infección por hiv y el hígado - msaludjujuy.gov.ar · • colecistitis acalculosa diagnóstico:...

Infección por HIVy el Hígado

Alejandra VillamilUnidad de Hígado

Hospital Italiano de Buenos Aires

• + ss RNA-Retrovirus• Trofismo: Linfoide• Receptores: CD4, CCR5

La epidemia

Rock HudsonActor

1925-1985

La epidemia

Mortalidad de la epidemia

Infección por HIV

Epidemia

Identificar la responsabilidad de cadauno

Todos tenemos responsabilidad

Qué rol le cabe a la Hepatologíaen la enfermedad por HIV?

“El hígado es el órgano más importantedentro del universo del HIV de hoy”

Paul Berk

Ryan WhiteHemofílico1971-1990

Impacto del HAART en el tratamientode la infección por HIV

• Disminuir la carga viral HIV• Aumentar el recuento de CD4

Marcada caida en la mortalidad vinculada a SIDA

La enfermedad por HIV pasó de ser una enfermedadterminal a una patología crónica

Enfermedad hepática como causa demuerte

Bica et al. Clin Infect Dis 2001; 32:492–497Puoti et al. JAIDS 2000; 24:211–217Soriano et al. Eur J Epidemiol 1999; 15:1–4Soriano et al. PRN Notebook 2002; 7:10–15Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001; 17:1467–1471

Muerte por enfermedad hepática crónicaen pacientes HIV +

Italia (Brescia) España (Madrid) USA (Boston)

45%50%Pre-HAART

Post-HAART

HIV y el hígado

Infecciones Oportunistas

Sarcoma de KaposiColangitis Esclerosante

Coinfección con HBV Coinfección con HCV

Hepatotoxicidad

Pre-HAART

Post-HAART

Hígado graso

HIV y el hígado

Coinfección con HBV Coinfeccion con HCV

Hepatotoxicidad

Pre-HAART

Post-HAART

Infecciones Oportunistas en HIV +

Freddy MercuryCantante1946-1991

Gonzalez Montaner, 1997

CD4 <100

Infecciones oportunistas en HIV +

�Neumonía neumocóccica�Candidiasis�Tuberculosis�Neumonía por Pneumocystis carinii�Toxoplasmosis�Meningitis por criptococo�CMV�Cryptosporidium�Micobacterium avium complex (MAC)�Tuberculosis multirresistente

Recuentode CD 4

Infecciones oportunistas en HIV +

�Neumonia neumococcica�Candidiasis�Tuberculosis�Neumonia por Pneumocystis carinii�Toxoplasmosis�Meningitis por criptococo�CMV�Cryptosporidium�Micobacterium avium complex (MAC)�Tuberculosis multiresistente

Recuentode CD 4

Diagnóstico de infecciones oportunistasen hígado en pacientes HIV +

Sindrome febril

Alteración del hepatograma

Carga viral HIVCD 4

Presentación clínica

Diagnóstico de infecciones oportunistasen hígado en pacientes HIV +

� Ecografía

� Tomografía computada

� Colangiografía retrógrada endoscópica

� Biopsia hepática percutánea

� Biopsia hepática transvenosa

�Cultivo de tejido hepático

Biopsia hepática por vía transyugular

Permite obtener una biopsiahepática, aún en presencia de

coagulopatía o ascitis

Hepatitis Granulomatosa en HIV +

Más frecuentemente: �Micobacteria TBC�Micobacterias atípicas� Drogas

Otras:• Cryptococcus• Histoplasma capsulatum• Leishmani donovanii• Microsporidium

Micobacterias Atípicas e Hígadoen pacientes HIV +

Manifestaciones Clínicas

• Fiebre• Sudoración nocturna• Pérdida de peso• Aumento FAL y ALT• Con o sin hepatomegalia

Diagnóstico: Cultivo de tejido hepáticoCultivo de médula ósea

Tuberculosis e Hígado en pacientes HIV +

Célula de Langhans • Sintomatología similara micobacterias atípicas

Diagnóstico: Cultivo de tejido hepáticoCultivo de médula ósea

Manifestaciones Clínicas

Criptosporidiosis en pacientes HIV +

Ciclo de vida del Cryptosporidium

Causa frecuente de diarrea en pacientes HIV +, asociadaa marcado edema de la pared intestinal. No invasivo.

En paciente con CD4 <50puede asociarse a:

• Compromiso de la vía biliar• Colecistitis acalculosa

Diagnóstico: Colangiografía endoscópica y aspirado biliar

HIV y el hígado

Sarcoma de KaposiPatología de vía biliar

Hepatotoxicidad

Pre-HAART

Post-HAART

• Dolor en hipocondrio derecho• Fiebre• Parametros bioquimicos de colestasis

Descartar colangitis esclerosante vinculada a HIV

Enfermedad biliar en pacientes HIV +

Asociada aCitomegalovirusCryptosporidiumCampylobacter

Enfermedad biliar en pacientes HIV +

Colangitis Esclerosante

77 % alteraciones en CPRE

50 % asociadas a estenosisde papila

Siempre en pacientes con muy bajo recuento de CD4

HIV y el hígado

Sarcoma de KaposiPatología de vía biliar

Hepatotoxicidad

Pre-HAART

Post-HAART

Coinfección HIV / HCV

Hector BorlaPintor

1937-2002

Coinfección HIV - HCV.

TOTALDIVHS

Prevalencia en nuestro medio

Fainboim H, Gonzalez J, Fassio E. Journal of Viral Hepatitis 1999

La coinfección con HIV aumentala carga viral del HCV

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

7000000

Sherman Bonacini

HCVHCV/HIV

Sherman et al. CID 2002.Bonacini et al. J Viral Hep 1999.

La co-infección por HIV acelera laprogresión de la fibrosis por HCV

Benhamou Y. Hepatology 1999;30:1054.

HIV positivo (n=122)Controles pareados (n=122)Controles simulados (n=122)

DuraciónDuración de lade la infeccióninfección porpor HCV (HCV (añosaños))

0000 1010 2020 3030 4040

La coinfección con HIV acelera laprogresión de HCV

HIV- HIV+

Incidencia de cirrosis en los primeros 10años en pacientes HCV +

Tiempo medio para el desarrollo decirrosis en pacientes HCV +

HIV- HIV+

ños) P < 0.001 P < 0.01

Soto, J Hepatol 1997

n = 547.116 pacientes HIV +

Efecto del HAART sobrela carga viral del HCV

Chung et al. AIDS 2002.

Pre-HAART 16 Semanas 48 Semanas0

Pacientes totales CD4+ <350 CD4+ >350

Racional del tratamiento de lacoinfección HIV / HCV

A favor

� Mayor tasa de progresión� Mayor morbilidad y

mortalidad hepática� Mayor hepatotoxicidad

por HAART

En contra

� Pobre tolerancia� Menor tasa de respuesta� Interacciones farmacológicas� Poca aceptación del médico

Tratamiento del HCVFactores pronósticos

Huésped

�Cirrosis�Duración de la infección�Edad�Sexo�Estado inmunológico�Consumo de alcohol�Hierro hepático

�Carga viral�Genotipo�Cuasiespecies

Factores pronósticos en co-infecciónHIV / HCV

� Carga viral del HCV� Genotipo� Cuasiespecies� CD4+� Cirrosis� Adherencia al régimen

Sherman et al. CID 2002.

1a 50.0%

1b 22.7%

3a 9.1%

1a/1b 7.6%

2b 3.0%2 1.5%2a/2c 1.5%4a 1.5%4c/4d 1.5%1a/2 1.5%

Distribución de genotipos

Cuasiespecies de HCV

Sherman et al. Hepatology 1996.

HIV/HCV

Aminoácido

* * * * * * * * *

384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414

Impacto del recuento de CD4sobre el tratamiento con IFN

PEG-IFN IFN

<500≥500

Pol et al. 2003 (RIBAVIC)

Obstáculos en el tratamiento depacientes HIV / HCV +

�Mayor grado basal de fibrosis�Mayores niveles basales de HCV-RNA�Interacciones farmacológicas�Mayor prevalencia de trastornos psiquiátricos y adicciones�Menor información sobre efectividad terapéutica

Interferón/RibavirinaCo-infección por HCV/HIV

Landau Zyderberg Rockstroh Nasti Salueda0

Optización farmacocinética delInterferon Pegilado

� Menor clearence renal� Absorción sostenida� Niveles séricos sostenidos� Mayor conveniencia para el paciente

Estudios de pacientes HIV / HCV tratadoscon Peg-IFN + Ribavirina

� AIDS clinical trial group (ACTG)

� RIBAVIC

� APRICOT

Estudio francés HIV / HCV con Peg IFNRIBAVIC

Estudio abierto, multicéntrico, randomizado, quecompara la seguridad, tolerabilidad y eficacia enpacientes co-infectados HIV / HCV de:

PEG-IFN α-2b + Ribavirina

vs 48 semanas

IFN α-2b + Ribavirina

PEG-IFN 1.5 µg/kg/semana; IFN 3 MUI 3 veces por semana; RBV 800 mg/día (12 mg/kg/día)

Perronne C, et al. XIV Int AIDS Conference, Barcelona 2002

Características iniciales PEG-IFN IFN

Duración de la infección 13.3 a 14.6a

Origen de la infecciónAdicción IV 81% 78%Transfusión 5% 10%

Histología (Metavir)Inflamación 1.8 1.7Fibrosis 2.3 2.3F3-F4 40% 38%

Genotipo 1,4 69% 64%

AminotransferasasALT (x ULN*) 2.2 2.2ALT sostenida <ULN* 15% 19%

*Límite normal superior

432 preevaluados416 randomizados

PEG-IFN/RBV(n=206)

IFN/RBV(n=210)

143 analizados asemana 48

152 analizados asemana 48

Diseño estudio RIBAVIC (Francia)

Seguimiento

PEG-IFN α-2a (180 µg, 1 vez/semana) másRBV placebo (800 mg/día)

PEG-IFN α-2a (180 µg, 1 vez/semana)más RBV (800 mg/día)

IFN α-2a (3 MUI, 3 veces/semana)más RBV (800 mg/día)

Semanas del estudio0 4824 72

Diseño estudio APRICOT

Respuestas virales informadas

ACTG5071

RIBAVIC

APRICOT

PEG-IFNIFN

�ACTG 5071�RIBAVIC�APRICOT

Respuesta histológica y / o virológicaACTG 5071

0.0835 (53%)25 (37%)Rta Vir. + Rta Hist.

0.286 (26%)15 (40%)Respuesta histológica

2337Biopsiasrealizadas/evaluables

37 (56%)57 (85%)Sin respuestavirológica

PPEG-IFN α-2a + R

n=66IFN + Rn=67

101520253035404550

HCV/HIV HCV

Incluye IFN estándar y peguilado

ACTG 5091sRespuesta viral sostenida (RVS %)

Seguridad y Tolerancia a IFN y / o RBV

�Perfil de eventos adversos

�Tasas de abandono

�Interacciones farmacológicas

�Toxicidades específicas

Efectos colaterales vinculados aInterferon y Ribavirina

�Fatiga y síntomas tipo gripales�Síntomas gastrointestinales�Alteraciones tiroideas�Anorexia y pérdida de peso�Síntomas neuropsiquiátricos�Anemia hemolítica�Teratogenicidad

Consideraciones especiales en pacientesHIV + con Interferon y ribavirina

�Pre-existencia de leuco y trombocitopenia�Impacto sobre valores de CD4

Interferon

�Pre-existencia de anemia�Disminución de fosforilación de AZT y d4T�Aumento de fosforilacion ddI

Ribavirina

Abandono del tratamiento

ACTG 5071 RIBAVIC ROCHE 16155

ACTG 5071: 24 semanasRIBAVIC: 48 semanasRoche 16155: 12 semanas

Obstáculos en el tratamiento depacientes HIV / HCV +

�Mayor grado basal de fibrosis�Mayores niveles basales de HCV-RNA�Interacciones farmacológicas�Mayor prevalencia de trastornos psiquiátricos�Menor información sobre efectividad terapéutica

Coinfección HIV - HCV

• Citopenias preexistentes

• Acción sobre CD4+

• Tratamiento con EFV

¿Qué hay que tener en cuentacon el uso de Interferon?

Tratamiento HCV en HIV

• Con AZT Anemia• Con DDI Toxicidad mitocondrial (1)

Descompensación encirrosis (2)

• Con D4t Pérdida grasa (3)

Precauciones con Ribavirina

(1) Lafevillade A. Lancet 2001(2) Mausse S. 6th Int Cong on Drug Therapy in HIV Infection 2002(3) García- Benayas T. NEJM 2002

Tratamiento en coinfección HIV / HCVConclusiones

�La RVS es superior con el uso de Peg-IFN + RBVque con IFN convencional

�La RVS es inferior en coinfectados que HCV “puros”

�Mejoría histológica post-tratamiento

�Sin impacto de relevancia en recuento de CD 4

�La selección de pacientes es limitada

HIV y el hígado

Hepatotoxicidad

Pre-HAART

Post-HAART

Alejandro KuropatwaFotógrafo1949-2002

Hepatotoxicidad en pacientes HIV +

Evaluación del paciente conprobable hepatotoxicidad

Valorar en todo paciente HIV + pre HAART:

� IgG para hepatitis A� Ag Superficie hepatitis B� Anticuerpo de Superficie hepatitis B� IgG para hepatitis C

Si IgG HCV negativa RNA-HCV por PCRSospecha clínica

(CD4<100, aumento ALT)

Vacunar contra hepatitis A y/o B !!

Abstinencia alcohol !!

Síntomas de hepatitis

• Ictericia• Anorexia• Nauseas y vómitos• Dolor en hipocondrio derecho• Fiebre• Astenia• Malestar general

Es esta droga la causa de la hepatitis?

1- Presentó esta reacción previamente?2- Es el timing apropiado para toxicidad?3- Mejoró la alteración al suspender la droga?4- Recurrió la alteración al re-introducir la droga?5- Se descartaron otras causas de aumento de ALT?

Drogas y enfermedad hepáticaen pacientes HIV +

� Uso de drogas reconocidas como hepatotóxicas� Presencia de enfermedad hepática de base� La falla hepática fulminante es muy rara� El desarrollo de hepatotoxicidad limita los tratamientos

Drogas hepatotóxicas de uso frecuenteen pacientes HIV +

�HAART�Tuberculostáticos, antifúngicos, antibióticos�AINEs�Medicacion neuropsiquiátrica�Drogas recreacionales�Interacciones medicamentosas

Drogas hepatotóxicas de uso frecuenteen pacientes HIV +

�HAART�Tuberculostáticos, antifúngicos, antibióticos�AINEs�Medicacion neuropsiquiátrica�Drogas recreacionales�Interacciones medicamentosas

HepatotoxicidadHepatotoxicidad porpor HAARTHAART

FallaFalla HepáticaHepática FulminanteFulminante

AsintomaticaAsintomatica >5x ULN ALT/AST>5x ULN ALT/AST

AsintomaticaAsintomatica <<5x ULN ALT/AST5x ULN ALT/AST

HCV/HBV/HIV,

Alcohol,

infecciones,

med concomitante

TerapiaTerapia HART eHART e infeccióninfección porpor HIVHIV

• Hepatotoxicidad asociada a HAART

- Relevancia clínica creciente

- Requiere frecuentemente interrupción

de HAART

- Riesgo aumentado por HCV

Hepatotoxicidad por HAART

� Toxicidad mitocondrial- Análogos nucleósidos (DDI, D4t)

� Hipersensibilidad (?)- Nevirapina, Efavirenz

� Toxicidad directa- Inhibidores de proteasa (ritonavir)

� Hipersensibilidad- Nevirapina, Efavirenz

Hepatotoxicidad asociada aAnálogos Nucleósidos

• Toxicidad Mitocondrial– La replicación de ADN mitocondrial es inhibida por NRTI’s– Sindrome: Hepatomegalia, esteatohepatitis y acidosis lactica

• Reportada en estudios iniciales con AZT (6/10,000):– Mas común con D4T y ddI– Mas común en mujeres obesas (?)– Predisposición en pacientes con hepatitis B y/o C

Inhibición de la DNA polimerasa γ poranálogos nucleósidos

0.01 0.02 0.04

Martin Antimicrob Ag Chemoth 1994

ABC AZT 3TC D4t DDI

HiperlactacidemiaHiperlactacidemia

Lactato(mmol/L)

sintomas acid

Hiperlactacidemiacompensada o asintomaticaEsteatosis

Cronica,estable en el tiempo,HCO3>=20mmol/L,Frecuente,Factores de riesgo NRTIs, (ddi, d4T).

HiperlactacidemiaHiperlactacidemiacompensadacompensada oo asintomaticaasintomaticaEsteatosisEsteatosis

Cronica,estable en el tiempo,HCO3>=20mmol/L,Frecuente,Factores de riesgo NRTIs, (ddi, d4T).

Acidosis láctica descompensada o sintomaticaEsteatosis

Rapidamente progresivaRiesgo de muerteHCO3<20mmol/LRaraRiesgo aumentado: sexo femenino, HCV/HBV, enfhepática, embarazo, obesidadFactores de riesgo NRTIs, (ddi + d4T).

AcidosisAcidosis lácticaláctica descompensadadescompensada oo sintomaticasintomaticaEsteatosisEsteatosis

Rapidamente progresivaRiesgo de muerteHCO3<20mmol/LRaraRiesgo aumentado: sexo femenino, HCV/HBV, enfhepática, embarazo, obesidadFactores de riesgo NRTIs, (ddi + d4T).

Normal

Tratamiento de la hepatitis C y HART

Brinkley, 99. Lafeuillade, 01. Kakuda, 01.Schooley, 02. Hor, 02. Salmon-Ceron, 03.

Ribavirina

Antagonismo con zidovudine, zalcitavine ystavudine in vitro, no probado en pacientesAumenta actividad de didanosine (DDI)

Toxicidad mitocondrial

DDI 12.4DDI+D4t 8ABC 1.13TC 0.2AZT 0.06

¿Cuál es el riesgo asociado a Ribavirina?

Fleischer, Clin Infect Dis 2004

Ribavirina más: Riesgo de toxicidad mitocondrial

Hepatotoxicidad asociada aAnálogos Nucleósidos

Ribavirina y DDI

No coadministrar ribavirina y DDI

� Toxicidad mitocondrial: 31 casos� DDI en 27/31� 21 casos con pancreatitis� 5 muertes por acidosis láctica

Boxwell, 03 (Reportes a la FDA)

� Hipersensibilidad (?)- Nevirapina, Efavirenz

• Nevirapina– AST o ALT > 250 U/L: 2.0 - 3.5%– INCAS Trial - 15% NPV > 6% ZDV + DDI

• 6% interrupción de tto por hepatitis– Necrosis hepática fatal (advertencia FDA)

• Efavirenz (006 y ACTG 364)– AST o ALT > 5x ULN: 3%– Pacientes HCV o HBV (n = 156)

• Elevación de ALT o AST: 7 - 8% (4 - 5% enno infectados, n =91)

Hepatotoxicidad por NNRTI

Análogos no nucleósidos

Hipersensibilidad ?

NevirapinaEfavirenz

Hepatitis colestasicaFHA

Hepatotoxicidad por NNRTIs

Sulkowski, Hepatology 2002

568 pacientes con nevirapina o efavirenz

20Inci

ALT < x1.25 ALTx1.25-3.5 ALT>x3.5Hepatotoxicidad

HCV (-)

HCV (+)40

Infección HCV o HBV: RR 2.1 (IC95% 1.1-3.9)

Hepatotoxicidad por NNRTI

101214161820

Influencia de HCV con Inhibidores de proteasas

Sulkowski, Hepatology 2002

Nevirapina

Con IP Sin IP

HCV negHCV pos

Hepatotoxicidad por Nevirapina

• 610 pacientes 46 % HCV, 9% HBV.• Hepatotoxicidad: 12.5% .• Duración media de NVP: 8.7m (80% posteriores

a 6 semanas de tto).• Mecanismo de daño mixto.• Riesgo incrementado por: duración de HAART,

HCV, niveles basales de ALT, D4T.• Switch a EFV no reproduce hepatotoxicidad.

Martinez et al, AIDS 2001

� Hipersensibilidad- Nevirapina

Hepatotoxicidad por inhibidoresde proteasa

� Hepatitis ocasionalmente graves

� Hepatotoxicidad global 10.4%

� Asociada a Ritonavir 30%

Sulkowski, JAMA 2000

NFV LPV IDV IDV/RTV SQV/RTV

HIV HIV/HCV/HBV

Influencia de los virus de hepatitis

12.8 12.314 14.8

10 11.4

Hepatotoxicidad por inhibidoresde proteasa

Insulinorresistencia en HIV

Por IP, HIV o redistribución grasa

Insulinorresistencia

Esteatosis

Favorece la progresión de HCV y/o HBVa la cirrosis

Grinspoon, CID 2003

Insulino-resistenciaInsulino-resistencia: HCV y HIV: HCV y HIV

• La insulino-resistencia se asocia a hígadograso y esteatohepatitis.

• Hepatitis C se asocia a insulino-resistencia ehígado graso.

• La presencia de esteatosis implica mayorprogresión de la hepatitis C.

Douglas T. Dieterich

Reisler,AIDS Alert 2001

00 a 12 Semanas

22 % 22 %

12 a 24 > 24

27 % de suspensión HAARTMortalidad : 0.4 %

HepatotoxicidadHepatotoxicidadConclusionesConclusiones

�Numerosas drogas utilizadas en el tratamiento de pacientesHIV ocasionan hepatotoxicidad de severidad diversa.

�Los mecanismos de hepatotoxicidad asi como laprobabilidad y la forma de presentación de la misma debenconocerse a fin de disminuir el riesgo de desarrollar formasseveras.

�La coinfección con HCV o HBV aumenta las chances dehepatotoxicidad.

“Todos los grupos de antiretrovirales puedenpresentar distintos grados de hepatotoxicidad”

Pacientes HIV + y Trasplante Hepático

Mortalidad por HIV

Cronicidad por HCV

Creciente demanda de trasplante hepático

Impacto del HAART en el requerimientode Tx hepatico en pacientes HIV +

El status HIV + como contraindicaciónde trasplante hepatico pre-HART

Inmunosupresión “iatrogénica”

Estado inmunocomprometido previo

Evolución acelerada de HIV a SIDA post-TX

Drogas inmunosupresoras Estímulo aloantigénico de loslinfocitos

SIDA post-Tx: Desarrollo de una infección oportunista

La era post – HAART abre unanueva perspectiva

La era post - HAART abre unanueva perspectiva

1996 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Ragnin=1

Shiknn=1

Schvarczn=1

Schiefern=1

Prachaliasn=5

Tolann=1Gown=1Kuon=6

Rafecasn=1

Ragnin=20Stockn=4

Sugawaran=1Neffn=6

Vittecoqn=7

Rafecasn=4

Norrisn=14

Criterios de trasplantabilidad enpacientes HIV +

• Recuentos de CD4 > 100 cels/microL

• Carga viral <50 copias/ml o posibilidad de tratamientoantiretroviral efectivo post-trasplante

• Ausencia de historia reciente de infec. oportunistas

Sobrevida global post-trasplanteen pacientes HIV +

Pacientes HIV + (n=59)

Pacientes HIV -100 -

86 %87 %

12 meses 24 meses

73 %78 %

36 meses

Factores pronósticos en pacientestrasplantados hepáticos HIV +

• Intolerancia al tratamiento antiretroviral• Recuento de CD4 post-Tx < 200 cel/microL• Carga viral HIV post-Tx > 400 copias/ml• Co-infección HCV

Ragni,JID 2003

24 pacientes trasplantados HIV +

Ninguna variable pre-trasplante demostró valor pronóstico

• Igual sobrevida global y del injerto a 1 y 2 años• Igual incidencia de rechazo• Igual incidencia de infecciones• > interacción con drogas inmunosupresoras

En base a la información actual disponiblesobre Tx hepático en pacienes HIV+

El status HIV no debiera ser una contraindicacional trasplante en pacientes seleccionados

“Yo quiero cantar hasta morir...Yo vine aquí para dejar una señal...”

Diego Torres

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