENTE AND 70% 30 % SEMILENTE AND 70% ULTRALENTEULTRALENTE

ULTRALENTAULTRALENTA PROLONGADAPROLONGADA 4-6 HORAS4-6 HORAS 8-168-16 20-3620-36 PROVIDES A BASAL INSULIN PROVIDES A BASAL INSULIN LEVEL THAT LASTS 24 HOURSLEVEL THAT LASTS 24 HOURS

PROTAMINA PROTAMINA ZINCZINC

PROLONGADAPROLONGADA 4-6 HORAS4-6 HORAS 14-2014-20 24-3624-36 COMBINED WITH REGULAR COMBINED WITH REGULAR INSULIN FOR OPTIMAL INSULIN FOR OPTIMAL CONTROLCONTROL

Todas las preparaciones de insulina tienen la misma eficacia con diferencias farmacocinéticas importantes

INSULINA, Efectos adversos

• Hipoglucemia, principalmente

• Menos frecuente: reacciones de hipersensibilidad

• También: lipodistrofia (atrofia o hipertrofia del tejido graso subcutáneo) en el sitio de inyección

• Confusión: ¿la retinopatía (ceguera) se debe al uso de insulina?

INSULINA, interacciones

• Hipoglucemia: etanol, bloquedores beta adrenérgicos y salicilatos

• Hiperglicemia: epinefrina, glucocorticoides, anticonceptivos orales

• Inhiben la secreción de insulina: fenitoína, bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos

• Propranolol: enmascara los síntomas de hipoglicemia

HIPOGLUCEMIANTES ORALES

útiles en tx de diabetes mellitus

SECRETAGOGOS DE INSULINA

Bloqueadores del canal de K+ (ATP)

de la cél β

Meglitinida Biguanidas

Inhibidor de glucosidasas alfa

intestinales, absorción azucares

Tiazolidinediona

Repaglinida AcarbosaMetformina Pioglitazona

Sulfonilureas

1a-generación 2a

Tolbutamida Glibenclamida

Insulinosensibilizadores

ó

resistencia a insulina

Activadores del receptor activado del proliferador de peroxisoma:

Secretagogos de insulina: tolbutamida, glibenclamida, repaglinida

Mecanismo

• Se unen al receptor de sulfonilureas (SU) y bloquean el canal de K+ (sensible a ATP) de células

intracelular de K+ permite la despolarización membrana,

• Entra Ca 2+, el calcio se une a calmodulina y favorece el desplazando las vesículas de insulina y su exocitosis

• Efecto 2º: disminuyen el glucagon

Célula

Ca2+ actúa como secretagogo(facilitador de la secreción)

Metformina, insulinosensibilizador

Se postula q’ la producción hepática de

glucosa (gluconeogénesis),

• Retarda su absorción gastrointestinal y

su captación periférica ( receptores insulina y su afinidad)

niveles de glucagon

• Requiere la presencia de insulina para ejercer su efecto hipoglucemiante

En diabetes tipo 2 y prediabetes (uso clínico)

glicemia (ayunas, postprandial) síntomas de hiperglicemia: p.ej.,

sed, poliuria

• No produce hipoglucemia (ventaja)

• Sola o combinada con sulfonilureas

• RAF: anorexia, cefalea, náusea, vómito y malestar abdominal

• Acidosis láctica (rara pero grave): vómito intenso, dolor abdominal, diarrea, hiperventilación, etc.

• Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, renal, cardiaca, hipoxemia (riesgo de acidosis láctica)

Acarbosa

• Oligosacárido microbiano q’ inhibe a glucosidasas alfa (glucoamilasa, sucrasa y maltasa).

– Enzimas que convierten oligosacáridos en monosacáridos

• Por lo tanto retarda y la absorción de almidón, dextrinas y disacáridos maltosa y sucrosa (pero no lactosa)

glicemia posprandial en diabetes tipo 1 y 2

• Poco eficaz en dieta rica en glucosa y sacarosa

• Usos: complementario de insulina o de sulfonilureas en hiperglicemia posprandial leve-moderada

• Reacciones adversas muy frecuentes y q’ limitan su uso: meteorismo (flatulencia), pero también diarrea

Pioglitazona sobre la cel ß-pancreática.

• Actúan por unión al receptor activado por peroxisoma

resistencia a insulina: aumenta la transcripción de genes de respuesta a la insulina, regula la diferenciación de adipocitos y el metabolismo lipídico y de glucosa

• Usos: en combinación con sulfonilureas o metformina en diabetes de difícil control

• Contraindicaciones: daño hepático, insuficiencia cardiaca

• Efectos adversos: malestar gastrointestinal, peso. Parece carecer de toxicidad hepática

H. Walter H, Lübben G. Drugs 2005;65:1–13.

Reacciones adversas, resumen

• Sulfonilureas, RAF: hipoglicemia en sobredosis, son peligrosas en enfermedad hepática o renal, menos efectos con las de 2ª generación

• Repaglinida puede ser util en insuf. renal y menor probabilidad de hipoglucemia

Duración del efecto hipoglucemiante e interacciones

Hipoglucemiantes orales, resumen

????

Pie diabético, úlcera típica causada por presión plantar elevada

Am Fam Physician 2002;66:1655-62.

Lecturas recomendadas

• Rodríguez-Carranza SI. Fármacos útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus. En: Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez –Vidrio-Campos, 2007.

• Unger J. Diagnosis and management of type 2 diabetes and prediabetes. Prim Care Clin Office Pract 2007;34:731-79.

• Insulin and oral hypoglycemic drugs. Lippincott’s Illustrated reviews. Pharmacology, Third edition by Howland R, et al., 2006.

• The endocrine pancreas and the control of blood glucose. Rang. Pharmacology. 6a edición, 2007.