fÁrmacos fibrinolÍticos dra. sheyla casas lago. mir ii cardiologÍa tutora: dra. rosa campo...

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS

DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA

TUTORA: DRA. ROSA CAMPOTUTORA: DRA. ROSA CAMPO

COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A

CORUÑACORUÑA

1. Fibrinolisis endógena2. Clasificación de fibrinolíticos3. Características de fibrinolíticos

EstreptoquinasaUroquinasaAPSACProuroquinasaActivador tisular del plasminógeno y sus derivados

4. Indicaciones5. Contraindicaciones6. Resultados

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS

FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL

PLASMINA

Principal enzima del sistema fibrinolítico

Precursor: plasminógeno (Arg 560 - Val 561)

Funciones:

- Degradar fibrina a PDF

- Degradar fibrinógeno circulante

- Degradar factores de coagulación: V, VIII, XIII

- Inhibir adhesión plaquetaria

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

Ñññ

Fibrina

Plaqueta

s

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

FIBRINA

ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO

PLASMINÓGENO

Antiplasmina α2

PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA FIBRINA

PLASMINA

PAI-1

Vía extrínseca: t-PA Vía intrínseca: UK

FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL

CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

1980

1990

2000

CLASIFICACIÓN CRONOLÓGICA:

1. Fibrinolíticos de 1ª generación:Estreptoquinasa (SK)

Uroquinasa (UK)

2. Fibrinolíticos de 2ª generación:Activador tisular del plasminógeno (t-PA) y alteplasa (rt-PA)

Complejo activador de SK-plasminógeno acilado o anistreplasa (APSAC)

Uroquinasa de cadena única:prouroquinasa (pro-UK) y saruplasa (rscu-PA)

3. Fibrinolíticos de 3ª generación:Reteplasa (r-PA)

Tenecteplasa (TNK-tPA)

Lanoteplasa (n-PA)

CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

1. Fibrinolíticos sistémicos/no fibrinoespecíficos:- Estreptoquinasa (SK)

- Uroquinasa (UK)

- Anistreplasa (APSAC)

2. Fibrinolíticos fibrinoespecíficos:- Activador tisular del plasminógeno y todos sus derivados

- Uroquinasa de cadena única (pro-UK y rscu-PA)

FIBRINOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN

ESTREPTOQUINASA (SK)

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

FARMACOCINÉTICA: [SK] y Vm depende de afinidad por sustrato y [Ac antiSK]

Efecto no directamente proporcional a dosis

Excreción renal

Dosis: 1.5 MU (30-60 min) = 543$

EFECTOS ADVERSOS: Complic. hemorrágicas: locales o HIC

hTA y bradicardia

Reacciones alérgicas: fiebre, rash, shock anafiláctico

Clínica digestiva: náuseas, vómitos, dolor abdominal…

ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteína de Strept. ß-hemolítico grupo C (Ac anti-SK)

Cadena polipeptídica. PM: 47 kDa.

Precisa unión a plasminógeno (1:1)

No fibrinoespecífico: fibrinógeno a 20%

UROQUINASA (UK)

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa obtenida de células renales fetales 2 cadenas polipeptídicas. PM: 20 y 30 kDa.

Activador directo de plasminógeno

No fibrinoespecífico

FARMACOCINÉTICA: Vm: 12-20 minutos.

Efecto fibrinolítico proporcional a dosis

Excreción vía renal

Dosis: 1.5 MU en bolo y 1.5 MU en infusión (60-90 min)

EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas

Reacciones alérgicas (raro)

FIBRINOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN

COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o ANISTREPLASA (APSAC)

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Complejo inactivo de SK y plasminógeno (1:1). PM: 134 kDa Centro catalítico cubierto protección frente a inhibidores No fibrinoespecífico (pero > especificidad que SK)

FARMACOCINÉTICA: Vm: 60-90 minutos Dosis: 30 UI

EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas Hipotensión y bradicardia: - frecuente Reacciones alérgicas Molestias digestivas

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA (pro-UK) y SARUPLASA (rscu-PA)

ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Proenzima de cadena única (plasmina: pro-UK ► UK) PM: 46 kDa.

Activador directo de plasminógeno

Fibrinoespecífico (a diferencia de UK)

FARMACOCINÉTICA: Vm: 10 minutos.

Excreción vía renal

Dosis: infusión de 80 mg (1 h)

EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas

Reacciones alérgicas (raro)

ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (t-PA) y ALTEPLASA (rt-PA)

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.

PLASMINÓGENO t-PA

TROMBO CON

FIBRINA

EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas

Reacciones alérgicas e hTA

FARMACOCINÉTICA: Vm: 2-8 minutos.

Eliminación hepática

Interacción: nitroglicerina ( efecto rt-PA)

Dosis: bolo 15mg, 0.75mg/Kg (30´), 0.5mg/Kg (60´) = 2750$

ESTRUCT. QUÍM. Y MECAN. DE ACCIÓN: Proteasa sintetizada por células endoteliales Cadena polipeptídica. PM: 68 kDa.

Por acción de proteasas: cadena única ► doble

5 dominios: Finger, EFG, Kringle 1 y 2, proteasa

Fibrinoespecífico

FIBRINOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN

RETEPLASA (r-PA)

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Derivado de rt-PA de una sola cadena, elaborado en E. coli Sin dominio Finger ni EGF ni K1. PM: 39 kDa.

Fibrinoespecífico (< que rt-PA)

FARMACOCINÉTICA: Vm: 15 minutos.

Excreción renal

Dosis: dos bolos de 10 UI (intervalo 30 min) = 2750$

EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas

TENECTEPLASA (TNK-tPA)

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

Pharmacotherapy 2007: 27(11):1558-1570.

ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: Mutante triple de la rt-PA PM: 70 kDa.

Fibrinoespecífico (> que rt-PA)

Mayor resistencia a PAI-1

FARMACOCINÉTICA: Vm: 20 minutos.

Eliminación hepática

Dosis: 0.5 mg/Kg en bolo = 2750$

EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas

LANOTEPLASA (n-PA)

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

ESTRUCT. QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: Mutante de rt-PA: deleción dominio Finger y EGF, mutación K1 PM: 53 kDa. Fibrinolítico fibrinoespecífico (< que rt-PA)

FARMACOCINÉTICA: Vm: 30-45 minutos.

Administración en bolo

EFECTOS ADVERSOS: Complicaciones hemorrágicas

NUEVOS FIBRINOLÍTICOS

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

DESMOTEPLASA (bat-PA)

t-PA aislado de la saliva del murciélago

Carece de dominio Kringler 2

Más específica para fibrina que t-PA

En estudio para ACV isquémico

INDICACIONES

IAM CON ELEVACIÓN DE ST

ICTUS ISQUÉMICO

TROMBOSIS CEREBRAL

TEP

TVP

TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL AGUDO

TEP

INDICACIONES PRINCIPALES FIBRINOLISIS

SCA CON ELEVACIÓN PERSISTENTE ST

Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del

IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47

FIBRINOLISIS cuando no se puede ICP primaria en el plazo recomendado: Tiempo PCM-balón < 2 horas (cualquier caso)

Tiempo PCM-balón < 90 min (preferible), en IAM extenso

Inicio prehospitalario (indicación clase IIa)

FIBRINOLÍTICOS: SK, rt-PA, r-PA, TNK-tPA

ANTIAGREGACIÓN: AAS (150-325 mg vo) y clopidogrel (dosis de carga 300 mg en ≤ 75 años,

dosis de mantenimiento en > 75 años: indicación IIa)

ANTICOAGULACIÓN: Enoxaparina o HNF para rt-PA, r-PA y TNK-PA

Fondaparinux o enoxaparina o HNF para SK (indic. IIa)

CONTRAINDICACIONES

AIT en los 6 meses previos

ACO

Embarazo o 1ª sem. posterior al parto

HTA refractaria: PAS>180 y/o PAD>110

Enfermedad hepática avanzada

EI

Úlcera péptica activa

Resucitación refractaria

CONTRAINDICAC. RELATIVAS

ACV hemorrágico o de origen desconocido en cq momento

ACV isquémico en los 6 m. previos

Traumatismo o neoplasia en el SNC

Traumatismo/cirugía/daño encefálico importante en las 3 sem. previas

Sangrado GI en el último mes

Alteración hemorrágica conocida

Disección Ao

Punciones no compresibles

CONTRAINDICAC. ABSOLUTAS

CONTRAINDICACIONES FIBRINOLISIS

Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del

IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62(3):e1-e47

RESULTADOS

BENEFICIO DE FIBRINOLISIS

GISSI. Lancet 1986;1:397-402.ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60Ten year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in patients with AMY. Circulation 1998;98:2659-65

ESTREPTOQUINASA vs PLACEBO:

PACIENTESPACIENTES GRUPO SKGRUPO SK GRUPO GRUPO PLACEBOPLACEBO

ESTUDIO GISSI

11712 10.7 % 13.0%

ESTUDIO ISIS-2

17187 9.2% 12%

Beneficio mantenido al menos 10 a.

MORTALIDAD A LOS 30 DÍAS

FIBRINOLISIS vs ICP PRIMARIA

Primary angioplasty vs intravenous thrombolytic therapy for AMI: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361:13-20.Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for AMI. JAMA 1997;278:2093-8.

Metaanálisis de 23 ensayos randomizados:Mortalidad a corto plazo: 9% vs 7% Stroke: 2% vs 1%HIC: 1% vs 0.05%Endpoint combinado muerte, reIAM no fatal y stroke: 14% vs 8%Sangrado >: 5% vs 7%A largo plazo: significativa mortalidad, IAM no fatal, e isquemia recurrente en ICP primaria

PCAT: Primary

Coronary

Angioplasty Trialists

FIBRINOLISIS PREHOSPITALARIA

Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008.Mortality and prehospital thrombolysis for AMI: a meta- analysis. JAMA 2000;283:2686-92.The role of fibrinolytics in the prehospital treatment of STEMI. J Emer Med 2008;34:405-416. The MITI Trial. JAMA 1993;270:1211-1216.

EFICAZ y SEGURA Numerosos estudios demuestran: - tiempo de isquemia - Beneficio sobre función cardíaca - RR mortalidad hospitalaria de todas las causas (17%) CAPTIM (840 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs ICP primaria - No diferencias en mortalidad a corto plazo - incidencia de shock cardiogénico (rt-PA dentro de 2 h): 0% vs 2.1%

p=0.004 MITI (360 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs hospitalaria - mortalidad (1.2% vs 8.7%), tamaño IAM (4.9% vs 11.2%) y FEVI

(53% vs 49%) en rt-PA prehospitalaria dentro de 70´

RR MUERTE HOSPITALARIA DE TODAS LAS CAUSAS (17%)

TRATAMIENTO TARDÍO SCACEST

LATE Study Group. Lancet 1993;342:759-766.EMERAS Collaborative Group. Lancet 1993;342:767-72.Early thrombolytic treatment in AMI. Lancet 1996;348:771-775. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

BENEFICIO 6-12 h, pero >12 h: no demostrado

Estudio LATE (5711 pacientes): - rt-PA vs placebo 6-24h de evolución 6-12h: Mortalidad a 35 d: 8.9% frente a 11.97% p=0.02 12-24h: 8.7% frente a 9.2% p=NS

Estudio EMERAS (4534 pacientes): - SK vs placebo No diferencias significativas en mortalidad > 6 horas

Metaanálisis de 22 ensayos clínicos: - Fibrinolisis vs control/placebo 6-12 h: absoluta de mortalidad 1.8% 12-24 h: absoluta de mortalidad 0.9 p=NS

Tras 12 horas, riesgo de rotura (ppalmente ancianos)

FIBRINOLISIS EN < 65 AÑOS, SOBRETODO IAM EXTENSO

RESULTADOS en SCACEST

Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329:673-82.INJECT Investigators. Lancet 1995;346:329-36.

RETEPLASA vs ESTREPTOQUINASA: Estudio INJECT (6010 pacientes): - Equivalencia de efectividad en de mortalidad

- Tasa de HIC 0.77% vs 0.37%, p=NS.

rt-PA vs SK: Estudio GUSTO (41021 pacientes): - Mortalidad: 6.3% vs 7.4% p=0.01 - Tasa de HIC: 0.72% vs 0.54% p=0.03 - Combinado de muerte y ACV incapacitante: 6.9% vs 7.8% p=0.006

RESULTADOS en SCACEST

Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008RAPID Investigators. Circulation 1995;91:2725-32RAPID II Investigators. Circulation 1996;94:891-8GUSTO III Investigators. N Engl J Med 1997;337:1118-23.

Estudio GUSTO-III (15059 pacientes): Mortalidad a los 30 d. : 7.47% frente a 7.24% p=0.54 Tasa de HIC: 0.91% frente a 0.87% p=NS Mortalidad o ACV no fatal incapacitante: 7. 89% vs 7.91% p=NS

RAPID I (606 pac) RAPID II (324 pac)

r-PA rt-PA p r-PA rt-PA p

TIMI 2 a los 90´ 85% 77% NS 83% 73% <0.01

TIMI 3 a los 90´ 63% 49% 0.02 60% 45% 0.01

Mortalidad 1.9% 3.9% NS 4.1% 8.4% NS

RETEPLASA vs rt-PA: superioridad no demostrada

RESULTADOS en SCACEST

Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008TIMI 10B Investigators. Circulation 1998;98:2805-14.Van de Werf F et al. The ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999;354:716-22.

TNK vs rt-PA:

- Estudio TIMI 10B (886 pacientes): TIMI 3 a los 90´: 62.8% vs 62.7% p=NS Dosis máxima de 50 mg de TNK (≥ 90Kg)

- Estudio ASSENT-II (16949 pacientes): ≈ eficacia y seguridad Mortalidad a los 30 d. : 6.18% frente a 6.15% HIC: 0.93% frente a 0.94%. sangrado no cerebral (26% vs 28%) y transfusión (4.3% vs 5.5%) Lisis >4 horas de evolución: mortalidad 7.0% vs 9.2% p=0.0.2

RESULTADOS en SCACEST

LANOTEPLASA vs ALTEPLASA: - Estudio InTIME-II (15078 pacientes): Supervivencia similar Tasa de HIC: 1.1% frente a 0.6%

The InTIME-II investigators. Eur Heart J 21:2005;2000.

Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

- Edad avanzada

- Sexo femenino

- Bajo peso corporal

- HTA

- Enfermedad cerebrovascular previa

FACTORES DE RIESGO HIC

CONCLUSIONES FIBRINOLISIS

r-PA (reteplasa)RAPILYSIN ®

rt-PA (alteplasa)ACTILYSE ®

TNKMETALYSE ®

SKSTREPTASE ®

Coste similarEfectividad al menos igual

Tasa de sangrado no cerebral Administración + cómoda

Menor tasa de HICCoste 5 veces menor

EN NUESTRO CENTRO

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

!!!