hipoglucemiantes orales.pdf

HIPOGLUCEMIANTES ORALES

Uhm tiene GA 200 mg/dl y HbA1c de 9% Diagnóstico reciente de Diabetes . Qué le voy a indicar?

Ojalas que no me recete Algo muy caro

OMINOSO OCTETO

Secreción de

Insulina alterada

Producción de glucosa hepática

aumentada

Captación de Glucosa disminuida

HIPERGLICEMIA

Lipólisis

incrementada

Efecto Incretina

disminuido

Célula alfa Pancreática Secreción

incrementada de glucagon

Reabsorción de glucosa

incrementada

Disfunción de neurotransmisor

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

• Reducir la hiperglucemia.• Mantener la calidad de vida y el bienestar

psicológico.• Prevenir o retrasar las complicaciones de la

diabetes.

CONTROL DE LAGLUCOSAEDUCACIONNutriciónEjercicioPeso idealFármacos

DEJAR DE FUMAR

CONTROL DE COMORBILIDADESAteroesclerosis / dislipidemiaHTAAlteraciones C.V

TRATAMIENTOANTI AGREGANTEPLAQUETARIO

ESTRATEGIAS PARA LA ATENCION OPTIMA

DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS

1

34

2

Hipoglucemiantes orales DM

Biguanidas

Inhibe Producciónde glucosa

SulfonilúreasNateglinidaRepaglinida

Estimulan SecreciónDe insulina

Inhibidores de laα-glicosidasa

Inhiben la absorciónde carbohidratos

Tiazolidinedionas(glitazonas)

Activan receptor PPAR-γAumentan la sensibilidad

a la insulina

Metformina GlibenclamidaGlimepirida Acarbosa

PioglitazonaRosiglitazona

Incretinas

SitagliptinaVidagliptina

Características de un tratamiento ideal

Características de un agente antidiabético oralideal:

– Disminuya HbA1c a niveles normales– Disminuye la resistencia a la insulina y producción de

glucosa hepática o conserva la masa de células betaal tiempo que restaura la respuesta de insulina deprimera fase

– No causa aumento de peso– No aumenta el riesgo de hipoglucemia– No causa edema o insuficiencia cardiaca congestiva

Bell DS. Treat Endocrinol 2006;5:131–137.

11

VARIABLES IMPORTANTES PARA INICIO DE TERAPIA EN PACIENTES CON DIABETES

TIPO 2

1. Edad2. Tiempo de enfermedad3. Tiempo de glucotoxicidad4. Peso del paciente5. Función renal6. Comorbilidades7. Costos8. Grado de Instrucción

Metformina

• Duración del efecto: 6 - 12 hrs.• Metabolitos hepáticos: ninguno.• Excreción Urinaria: 90 %• Excreción fecal: 10 %• Rango de dosis: 500 – 2550 mg/d• Dosis inicial: 500 mg/d.• Dosis promedio: 1700 mg/d.• Dosis Máxima: 2550 mg/d.

Mecanismo de acción

• Reducen la producción de glucosa por el hígado• Incrementan la captación de glucosa a nivel del

musculo.

Contraindicaciones del uso de Metformina

• Insuficiencia Renal.• Insuficiencia hepática.• Condición de hipoxia severa.• Insuficiencia respiratoria.• Historia de Acidosis Láctica.

Metformina

• Reacciones Adversas: 5 – 20 %– Anorexia, disconfort GI,– Nauseas y vómitos.– Diarrea.– Anémia megaloblastica.– Acidosis láctica

(0.084 / 1000 pacientes año)

SULFONILUREAS

• Mecanismo de acción:– Incrementa la secreción pancreática de Insulina.– Receptores de SU tipo 1 y 2.

• Contraindicaciones: Gestación, Lactancia,alergia, IRC, Insuf Hepática.

• RAM:– Hipoglucemia.– GI: nau, vom, dispepsia.– Piel. Rash, eritema nodoso.– Hematológico: anemia hemolítica, aplasia medular.

Mecanismo de acción de SU

SULFONILUREAS despolarización

GLUCOSA

AMINOÁCIDOS

cierra(ATP)(ADP)

Ca++

(Ca++ )

PROINSULINA

MET

AB

OLI

SMO

K+

K+

INSULINA & PEPTIDO - CRef. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529,Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.

LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS

GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVO

NOMBRE COMERCIAL

PRIMERA GENERACIÓN

Clorpropamida Diabinese®

Acetohexamida Dymelor ®

Tolazamida Tolinase ®

Tolbutamida Rastinon ®

SEGUNDA GENERACIÓN

Glibenclamida(Gliburida) Daonil ®

Glipizida Minodiab ®, Glucotrol ®

Gliclazida Diamicron ®

Glimepirida Amaryl ®

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SU

Glimepirida RENAL 60%BILIAR 40%

2

Dosis media equivalente

(mg)

Dosis diaria máxima

(mg)

Vida media (h)

Duración de la acción

Vía de eliminación

RENAL 50%

BILIAR 50%

RENAL 80%

BILIAR 20%

Medicamento

Renal

RENAL 70%

BILIAR 30%

Clorpropamida

Glibenclamida

Gliclazida

Glipizida

250

5

40

5

8

500

20

320

40

9

36

10

6-12

2-4

24

60

18-24

16-24

16-24

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994,p.508-529, Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998

Interacción de SU con Drogas

Potencian efecto (hipoglicemia):• AINEs: salicilatos.• Sulfonamida.• Cloranfenicol.• Cumarinicos.• Probenecid.• Inh. MAO.

Interacción de SU con Drogas

Disminuyen la potencia • Tiazidas• Corticoides.• Hormonas Tiroideas.• Estrógenos.• Anticonceptivos.• Fenitoína.

COMPARACION SU

Glibenclamida GlimepiridaRango dosis 1.25 - 20 1 – 8Duración acción 18 –24 h +/-24hLigazón a prot. > 98% > 99.5%Metabolitos Moderado Activ Débilm. ActivosExcreción 50% renal,

50% fecal60% renal 40% fecal

Rasgos distint. Disponible micronizado.

Pocos efectos CV .

MEGLITINIDAS

• Definición: Nuevos insulinotrópicos, no SU• Clasificación:

– Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico– Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina

• Mecanismo de acción:– Similar a las SU a traves de los canales de K+– Absorción Rápida: 15 min post administración– Pico de Acción: 0.5-2.0 h– Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h– Restaura primera fase de secreción de Insulina

• Metabolismo: Vía sistema de oxidasas defunción mixta

• Eliminación: 80 % renal

Picos de glucosa Postprandial al control glicémico / día

Tiazolidinedionas

• Mecanismo de acción: PPAR– Disminuye producción hepática de gluc.– Disminuye la resistencia a la insulina perif.

• Contraindicaciones:– Embarazo.Lactancia.– Alergia a Drogas.

Acción de las TZD

Pioglitazona

• Metabolismo: Hepático Cyt P 450• Rango de dosis: 15 – 45 mg / d.• Dosis inicial: 15 mg / d.• Dosis promedio: 30 mg / d.• Dosis Máxima: 45 mg / d.• RAM: incremento de peso,

Edema, cefalea, diarrea, anemia.• Hipoglicemia: 1.6 %

GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS

Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med.1998;129:36-38; Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; MedicalManagement of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association;1998:1-139; Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.

• Mecanismo de acción

• Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)

• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%• Dosis • 1x/día

• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC

• Riesgo principal • Falla hepática

GLITAZONAS

Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139; Riddle. Diabetes Care. 1998;21:1389-1390.

• No recomendado • Si ICC grado 3 ó 4

• Dosis inicial • Como monoterapia: pioglitazona 15 mg 1x/día.

• Ajuste de dosis • Pioglitazona 45 1x/día en 4-8 semanas

• Método de monitorización

• ALT mensual por 8 meses y despuésbimensual por 4 meses

• Automonitorización glucémica

• Parar tratamiento • ALT ≥ 3 x valor superior del normal

Inhibidores de alfa Glicosidasa

• Mecanismo de acción:– Retardan la absorción de polisacaridos y

oligosacaridos.– Disminuye la glicemia e hiperinsulinemia post

ptandial.• Contraindicaciones:

– Enferm Inflamatoria Intestinal

Acarbosa

• Biodisponibilidad: 1 % dosis oral• Rango de dosis: 100 – 300 mg / d.• Dosis inicial: 50 – 75 mg / d.• Dosis promedio: 150 mg / d.• Dosis Máxima: 300 mg / d.• RAM:

meteorismo, diarrea, flatulencia, diarrea, nausea,dolor abdominal y elevación de TGO TGP

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.

Absorción normal de carbohidratos

Sin acarbosa

Con acarbosa

Acarbosa bloquea la absorción proximal

Duodeno Yeyuno Ileón

Tiempo (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*Alimentación Placebo

Acarbosa

* P<.05

Glu

cem

ia

plas

mát

ica

(mg/

dl)

INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)

Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139, DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303

• Mejores candidatos • Hiperglucemia post-prandial importante

• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal

• Método de monitorización • Automonitorización, incluyendo post-prandial

• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales

Incretinas

• GLP-1 Péptido Parecido (Like) a Glucagón• GIP Péptido Insulinotrópico Dependiente de

Glucosa• Regulan la síntesis y liberación de insulina• GLP-1 producido por células L (íleo distal,

colón)• GIP producido por células K (duodeno, intestino

delgado proximal)

European Journal of Endocrinology 2000; 143: 717Endocrinology 2004; 145: 2653

Acciones del GLP-1

Páncreas CNS↑ Síntesis y secreción de insulina↓ Secreción de glucagon↑ Secreción de somatostatina↑ Expresión de genes que modifican

la función de la célula β↑ Proliferación y neogénesis de la célula β↑ Sobrevida de la célula β

↑ Saciedad↓ Ingesta de alimentos↑ Proliferación de las células

nerviosas y la neogénesis↑Aprendizaje y memoria↑ Sobrevida de las células nerviosas

Estómago / Intestino

↓ Vaciamiento gástrico↓ Motilidad intestinal

Hígado / Tejido adiposo

↑ Síntesis de glucógeno↑ Lipogénesis

Corazón

Cardioprotección(función / estructura)

Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004; 18: 531

El efecto incretinaestá alterado DM2.

Respuesta de insulina plasmática a carga de glucosa oral y e.v.

Non-Diabetic Subjects (glucose range 3.9-6.7 mmol/L)Diabetic Subjects (glucose range 4.7-12.2 mmol/L)Data from: Perley M, et al. J Clin Invest 1967; 46:1954-1962

0

Sujetos sanos

Glucosa v.oGlucosa e.v

60

Insu

linem

ia (µ

U/m

L)

30

0 60 120 18030 90 150

90

Tiempo (min)

Efecto incretina disminuido DM2.

Pacientes DM2

Glucosa v.oGlucosa e.v

0 60 120 18030 90 150

Insu

linem

ia (µ

U/m

L)

60

30

0

90

Timpo (min)

0

Sujetos sanos

Glucosa v.oGlucosa e.v

60

Insu

linem

ia (µ

U/m

L)

30

0 60 120 18030 90 150

90

Tiempo (min)

0

Sujetos sanos

Glucosa v.oGlucosa e.v

60

Insu

linem

ia (µ

U/m

L)

30

0 60 120 18030 90 150

90

Tiempo (min)

Diagrama que resume las acciones de GLP-1 Kieffer T.J , Habener J.F. End Rev. 876-913,1999

+

Acid Secretion

&

Gastric Emptying

GLP-1

Fat

Glucose

Fisiología de las incretinas

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA

Enzima DipeptidilPeptidasa IV

GLP-1

Inhibidores Farmacológicos

Enzima DipeptidilPeptidasa IV

GLP-1

Uhm GA 200 y HbA1c de 9% Diagnóstico reciente de Diabetes . Qué le voy a indicar?

Ojalas que no me recete Algo muy caro