fármacos inmunomoduladores en oncologíael sistema inmune es un arma letal, podría ser de...

Fármacos

Inmunomoduladores en

Oncología

José Antonio López Martín

HU 12 de Octubre. Madrid

Inmunoterapia del cáncer 1890-2011

Kirkwood JM et al. CA Cancer J Clin 2012

El cáncer es más que un conjunto de células

tumorales

La respuesta inmune efectiva contra el cáncer es de

tipo celular

La respuesta inmune antitumoral tiene varias fases

potencialmente modulables

Desarrollo de la inmunoterapia 1890-2011

“Vacunas”

Transferencia Celular pasiva

El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva

La naturaleza ha seleccionado mecanismos de chequeo múltiple antes de estimular la respuesta

Batlevi CL. Nat Rev Clin Oncol 2016

CTLA-4

PD-1 / PD-L1

El tumor (o el estroma) puede suprimir la función de linfocitos activados

Batlevi CL. Nat Rev Clin Oncol 2016

El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva

La naturaleza ha seleccionado mecanismos para asegurar que la respuesta es apropiada en lugar, intensidad y duración

La función del linfocito T está regulada en la sinapsis inmunológica

Dustin ML. Cancer Imm Research 2 (11): 1023, 2014

Chen L et al. Nature Reviews Immunology. 2013.

E Bremer. ISRN Oncology, 2013

Múltiples receptores controlan la duración de la activación del linfocito T (moléculas de co-estímulo)

El tumor puede inducir la expresión de moléculas inhibidoras de la función del linfocito T

Mahoney Nat Rev Drug Discov 2015

HR 0.68/0.66

mOS 10 vs 6.4m

HR 0.72

mOS 11.2 vs 9.1m

The Lancet 2015

La carga mutacional se correlaciona con potencial neoantigénico

Schumacher Science 2015. Alexandrov Nature 2013

Batlevi CL Nat Rec Clin Oncol 2016

Los receptores del linfocito T son dianas farmacológicas para la inmunomodulación

La célula NK también posee receptores de interés farmacológico

Mahoney et al, NRDD 2016

El estroma puede producir inmunosupresión local por mecanismos farmacológicamente modulables

Mahoney et al, NRDD 2016

Es probable que la inmunomodulación requiera actuaciones en multiples dianas para ser más efectiva

Cortesía de BMS

Estudios preclínicos de bloqueo doble o triple de puntos de control de la respuesta inmune

Swart. Frontiers in Oncology 2016

Estudios preclínicos de combinación de inhibidores de checkpoints de la respuesta inmune + co-estimuladores

Swart. Frontiers in Oncology 2016

IDO1 inhibitor

(e.g., epacadostat

[Ph 3])

Anti–LAG-3

(e.g., relatlimab [Ph 1/2])

HDAC inhibitor

(e.g., entinostat [Ph 2])

Anti-GITR

(e.g., BMS-986156

[Ph 1/2])

GITR, glucocorticoid-induced TNFR-related protein; HDAC, histone deacetylases; IDO1, indoleamine 2,3-dioxygenase 1; LAG-3, lymphocyte-

activation gene 3; PD-1, programmed death receptor-1; PD-L1, programmed death ligand 1; TNFR, tumour necrosis factor receptor.

Ascierto PA, McArthur JA. J Transl Med. 2017;15:173.

Epacadostat potencia la acción de anti-PD-1 en melanoma – se esperan resultados de Fase 3

Inmunoterapia celular

Inmunoterapia celular

https://www.biooncology.com/pipeline-molecules/cea-cd3-tcb.html

Anticuerpos bi-específicos

Muerte celular Inmunogénica (ICD)

Antígenos asociados al tumor Antígenos específicos del tumor

Radioterapia Quimioterapia Terapias antidianas biológicas del tumor Virus Oncolíticos (Inmunoterapia)

T-VEC: inmunoviroterapia oncolítica

ICP34.5

pA hGM-CSF CMV

ICP34.5 ICP47

CMV hGM-CSF pA

Talimogene laherparepvec (JS1/ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF)

Efecto local: lisis tumoral directa

Efecto sistémico Respuesta inmune específica de tumor

Chen D. Nature 2017

Conclusiones

• La biología molecular ha permitido una nueva inmunoterapia

• La inmunoterapia está siendo una nueva revolución en el tratamiento de muchos cánceres, por su impacto en la supervivencia

• El conocimiento del estroma tumoral puede ayudar a diseñar mejores estrategia terapéutica

• Hay en desarrollo gran cantidad de nuevos fármacos y estrategias de combinación y secuenciación de tratamientos

• Las inmunoterapias celulares han irrumpido con éxito en algunas neoplasias hematológicas